Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.
Особенности базисной противовоспалительной терапии ревматоидного артрита у мужчин в зависимости от уровня тестостерона
Журнал: Профилактическая медицина. 2026;29(7): 68‑74
Прочитано: 155 раз
Как цитировать:
Ревматоидный артрит (РА) является наиболее распространенным иммуновоспалительным ревматическим заболеванием (ИВРЗ), характеризующимся полиартритом, прогрессирующей деструкцией суставов и поражением внутренних органов, приводящим к серьезным социально-экономическим последствиям и сокращению продолжительности жизни пациентов [1].
В структуре заболеваемости РА преобладают женщины, вместе с тем доля мужчин, вне зависимости от возраста, достигает 25%. В связи с этим актуальными для изучения являются репродуктивные аспекты, связанные с возрастным дефицитом половых гормонов (андрогенодефицитом, гипогонадизмом) — синдромом, обусловленным снижением уровня тестостерона. Гипогонадизм может оказывать негативное воздействие на репродуктивную систему, а также обусловливать развитие кардио-метаболических нарушений, ухудшая качество жизни [2]. Диагностика гипогонадизма основывается на клинической симптоматике, включающей сексуальные, общесоматические и психологические нарушения, а также на результатах гормонального анализа крови. Пороговым значением общего тестостерона у мужчин считается 12,0 нмоль/л.
Предполагается, что наличие хронического ИВРЗ может быть фактором, увеличивающим вероятность синдрома гипогонадизма, и наоборот, наличие некомпенсированного дефицита тестостерона увеличивает риск ИВРЗ и способствует более тяжелому его течению. В предыдущих исследованиях показана высокая частота андрогенодефицита при ИВРЗ [3]. Так, при РА он составил около 24%, что актуализирует вопрос скрининга гипогонадизма у мужчин с ИВРЗ [4].
В текущем проекте клинических рекомендаций по синдрому гипогонадизма указано, что при наличии заболевания, которое может оказывать влияние на снижение уровня тестостерона, необходимо компенсировать основное заболевание [2]. На сегодняшний день проведены единичные исследования, показывающие, как снижение активности РА влияет на уровень тестостерона [5]. Однако влияние на уровень тестостерона при лечении РА может быть обусловлено как снижением воспалительной активности, так и возможным специфическим действием самих противовоспалительных и иммуносупрессивных препаратов. Большинство исследований в отношении репродуктивной системы посвящено изучению сперматогенеза, в то время как влияние на тестостерон-продуцирующую функцию не изучалось [6].
Цель исследования — изучить особенности противоревматической терапии у мужчин с ревматоидным артритом и сопутствующим гипогонадизмом.
Проведено одномоментное исследование, в которое включены 169 мужчин с установленным диагнозом РА с дебютом во взрослом возрасте, соответствующим классификационным критериям РА EULAR/ACR 2010 г.
Пациенты находились на стационарном лечении в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» в период с сентября 2022 г. по ноябрь 2023 г.
В анализ не включены пациенты с наличием в анамнезе применения андроген-депривационной терапии по поводу злокачественных новообразований, а также приема препаратов тестостерона или его синтетических производных и стимуляторов синтеза эндогенного тестостерона.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.
Определение уровня тестостерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), проведено на анализаторе Cobas e411 с помощью наборов Elecsys («Roche Diagnostics GmbH», Германия). Гипогонадизм диагностировали при уровне общего тестостерона крови ≤12,0 нмоль/л.
Статистическая обработка. Использованы методы параметрической и непараметрической статистики программы Statistica 12.5 («StatSoft Inc.», США). В зависимости от характера распределения результаты представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD) или медианы с интерквартильным размахом (Me [25-й; 75-й процентили]). Для межгруппового сравнения количественных показателей в зависимости от нормальности распределения использовали t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна—Уитни. Для сравнения бинарных признаков применяли критерий χ2 Пирсона. Корреляционный анализ выполняли по методу Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Клиническая характеристика пациентов с РА представлена в табл. 1. Дефицит тестостерона у больных РА установлен в 24,3% случаев. Средний возраст составил 58,0 [47,0; 63,0] года. У большинства пациентов была развернутая или поздняя стадия РА, они оказались серопозитивными по ревматоидному фактору и антителам к циклическим цитрулиннированным пептидам, имели умеренную или высокую активность, II или III рентгенологическую стадию. Помимо базисной противовоспалительной терапии каждый второй пациент на момент включения в исследование принимал метилпреднизолон, а почти каждый третий получал генно-инженерную биологическую терапию (ГИБТ).
