Введение

Пациенты с мультифокальным атеросклерозом (МФА) достаточно часто встречаются в практике кардиологических и кардиохирургических клиник [1]. Понятие «мультифокальности» поражения предполагает вовлечение двух и более крупных сосудистых бассейнов. В ряде исследований показано, что клинический прогноз пациентов с МФА значительно хуже, чем при изолированном поражении одного артериального бассейна. Так, при наличии значимых стенозов периферических артерий летальность и частота осложнений у пациентов, подвергнутых коронарному шунтированию (КШ), выше [2]. В исследовании Coronary Artery Surgery Study (CASS) было выявлено, что наличие заболевания периферических артерий ассоциировано даже с большим риском смерти, чем наличие в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда [3]. Поражение и церебральных, и артерий нижних конечностей у кандидата на КШ рассматривается в современных шкалах стратификации риска операции (EuroSCORE, EuroSCORE II, STS) как весомый фактор, повышающий вероятность летального исхода [4, 5]. Такое поражение неблагоприятно влияет не только на исход самой операции, но и на течение ИБС в отдаленном периоде после успешно выполненной реваскуляризации миокарда [6, 7]. Ранее мы представляли результаты в группе пациентов с клинически значимым поражением коронарных и каротидных артерий, которым в нашей клинике была выполнена сочетанная операция КЭЭ и КШ [8]. В настоящем сообщении мы акцентируем внимание на отдаленных результатах этих операций в зависимости от наличия атеросклеротического поражения третьего сосудистого бассейна — артерий нижних конечностей (АНК).

Материал и методы

С января 2010 по декабрь 2022 г. в отделе сердечно-сосудистой хирургии Института клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии имени академика Е.И. Чазова» МЗ РФ всего было выполнено 5644 операции коронарного шунтирования. Предоперационное обследование выявило стенозирование хотя бы одной внутренней сонной артерии ≥50% (по критериям ECST) у 1012 пациентов (18%), показания к плановой одномоментной с КШ каротидной эндартерэктомии определены у 161 пациента. После исключения 5 больных с сочетанной реконструкцией клапанов сердца (для формирования однородной группы) и 1 случая госпитальной смерти участниками исследования стали 155 пациентов. На момент выписки всем пациентам была рекомендована медикаментозная терапия в соответствии с действующими на тот момент клиническими рекомендациями, включая высокодозовую терапию статинами и монотерапию одним антиагрегантом — аспирином.

В августе 2023 года было проведено телефонное анкетирование, информативные данные удалось получить о 117 пациентах, которые и были включены в ретроспективное наблюдательное исследование.

В настоящем исследовании мы провели сравнительный субанализ отдаленных результатов сочетанной операции каротидной эндартерэктомии (КЭЭ) и КШ в зависимости от того, вовлечен ли третий сосудистый бассейн — артерии нижних конечностей (АНК). Рассматривались две группы: группа 1 — с сочетанным значимым поражением АНК (n=48) и группа 2 — без значимого поражения АНК (n=69). Медиана наблюдения составила 57 (35; 81) мес. За конечные точки приняты смерть от любых причин, кардиальные (рецидив стенокардии/ИМ) и церебральные (ТИА/инсульт) ишемические события. Изучались исходные клинические характеристики, представленные в табл. 1. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Таблица 1. Исходные демографические и клинические характеристики пациентов в группах

Примечание: ХПН — хроническая почечная недостаточность, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство, ВСА — внутренняя сонная артерия, ТИА — транзиторная ишемическая атака, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ЛКА — левая коронарная артерия, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФП — фибрилляция предсердий, * — статистически значимые различия (p<0,05).

Рис. 1. Дизайн исследования — ретроспективное наблюдательное; субанализ в подгруппах.

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом.

Определение

Под значимым поражением АНК понимали наличие одного или более из следующих признаков:

— клиники «перемежающейся хромоты»;

— стеноза ≥50% артерий дистальнее уровня бифуркации аорты по данным ультразвуковых методов исследования и/или мультиспиральной компьютерной томографии с контрастом;

— реваскуляризации артерий нижних конечностей в анамнезе.

Методы статистического анализа данных

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.4.1 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова–Смирнова (при числе исследуемых более 50).

