Введение

В настоящее время широкое распространение получила операция транскатетерной имплантации аортального клапана (ТИАК). Эта малоинвазивная операция обеспечивает продление жизни и улучшение ее качества пациентам, которым проведение протезирования аортального клапана на открытом сердце либо невозможно, либо сопряжено с высоким риском. Одновременно такая когорта пациентов имеет самый многочисленный и разнообразный набор факторов риска осложнений, в том числе кровотечений, одним из которых является наличие гемофилии. В отличие от гемофилии А (дефицит фактора свертывания крови VIII) и В (дефицит фактора свертывания крови IX), которые манифестируют рано спонтанными кровотечениями, гемофилия С (дефицит фактора свертывания крови XI) проявляется в подавляющем большинстве случаев только при операциях или травмах и без специального лечения представляет угрозу тяжелых кровотечений при этих событиях (рис. 1).

Рис. 1. Схема свертывания крови.

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; ПТИ —протромбиновый индекс; ТВ — тромбиновое время; ПТВ — протромбиновое время;. TFPI — ингибитор пути тканевого фактора

В этой статье представлен клинический случай, демонстрирующий тактику современного ведения пациента, имеющего наследственный дефицит фактора свертывания крови XI, которому было необходимо проведение оперативного лечения по поводу тяжелого аортального стеноза.

Клинический случай

Пациент Х., 70 лет, с длительным анамнезом гипертонической болезни и гиперхолестеринемии в сентябре 2021 г. поступил в ФГБУ «НМИЦК имени академика Е.И. Чазова» Минздрава России (НМИЦК) с жалобами на одышку при умеренной физической нагрузке (ходьба в ускоренном темпе на расстояние до 400—500 метров), проходящую в покое, эпизоды головокружения, общую слабость, синкопе в феврале 2021 г.

Из анамнеза известно, что в 1970 г. проведение аппендэктомии осложнилось развитием тяжелого внутрибрюшного кровотечения, в связи с чем пациент обследовался в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, где, с его слов, был выявлен дефицит фактора свертывания крови XI. Других значимых кровотечений не было. В дальнейшем перед проведением эндоскопической полипэктомии из толстой кишки для предотвращения периоперационного кровотечения проводилась трансфузия свежезамороженной плазмы (СЗП), на фоне чего отмечалась аллергическая реакция в виде кожной сыпи.

В 2018 г. впервые был обнаружен аортальный порок. При обследовании в феврале 2021 г. выявлено прогрессирование степени аортального стеноза до тяжелой, по поводу чего рекомендовано хирургическое лечение. По данным ЭхоКГ при поступлении в НМИЦК имени академика Е.И. Чазова, подтвержден приобретенный аортальный порок сердца: стеноз устья аорты тяжелой степени (Vмакс 4,9—5,0 м/с; мГДсАК — 100 мм рт.ст.; срГДсАК — 70 мм рт.ст.; AVA (по уравнению непрерывности) — 0,5 см²), регургитация АК 1 степени со значительной гипертрофией миокарда левого желудочка (ЛЖ): толщина задней стенки ЛЖ 1,3 см, толщина межжелудочковой перегородки 1,3 см, масса миокарда ЛЖ 270 г. Глобальная и локальная сократимость ЛЖ не нарушена. При коронарной ангиографии значимого поражения коронарных артерий не выявлено. Пациент консультирован сердечно-сосудистым хирургом, учитывая показания к замене клапана при крайне высоком риске открытого оперативного вмешательства ввиду пожилого возраста и гемофилии, рекомендована ТИАК. Операция заключается в доставке биологического протеза в аортальную позицию через артериальные или апикальный доступы. Наиболее щадящим, рациональным и распространенным является трансфеморальный доступ [13], предпочтительный в том числе при нарушениях свертывания крови. После чрескожной катетеризации бедренных артерий в корень аорты в аортальную позицию проводят и после предилатации специальным баллоном устанавливают протез аортального клапана. Самыми уязвимыми для развития кровотечения являются манипуляции на бедренных артериях, установка электрода в правый желудочек для вспомогательной электрокардиостимуляции, процедура раздувания баллона и установки протеза.