Таблица 1. Подробная клиническая характеристика пациентов
| Показатель | Пациенты (n=169) |
| Возраст, годы | 58,0 [47,0; 63,0] |
| Уровень общего тестостерона, нмоль/л | 17,0±7,38 |
| Гипогонадизм, % | 24,3 |
| Длительность РА, годы | 6,0 [2,5; 10,0] |
| РФ+, % | 84,6 |
| АЦЦП+, % | 77,9 |
| Стадия РА, % | |
| очень ранняя | 0,6 |
| ранняя | 6,5 |
| развернутая | 64,5 |
| поздняя | 28,4 |
| Активность РА по DAS28СРБ, баллы | 5,16±1,14 |
| ремиссия, % | 0,6 |
| низкая, % | 1,8 |
| умеренная, % | 42,6 |
| высокая, % | 55,0 |
| Эрозивный артрит, % | 82,2 |
| Рентгенологическая стадия, % | |
| I | 4,1 |
| II | 53,9 |
| III | 28,4 |
| IV | 13,6 |
| Функциональный класс, % | |
| I | 1,2 |
| II | 79,2 |
| III | 17,2 |
| IV | 2,4 |
| Метотрексат | |
| применение в настоящее время, % | 45,6 |
| ранее, % | 34,3 |
| текущая доза (мг/нед) | 20,0 [15,0; 25,0] |
| длительность применения (сейчас или ранее, годы) | 2,0 [1,0; 7,0] |
| Лефлуномид, % | 27,8 |
| Сульфасалазин, % | 13,0 |
| Гидроксихлорохин, % | 11,2 |
| Метилпреднизолон, % | 51,5 |
| Доза метилпреднизолона | 4,0 [4,0; 8,0] |
| ГИБТ в анамнезе, % | 30,8 |
| 1 препарат | 25,4 |
| 2 препарата | 3,6 |
| 3 препарата | 1,8 |
| Сопутствующие заболевания, % | |
| ожирение ≥I степени | 19,7 |
| остеопороз | 10,7 |
| сахарный диабет | 11,2 |
| ЧБС | 8,0 [4,75; 12,0] |
| ЧПС | 4,0 [2,0; 7,0] |
| ИМТ, кг/м2 | 27,1±4,6 |
| СОЭ, мм/ч | 21,0 [13,0; 43,0] |
| СРБ, мг/л | 10,35 [4,05; 31,85] |
Примечание. Здесь и в табл. 2: данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), медианы с интерквартильным размахом Me [Q25; Q75], относительных частот (%). РА — ревматоидный артрит; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — C-реактивный белок. ЧБС — число болезненных суставов; ЧПС — число припухших суставов; ИМТ — индекс массы тела; РФ — ревматоидный фактор; АЦЦП — антитела к циклическим цитрулиннированным пептидам; ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия.
При межгрупповом сравнении оказалось, что пациенты со сниженным уровнем тестостерона реже принимали метотрексат на момент включения в исследование (26,8% по сравнению с 51,7%; p=0,006). Кроме того, длительность приема метотрексата, вне зависимости от того, принимал ли пациент препарат на текущий момент, также была меньше у пациентов подгруппе с гипогонадизмом (1,0 [1,0; 3,0] года против 3,0 [1,0; 7,0] года; p=0,027). При этом подгруппы с нормальным и сниженным уровнями тестостерона были сопоставимы по стадии РА, а также активности заболевания, определенной по DAS28СРБ, числу болезненных и припухших суставов, уровню СОЭ и СРБ. Вместе с тем при сниженном уровне тестостерона отмечался более высокий индекс массы тела (31,0±4,0 кг/м2 по сравнению с 26,1±3,7 кг/м2; p<0,001), была выше частота ожирения (63,7% по сравнению с 10,6%; p<0,001), а также сахарного диабета (36,4% по сравнению с 6,6%; p=0,004). Частота и дозы применения других противоревматических препаратов были сопоставимы, включая комбинацию метотрексата и ГИБТ, однако при анализе данных пациентов, принимавших метотрексат, вне зависимости от уровня тестостерона, показано, что они реже получали ГИБТ (22,1% и 38,0% соответственно; p=0,025). Причины отмены метотрексата в подгруппах с нормальным и сниженным уровнем тестостерона статистически значимо не различались (табл. 2).