Количественные показатели, выборочное распределение которых соответствовало нормальному, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). В качестве меры репрезентативности для средних значений указывались границы 95% доверительного интервала (95% ДИ). При отсутствии нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. 95% доверительные интервалы для процентных долей рассчитывались по методу Клоппера–Пирсона.

Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого в каждой из групп соответствовало нормальному, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна–Уитни. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10).

Актуарную общую выживаемость, выживаемость с учетом сердечно-сосудистых причин смерти и «свободу» от кардиальных событий в отдаленном периоде оценивали с помощью метода Каплана–Мейера. Многофакторный анализ выживаемости пациентов проводился методом регрессии Кокса.

Значимость различий для проверяемых гипотез устанавливалась на уровне p<0,05.

Результаты

Клинические данные пациентов до операции

По исходным клинико-демографическим характеристикам, в том числе по тяжести коронарного поражения, группы были сопоставимы. В группе с атеросклерозом АНК-поражение сонных артерий чаще (72,9 против 53,6%, p=0,035) было двухсторонним (см. табл. 1).

Основные характеристики операции и частота госпитальных осложнений также были сопоставимы, за исключением более высокой частоты энцефалопатии (18,4 против 1,9%; p=0,008) и нейропатии (8,3% против 0; p=0,028) (табл. 2 и 3) в раннем послеоперационном периоде в группе с поражением АНК.

Таблица 2. Характеристики операции в группах

Примечание. ИК — искусственное кровообращение.

Таблица 3. Характеристики послеоперационного периода и осложнения в группах, n (%)

Примечание. ИВЛ — искусственная вентиляция легких, ТИА — транзиторная ишемическая атака, ФП — фибрилляция предсердий. * — статистически значимые различия (p<0,05).

В отдаленном послеоперационном периоде актуарная общая выживаемость, оцененная с помощью процедуры Каплана–Мейера, через 3 года не различалась между группами 1 и 2, составив, соответственно, 91 и 94%, а через 7 и 10 лет различалась количественно — 70 против 86% и 54 против 72% соответственно, однако без статистической достоверности (p=0,257). Свобода от кардиальных событий в группах 1 и 2 через 3 года составила 82 и 94%, через 7 лет — 44 и 84%, через 10 лет — 35 и 67% соответственно (p=0,014).

При оценке выживаемости с учетом сердечно-сосудистых причин смерти кривые Каплана–Мейера продемонстрировали более выраженное расхождение при сравнении двух групп и это различие максимально приблизилось к статистически значимому (рис. 3). Выживаемость с учетом сердечно-сосудистых причин смерти составила в сроки 3 года — 91 против 97%, 7 лет — 77 против 95% в группах 1 и 2 соответственно (p=0,055).

Рис. 2. Кривые Каплана–Мейера, отражающие общую выживаемость в зависимости от наличия атеросклероза артерий нижних конечностей.

Рис. 3. Кривые Каплана–Мейера, отражающие выживаемость с учетом сердечно-сосудистых причин смерти в зависимости от наличия атеросклероза артерий нижних конечностей.

В стремлении получить наиболее часто достигаемую в отдаленном периоде точку мы объединили рецидив стенокардии и ИМ. Преобладающим событием при этом было возобновление стенокардии невысоких градаций без ИМ, которое возникало в сроки от 1 года, но чаще — позже, в среднем через 4,2 года после операции. По этой комбинированной конечной точке были выявлены статистически значимые различия между группами: свобода от поздних кардиальных событий, рассчитанная методом Каплана–Мейера, в группе с атеросклерозом трех бассейнов оказалась достоверно более низкой и составила через 3 года — 82 против 94%, а через 7 лет — 44 против 84% в группах 1 и 2 соответственно (p=0,014) (рис. 4).

Рис. 4. Кривые Каплана–Мейера, отражающие свободу от кардиальных событий в зависимости от наличия атеросклероза артерий нижних конечностей.

Анализ с помощью метода регрессии Кокса показал, что наличие атеросклероза АНК является достоверным и независимым от других (исходных клинико-демографических) факторов предиктором кардиальных событий (рецидив стенокардии + ИМ) в отдаленном послеоперационном периоде (относительный риск (ОР) 2,67; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,18—6,00; p=0,017).