В связи с наличием наследственного дефицита фактора свертывания крови XI, исходного удлинения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) до 64,5 с (фибриноген, МНО, Д-димер норма) пациент был направлен на консультацию в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (таблица).

Данные обследования пациента Х. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

В результате обследования подтвержден дефицит фактора свертывания крови XI (3,6 при норме от 70%) средней тяжести — болезнь Розенталя (гемофилия С). Наличие этого заболевания не является противопоказанием к оперативному вмешательству, но требует особой подготовки для обеспечения адекватного гемостаза в периоперационном периоде. С заместительной целью для восполнения дефицита фактора свертывания крови XI проводятся трансфузии СЗП с введением в дозе 7,0—10,0 мл/кг накануне операции и 4,0—5,0 мл/кг за час до начала оперативного вмешательства. Возможно дополнительное введение антифибринолитических средств: транексамовой кислоты в предоперационном периоде и при необходимости в ходе операции и постоперационном периоде. При развитии неконтролируемого кровотечения показана гемостатическая терапия препаратом «эптаког альфа» (активированным) [10]. В данной клинической ситуации, учитывая наличие аортального стеноза тяжелой степени, при введении большого количества плазмы высока вероятность развития отека легких, в связи с чем было решено уменьшить дозу СЗП накануне операции до 300 мл, непосредственно перед вмешательством ввести СЗП 600 мл под наблюдением реаниматолога с контролем показателей гемодинамики и транексамовую кислоту в дозе 1 г. С учетом отягощенного трансфузиологического анамнеза введение СЗП проводилось с премедикацией дексаметазоном и дифенгидрамином. Аллергических реакций не было. Для профилактики тромбоза протеза во время операции применялся прямой антикоагулянт гепарин натрия, который стандартно используется при таких вмешательствах как у большинства пациентов, так и у пациентов с гемофилией, а после операции, согласно рекомендациям назначения одного антитромботического препарата, при отсутствии показаний к антикоагулянтам [18], был назначен антиагрегант клопидогрел.

Операция ТИАК прошла без осложнений, сопровождалась минимальной интраоперационной кровопотерей. В ранние послеоперационные сроки значимого снижения гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов не отмечалось; АЧТВ на фоне введения СЗП снизилось до 44,8—38,8 с (контроль 25,4—38,4 с) (рис. 2). Швы состоятельны, без признаков воспаления и гематом, были сняты на 7 день. При контрольном ЭхоКГ после операции: в проекции аортального клапана визуализировался биологический протез Core Valve 34 мм, амплитуда раскрытия створок в полном объеме (рис. 3). Функциональные показатели протеза удовлетворительные, регургитация АК 1—2 степени. Глобальная сократимость ЛЖ удовлетворительная. Жалобы на одышку полностью регрессировали, пациент выписан в удовлетворительном состоянии. Была рекомендована гипотензивная и гиполипидемическая терапия, в качестве антитромботической — продолжение приема клопидогрела.

Рис. 2. Динамика АЧТВ в периоперационном периоде.

Рис. 3. Биопротез аортального клапана (указан стрелкой).

Пациент обратился для обследования через 4 года после операции. Самочувствие все это время сохранялось удовлетворительным. Жалоб активно не предъявлял. Выяснилось, что клопидогрел принимал нерегулярно, полагая, что наличие гемофилии достаточно для предотвращения тромбоза клапана. При ЭхоКГ признаков дегенерации протеза нет, тромботические наложения отсутствуют. Пациенту были разъяснены независимые от гемофилии тромботические риски вследствие имеющейся коморбидности (артериальная гипертензия, дислипидемия), обозначена безопасная для развития кровотечений минимальная активность фактора свертывания крови (1—5%) в соответствии с разработанными протоколами и рекомендовано возобновление регулярного приема клопидогрела.