Таблица 2. Межгрупповое сравнение основных количественных показателей у пациентов со сниженным уровнем тестостерона
| Показатель | Подгруппа | p | |
| тестостерон 12,0 нмоль/л (24,3%) | тестостерон >12,0 нмоль/л | ||
| Возраст, годы | 59,0 [46,0; 64,0] | 57,0 [47,75; 63,0] | 0,5 |
| Уровень общего тестостерона, нмоль/л | 8,8±1,7 | 20,5±6,7 | <0,001 |
| Длительность РА, годы | 6,0 [2,0; 8,0] | 6,0 [2,5; 11,0] | 0,7 |
| Стадия РА, % | |||
| очень ранняя | 0,0 | 0,8 | 0,4 |
| ранняя | 12,2 | 4,7 | |
| развернутая | 61,0 | 65,6 | |
| поздняя | 26,8 | 28,9 | |
| Рентгенологическая стадия, % | |||
| I | 4,9 | 3,9 | 0,5 |
| II | 61,0 | 51,6 | |
| III | 19,5 | 31,3 | |
| IV | 14,6 | 13,2 | |
| Активность по DAS28СРБ, баллы | 5,3±1,14 | 5,12±1,14 | 0,4 |
| ремиссия, % | 0,0 | 0,8 | 0,7 |
| низкая, % | 2,4 | 1,6 | |
| умеренная, % | 36,6 | 44,5 | |
| высокая, % | 61,0 | 53,1 | |
| Метотрексат | |||
| применение в настоящее время, % | 26,8 | 51,7 | 0,006 |
| ранее, % | 49,9 | 31,3 | 0,1 |
| текущая доза (мг/нед) | 20,0 [20,0; 25,0] | 20,0 [15,0; 20,0] | 0,1 |
| длительность применения (сейчас или ранее, годы) | 1,0 [1,0; 3,0] | 3,0 [1,0; 7,0] | 0,027 |
| метотрексат не назначался вообще, % | 29,3 | 17,2 | 0,09 |
| Причины отмены метотрексата, % | |||
| непереносимость | 26,8 | 14,1 | 0,054 |
| неэффективность | 9,8 | 11,7 | 0,7 |
| самостоятельное решение | 4,9 | 3,9 | 0,8 |
| другое | 4,9 | 1,6 | 0,3 |
| Лефлуномид, % | 24,4 | 28,9 | 0,6 |
| Сульфасалазин, % | 14,6 | 12,5 | 0,7 |
| Гидроксихлорохин, % | 7,3 | 12,5 | 0,4 |
| Метилпреднизолон, % | 51,2 | 51,6 | 0,9 |
| Доза метилпреднизолона | 6,0 [4,0; 8,0] | 4,0 [4,0; 8,0] | 0,2 |
| ГИБТ в анамнезе, % | 24,4 | 32,8 | 0,3 |
| 1 препарат | 17,1 | 28,1 | 0,5 |
| 2 препарата | 4,9 | 3,1 | |
| 3 препарата | 2,4 | 1,6 | |
| Комбинация метотрексат+ГИБТ, % | 7,3 | 10,9 | 0,5 |
| ЧБС | 7,0 [5,0; 9,0] | 8,0 [4,0; 12,0] | 0,5 |
| ЧПС | 4,5 [2,0; 8,0] | 4,0 [2,0; 7,0] | 0,045 |
| СОЭ, мм/ч | 25,0 [16,0; 73,0] | 20,0 [13,0; 36,5] | 0,073 |
| СРБ, мг/л | 11,55 [4,4; 38,88] | 9,85 [3,88; 30,28] | 0,3 |
| РФ+ | 181,0 [39,2; 398,0] | 138,0 [37,7; 443,8] | 0,6 |
| АЦЦП+ | 68,0 [12,1; 220,0] | 67,7 [10,8; 200,0] | 0,8 |
| ИМТ, кг/м2 | 31,0±4,0 | 26,1±3,7 | <0,001 |
| Результат госпитализации, % | |||
| терапия без изменений | 4,9 | 14,1 | 0,1 |
| смена БПВП | 4,9 | 9,4 | 0,4 |
| добавление нового БПВП | 9,8 | 11,7 | 0,7 |
| инициация/возобновление метотрексата | 7,3 | 7,8 | 0,9 |
| увеличение дозы метотрексата | 2,4 | 7,8 | 0,2 |
| инициация применения глюкокортикостероидов | 4,9 | 0,8 | 0,083 |
| увеличение дозы глюкокортикостероидов | 0 | 1,6 | 0,4 |
| глюкокортикостероиды в режиме пульс-терапии | 7,3 | 10,2 | 0,6 |
| глюкокортикостероиды в качестве премедикации к ритуксимабу | 48,8 | 34,4 | 0,098 |
| инициация ГИБТ впервые | 46,3 | 32,8 | 0,1 |
| смена ГИБТ | 7,3 | 6,3 | 0,8 |
Примечание. БПВП — базисные противовоспалительные препараты. Жирным шрифтом выделены значимые различия.