За период отдаленного наблюдения был только 1 случай ишемического инсульта в группе с атеросклерозом АНК; во 2 группе церебральные события не отмечены. Такая низкая частота события не позволяет провести какой-либо статистический анализ.

Обсуждение

Наличие атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей и его неблагоприятное влияние на отдаленную выживаемость как в общей популяции, так и среди больных с доказанным атеросклерозом давно обсуждается в литературе. Так, M. Criqui и соавт. [9] определяют возрастание риска смерти в общей популяции, связанное с АНК, как трехкратное. Ряд исследований показал высокую частоту поражения артерий коронарного русла у пациентов с атеросклерозом АНК [10]. Клиническая практика свидетельствует о частом сочетании ИБС с атеросклеротической болезнью сонных артерий или артерий нижних конечностей, а также о сочетанном поражении трех бассейнов. Со временем стало ясно, что анатомическая распространенность обструктивной атеросклеротической болезни имеет важное значение, и больные с так называемым мультифокальным поражением требуют особого изучения.

Кандидаты на КШ представляют собой контингент наиболее тяжелого течения ИБС. Факторы, ухудшающие ближайшие и отдаленные исходы операции, постоянно находятся в фокусе внимания специалистов. В свое время многочисленные исследования продемонстрировали неблагоприятные непосредственные результаты операции КШ у пациентов с поражением АНК [11]. Исследование Northern New England Cardiovascular Disease Study Group, проведенное в 1990-х, показало, что наличие так называемого периферического атеросклероза является независимым предиктором госпитальной летальности у перенесших КШ [12]. Возрастание госпитальной летальности было ассоциировано в основном с поражением артерий нижних конечностей (ОР 2,03; 95% ДИ 1,34—3,07), причем даже при субклиническом течении заболевания (асимптомное отсутствие пульса на стопах); цереброваскулярное же поражение не оказало существенного влияния на госпитальную летальность (ОР 1,13; 95% ДИ 0,73—1,74). Интересно, что в исследовании непосредственными причинами летального исхода называют исключительно кардиальные (сердечная недостаточность и тяжелые нарушения ритма), но не инсульт и не критическую ишемию нижних конечностей. В дальнейшем, в исследовании R. Pokorski было показано, что летальность при проведении операции реваскуляризации миокарда пропорционально возрастает с увеличением количества вовлеченных бассейнов [13]. По сравнению с пациентами с изолированным поражением коронарного бассейна у пациентов с сочетанным цереброваскулярным поражением, с заболеванием артерий нижних конечностей и с поражением всех трех бассейнов летальность при КШ возрастала в 1,6, в 2,5 и в 2,8 раза соответственно. Есть исследования, в которых показано, что пациенты с атеросклерозом АНК характеризуются большей частотой ранних интра- и послеоперационных осложнений КШ, включая нарушения ритма, инсульт, легочные осложнения, низкий сердечный выброс, длительную госпитализацию, инфекционные осложнения и острую почечную недостаточность [14]. Однако прогресс в медикаментозной подготовке, технике перфузии и послеоперационном реанимационном ведении в последующие 30 лет сгладил эту разницу. Тем не менее, в ряде более поздних исследований показано, что поражение АНК остается независимым предиктором худшей общей выживаемости после успешной реваскуляризации миокарда [15], и теперь речь идет уже о выживаемости в отдаленном периоде, причем даже в современных реалиях улучшенных медицинских технологий и профилактической медицины. Эти данные позволили рассматривать сочетанную болезнь артерий нижних конечностей как «маркер более тяжелого атеросклеротического поражения», в т.ч. и коронарных артерий. И это маркер худшего прогноза при любом виде лечения. Полученные результаты позволяют выделить больных с поражением трех сосудистых бассейнов («многососудистый атеросклероз») в особую группу риска, как правило, это пациенты с поражением коронарных, сонных артерий и артерий нижних конечностей [16].

Ранее мы исследовали ближайшие и отдаленные результаты сочетанной операции КШ и КЭЭ [8], в настоящей работе представлен субанализ отдаленных результатов такой операции в группе пациентов с вовлечением третьего сосудистого бассейна — артерий нижних конечностей. По исходным клиническо-демографическим показателям больные с вовлечением двух и трех сосудистых бассейнов были схожи. Обращает на себя внимание более частое двухстороннее поражение сонных артерий у пациентов с атеросклерозом АНК. Отражает ли это так называемую «нагруженность» атеросклерозом пациентов с поражением АНК? Предполагаем, что да. На это указывает и близкое к тенденции (p=0,150) учащение случаев диффузного поражения коронарных артерий, и достоверно более высокая частота послеоперационной энцефалопатии в этой группе, отягощенной множественным атеросклерозом.