Обсуждение

Единственным эффективным методом лечения тяжелого АС является хирургическое лечение. Без хирургического лечения только 50% пациентов с тяжелым АС выживают в течение двух лет после появления симптомов [11]. Частота развития тяжелых кровотечений при хирургическом протезировании аортального клапана на открытом сердце составляет 10—19,5% [2, 6]. Менее инвазивным способом лечения АС является ТИАК, однако риск геморрагических осложнений, в первую очередь со стороны хирургического доступа, при этом остается высоким. Следует иметь в виду, что необходимым условием проведения как ТИАК, так и протезирования аортального клапана в условиях искусственного кровообращения является системная управляемая гипокоагуляция, которая в большинстве случаев достигается использованием нефракционированного гепарина, а при наличии противопоказаний к гепарину (гепарин-индуцированной тромбоцитопении) — прямых ингибиторов тромбина [21]. В общей популяции частота развития кровотечений, требующих проведения гемотрансфузии, при проведении ТИАК по разных данным составляет 6—9% [2—4, 6], а у пациентов с нарушением свертывания крови риск кровотечения существенно выше и зависит от вида коагулопатии. Среди наследственных коагулопатий 92—95% приходится на гемофилии А, В и болезнь Виллебранда, 1—2% — на гемофилию С (дефицит фактора свертывания крови XI), с частотой до 5% встречаются дефициты факторов свертывания I, VII и V, остальные коагулопатии считаются крайне редкими [5].

Распространенность гемофилии С в общей популяции составляет 1:1000000, однако существенно различается в разных этнических группах: несколько выше среди арабов, басков и европейцев, проживающих в Великобритании, и наиболее высока среди евреев-ашкеназов (при гомо- и гетерозиготном наследовании до 8%) [10, 12, 14, 19]. Заболевание наследуется по аутосомному типу, дефицит фактора при гомозиготном наследовании больше [19]. В отличие от гемофилии А и В при гемофилии С не происходит спонтанных кровотечений, кровоизлияний в суставы или мягкие ткани даже при выраженном дефиците XI фактора, и чаще всего это заболевание диагностируется только при развитии периоперационного кровотечения [1]. Общепринятый лабораторный метод, позволяющий предположить наличие гемофилии С — исследование АЧТВ, которое является обязательным тестом при подготовке к оперативному вмешательству и универсальным средством диагностики гемофилии и других нарушений в системе свертывания крови. Этот показатель характеризует внутренний путь свертывания крови и представляет собой время, за которое формируется сгусток в образце плазмы крови после добавления к ней специальных активаторов этого процесса. В ходе анализа имитируется процесс свертывания крови для оценки наличия и определения содержания факторов свертывания, их ингибиторов и антикоагулянтов.

При тяжелом дефиците фактора свертывания крови XI обычно отмечается удлинение АЧТВ, однако при умеренном дефиците (активность XI фактора 20—60%) этот показатель может быть нормальным, а тяжесть периоперационных кровотечений не коррелирует со степенью дефицита. Поэтому при подготовке к операции необходимо тщательно анализировать анамнез кровотечений, в том числе при травмах и удалении зубов [10]. При выявлении удлиненного АЧТВ и/или подозрении на гемофилию С необходимо проведение более детального обследования, включающего исследование активности фактора свертывания крови XI.

К проблемам, связанным с дефицитом фактора свертывания крови XI, относятся отсутствие прямой корреляции дефицита фактора с выраженностью геморрагических проявлений и вследствие этого непредсказуемость кровотечений, недоступность препаратов концентрата XI фактора в нашей стране, необходимость трансфузии больших объемов СЗП с заместительной целью с риском развития тромботических осложнений или перегрузки объемом [10]. Единого протокола ведения таких пациентов при необходимости оперативного вмешательства нет [7]. В рекомендациях по ведению больных с гемофилией А и В перед любым хирургическим вмешательством указана необходимость консультации в специализированном центре, имеющим опыт лечения пациентов с гемофилией, проведение специфической заместительной терапии. В качестве дополнительных к специфической заместительной терапии возможно применение антифибринолитических средств, а также гемостатических препаратов для местного применения [15].

При гемофилии С восполнение дефицита фактора свертывания крови ХI осуществляется введением СЗП в дозе, рассчитанной по весу пациента [10]. В работах Shalabi и соавт. [9], Can и соавт. [8] при анализе даже таких масштабных операций, как операции коронарного шунтирования, пациентам с гемофилией С перед вмешательством вводилась СЗП, в периоперационном периоде значимых кровотечений обнаружено не было, гемотрансфузии не потребовались.

К осложнениям, ассоциированным с введением СЗП, относятся перегрузка объемом, аллергические реакции, возникновение аутоантител к факторам свертывания крови и тромбозы [8].