При оценке результатов госпитализации в обеих подгруппах не выявлены изменения в отношении назначения или замены как базисной терапии, так и ГИБТ. Однако отмечены тенденции в подгруппе с гипогонадизмом к более частой инициации терапии пероральными глюкокортикостероидами (ГК) (4,9% и 0,8%; p=0,083), а также к использованию ГК в качестве премедикации перед введением ритуксимаба (44,8% и 34,4%; p=0,098).
При проведении корреляционного анализа не выявлены значимые связи уровня тестостерона с дозой и длительностью применения метотрексата, метилпреднизолона, количеством генно-инженерных биологических препаратов, назначенных на предыдущих этапах лечения, а также стадией и активностью РА (данные не представлены).
В предыдущих исследованиях показана возможная роль снижения уровня тестостерона в развитии ревматических заболеваний. Так, гипогонадизм у мужчин, не получавших тестостерон-заместительную терапию, ассоциировался с повышенным риском развития как РА (ОР 1,31; 95% ДИ 1,22—1,44), так и системной красной волчанки (ОР 1,58; 95% ДИ 1,28—1,94) [7]. Вместе с тем прием андроген-депривационной терапии тоже был связан с увеличением риска развития РА [8].
Провоспалительные цитокины, в первую очередь фактор некроза опухоли α (ФНО-α), могут оказывать влияние на синтез тестостерона и его превращение в эстрогены за счет модуляции активности соответствующих ферментов стероидогенеза. Установлена также активация путей, реализующих механизмы аутовоспаления (NF-κB), при снижении уровня тестостерона, а применение тестостерона оказывало ингибирующий эффект на продукцию ФНО-α и интерлейкина (IL)-1β, IL-6 [9].
По данным нашего исследования, пациенты с гипогонадизомом реже применяли метотрексат на текущий момент, а также имели меньшую длительность его применения. При этом подгруппы со сниженным и нормальным уровнем тестостерона были сопоставимы по воспалительной активности, длительности и стадии РА, а также по частоте и дозе приема других противоревматических препаратов, что может быть связано в том числе с возможным влиянием метотрексата на тестостеронпродуцирующую функцию репродуктивной системы. Ранее дискуссионным оставался вопрос относительно влияния метотрексата в отношении гамет [10, 11], однако последние рекомендации EULAR (2024) свидетельствуют о возможности непрерывного применения метотрексата в дозе до 25 мг/нед у мужчин, планирующих зачатие [12].
Влияние метотрексата на продукцию тестостерона не изучено. Помимо негативного влияния воспаления на тестостерон-продуцирующую функцию есть вероятность наличия аутоиммунного поражения яичек в рамках множественного аутоиммунного синдрома у пациентов с ревматическим заболеванием [13]. Аутоиммунный орхит характеризуется инфильтрацией интерстиция иммунными клетками (в основном макрофагами, дендритными клетками и Т-клетками), образованием аутоантител против антигенов яичек, выработкой провоспалительных медиаторов, таких как оксид азота, моноцитарный хемотаксический белок 1, ФНО-α, IL-6 или активины, а также нарушением стероидогенеза со снижением уровня тестостерона в сыворотке крови [14]. Известно, что аутоиммунный гипогонадизм является частым патологическим процессом у мужчин с другим аутоиммунным заболеванием, например с сахарным диабетом 1-го типа (СД1). Так, частота выявления повышенного титра аутоантител к стероид-продуцирующим клеткам (клеткам Лейдига) яичек у пациентов с СД1 и положительным MAR-тестом составила 43%, что статистически значимо превышает таковую у лиц без диабета (только у 21%) [15]. При этом не проводились исследования, касавшиеся выработки антител к клеткам Лейдига при РА.
Важно принимать во внимание комплексное влияние метотрексата на многие звенья патогенеза при РА в связи с его антифолатным действием, что приводит к истощению запасов внутриклеточных фолатов, снижению синтеза ДНК и, как следствие, к антипролиферативному эффекту. В свою очередь, это вызывает накопление внутриклеточного аденозинмонофосфата и приводит к повышению уровня внеклеточного аденозина. Аденозин вызывает мощный противовоспалительный эффект, действуя на аденозиновые рецепторы на «воспалительных» клетках, способствуя уменьшению секреции ФНО-α и IL-6 [16]. Таким образом, возможно и собственное первичное влияние метотрексата на уровень тестостерона у больных РА, однако прицельное изучение данного вопроса в настоящей работе не проведено.
Возможной причиной более редкого применения метотрексата при гипогонадизме могла бы быть особенность выборки, однако по частоте применения других противоревматических препаратов пациенты не различались. Вместе с тем пациенты, которые принимали метотрексат, реже получали ГИБТ. Можно также предположить, что у пациентов с гипогонадизмом было более тяжелое течение РА, поэтому им приходилось менять терапию, и реже применялся метотрексат, однако подгруппы были сопоставимы по стадии, а также по анамнезу назначения ГИБТ. Другой причиной полученных результатов может быть то, что пациенты с РА и гипогонадизмом хуже переносили метотрексат и чаще характеризовались наличием неблагоприятных лекарственных реакций (пациенты с гипогонадизмом имели тенденцию к более частой непереносимости метотрексата: 26,8% по сравнению с 14,1%; p=0,054), а также отличались более высоким индексом массы тела и наличием метаболических нарушений, таких как ожирение и сахарный диабет. Как известно, это может увеличивать вероятность побочных эффектов (в первую очередь повышения уровня печеночных трансаминаз из-за сопутствующей метаболически-ассоциированной болезни печени).
Интересен тот факт, что в исследовании со схожим дизайном у пациентов с псориатическим артритом не было таких же результатов в отношении влияния метотрексата [17], а количество пациентов, принимавших метотрексат, было сопоставимым (44%). Возможным объяснением этого является превалирование в патогенезе псориатического артрита других цитокинов (IL-12, IL-17, IL-23), на которые метотрексат действует в меньшей степени.
Ограничением нашего исследования является ретроспективный характер оценки длительности применения метотрексата в зависимости от уровня тестостерона. Кроме того, не проводилось определение уровня гонадотропинов (лютеинизирующего гормона), а также антител к клеткам Лейдига, что не позволяет уточнить причину снижения уровня тестостерона у пациентов.
Метотрексат является препаратом первой линии в лечении ревматоидного артрита. Большая длительность терапии метотрексатом без переключения на другие базисные противовоспалительные препараты или без инициации генно-инженерной биологической терапии может говорить об относительной эффективности лечения на фоне стабильного течения болезни, при котором реже развиваются поражения других органов и систем, в том числе реже отмечаются изменение уровня гормонов и развитие гипогонадизма.
Гипогонадизм у мужчин с ревматоидным артритом ассоциируется с более высокой частотой коморбидных метаболических нарушений, которые ведут к непереносимости метотрексата. В связи с этим метотрексат чаще и длительнее применялся у больных без гипогонадизма. Необходимы дальнейшие исследования в отношении уточнения наличия у пациентов с ревматоидным артритом возможного аутоиммунного поражения тестикул в рамках множественного аутоиммунного синдрома.
Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Паневин Т.С., Зоткин Е.Г.; сбор и обработка материала — Паневин Т.С., Матющенко Е.С.; статистический анализ данных — Глухова С.И.; написание текста — Паневин Т.С., Гриднева Г.И.; научное редактирование — Зоткин Е.Г.
Финансирование. Исследование выполнено в рамках государственного задания по теме №125020301268-4 «Персонализация лечения ревматоидного артрита, направленного на поддержание стойкой ремиссии с учетом клинических и молекулярно-биологических предикторов ответа на базисную терапию».
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution: study design and concept — Panevin T.S., Zotkin E.G.; data collection and processing — Panevin T.S., Matyushchenko E.S..; statistical analysis — Glukhova S.I.; text writing — Panevin T.S., Gridneva G.I.; scientific editing — Zotkin E.G.
Financial support. The study was carried out within the framework of the state assignment on topic No. 125020301268-4: «Personalization of treatment of rheumatoid arthritis aimed at maintaining stable remission considering clinical and molecular biological predictors of response to basic therapy».
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