В литературе помимо СЗП описаны другие методы подготовки пациентов с гемофилией С к оперативному вмешательству. Так, при высоком риске кровотечения возможно назначение концентрата XI фактора (отсутствует в РФ), однако при его применении существует риск тромбозов и появления аутоантител к XI фактору свертывания крови. При наличии ингибитора фактора свертывания крови XI и высоком риске кровотечения показано применение концентрата рекомбинантного VII активированного фактора, что также повышает риск тромбозов. В дополнение к вышеуказанным препаратам рекомендуется применение антифибринолитиков: транексамовой или аминокапроновой кислоты, фибринового клея [10]. Для клинических ситуаций, когда необходимы большие объемы плазмы и возникает риск перегрузки объемом, предложен метод плазмафереза с заменой плазмы и поддержанием эуволемического статуса [16].

Продолжительность жизни пациентов с гемофилией с появлением заместительной терапии увеличилась, и у них стали развиваться сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), поэтому проблема лечения ССЗ в сочетании с гемофилией становится все более актуальной. Для выработки единых протоколов создаются совместные консенсусы, в частности, в мае 2023 г. принят консенсус по ведению пациентов с врожденными нарушениями свертывания крови с показаниями к назначению антитромботической терапии, где сформулированы принципы лечения при сочетании гемофилии с ишемической болезнью сердца, фибрилляцией предсердий и другими ССЗ, в том числе при ТИАК. Указано на необходимость индивидуального подхода с соблюдением баланса между рисками кровотечения и тромбоза: выбор наиболее безопасного по кровотечениям оперативного подхода, предпочтительно малоинвазивного (интервенционного) метода; контроль достигнутой активности факторов свертывания крови; при лечении сердечного клапана выбор делают в пользу его реконструкции, а в случае замены предпочитают имплантацию биологического протеза с допустимой минимизацией послеоперационного антитромботического лечения, каким в случае ТИАК является монотерапия антиагрегантом или (при наличии самостоятельных показаний) оральным антикоагулянтом [17].

Контролировать содержание XI фактора свертывания при его врожденном дефиците невозможно, и пациенты с гемофилией C получают антитромботическое лечение аналогично лечению пациентов с нормальным содержанием факторов свертывания. В настоящее время проводятся исследования применения в клинической практике препаратов ингибиторов XI фактора свёртывания как нового перорального антикоагулянта [20], однако до сих пор доказательств их преимущества перед существующими антикоагулянтами не получено.

Пациенту Х. оперативное лечение проводилось по жизненным показаниям, была выбрана малоинвазивная операция, использовался биопротез клапана, вмешательство проводилось в экспертном хирургическом центре с большим опытом операций ТИАК. Кардиологами совместно с гематологами и аллергологами осуществлялась подготовка пациента к вмешательству, заранее было заготовлено достаточное количество компонентов крови и препаратов для остановки кровотечения. Учитывая риск развития отека легких у пациента с тяжелым АС, был уменьшен объем вводимой СЗП, что оказалось достаточно для удовлетворительного снижения АЧТВ. Выбранная тактика позволила успешно провести оперативное вмешательство и избежать развития как тромботических осложнений, так и жизнеугрожающего кровотечения.

Заключение

Гемофилия С — редкое заболевание, которое часто не имеет манифестных клинических проявлений при отсутствии травм или хирургических вмешательств, поэтому первым симптомом заболевания может стать жизнеугрожающее кровотечение при оперативном лечении. Перед хирургическим вмешательством, в том числе рентгенэндоваскулярной операцией, необходимо тщательно собирать анамнез кровотечений, учитывать этническую принадлежность пациента, проводить исследование свертывающей системы крови с обязательным определением АЧТВ, а при подозрении на гемофилию — определять активность факторов свертывания, даже если риск геморрагических осложнений представляется минимальным. Малоинвазивная операция ТИАК пациенту с врожденным дефицитом фактора свертывания крови XI, с анамнезом жизнеугрожающего кровотечения при аппендэктомии и аллергической реакцией на трансфузию СЗП, была успешно проведена в экспертном центре после соответствующей подготовки по схеме, адаптированной к клинической ситуации гематологами, кардиологами и аллергологами.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии источника финансирования.

Financing. The authors declare no source of financing.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.