В отдаленном периоде общая летальность в группах не показала значительных различий, что, вероятно, связано с относительно небольшим размером изучаемой когорты. При учете сердечно-сосудистых причин тренд увеличения кардиальной смертности в группе трех пораженных сосудистых бассейнов хотя и не достигал достоверности, но был явным. Была показана достоверно более высокая частота кардиальных событий в отдаленном периоде после сочетанной операции в группе пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. Примечательным моментом является то, что частота отдаленных церебральных осложнений в когорте сочетанных операций была очень низкой; структура поздних событий представлена практически полностью кардиальными (рецидив стенокардии, инфаркт). Из кардиальных событий наиболее часто отмечалось развитие рецидива стенокардии (в сроки от 1 до 9 лет после операции, в среднем — через 4,2 года). Анализ с помощью метода регрессии Кокса показал, что наличие атеросклероза АНК является достоверным и независимым от других факторов предиктором кардиальных событий в отдаленном периоде и увеличивает вероятность рецидива стенокардии и ИМ более чем в 2,5 раза. С учетом сроков рецидива стенокардии наиболее вероятной причиной ее возобновления является прогрессия атеросклероза в нативных коронарных артериях и шунтах.

В существующей литературе обсуждается несколько возможных причин неблагоприятного влияния мультифокальной атеросклеротической болезни на отдаленные результаты реваскуляризации миокарда [13]: исходно более распространенное диффузное или дистальное поражение коронарных артерий, затрудняющее выполнение прямой реваскуляризации, а также более агрессивное течение атеросклероза, маркером которого служит распространение его на несколько сосудистых бассейнов. Пациенты с мультифокальной атеросклеротической болезнью имеют риски и некоронарных артериальных осложнений: инсульта, критической ишемии органов брюшной полости и нижних конечностей.

Так или иначе, на примере изучения больных, перенесших сочетанную открытую коронарную и каротидную реваскуляризацию, мы делаем вывод о том, что отягощение дополнительным фокусом поражения в третьем артериальном бассейне определенно ухудшает их отдаленный прогноз. Этот вывод важен для планирования хирургического лечения и дальнейшей вторичной профилактики.

Одним из возможных подходов к оптимизации вторичной профилактики у таких пациентов является продленная комбинированная антитромботическая терапия при отсутствии высокого риска кровотечений. Опцией для пациентов после коронарного шунтирования в связи со стабильной ИБС является комбинация ацетилсалициловой кислоты (АСК) и ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки [18]. Согласно дизайну исследования COMPASS, добавление ривароксабана к аспирину возможно на 4—14 сутки после операции. Анализ в подгруппе показал, что у пациентов с КШ наблюдалась тенденция к снижению частоты ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смертности на фоне комбинированной терапии, что соответствует основным результатам исследования [19]. Данные крупного регистра XATOA также подтверждают, что пациенты с мультифокальным атеросклерозом характеризуются максимальным риском ишемических осложнений и являются идеальными кандидатами для назначения комбинации АСК и ривароксабана в «сосудистой» дозе [20].

Наиболее частым неблагоприятным событием в нашем исследовании был рецидив стенокардии, который нередко бывает обусловлен окклюзией шунтов. Примечательно, что добавление антикоагулянта существенного влияния на состоятельность шунтов в долгосрочной перспективе не оказывает [19]. Более обнадеживающими в такой ситуации выглядят результаты применения комбинации АСК и тикагрелора [21], которая увеличивает долю проходимых шунтов, хотя такой вариант антитромботической терапии у стабильных пациентов не снижает риск смерти и ишемических осложнений, одновременно повышая риск кровотечений.

Поскольку в основе окклюзии шунта может лежать не тромбоз, а прогрессирование атеросклероза, для обсуждаемой категории пациентов оправдана «агрессивная» гиполипидемическая терапия: назначение максимальной дозы статинов в стационаре у пациентов с ЛПНП более 4 ммоль/л — это старт лечения с комбинированной терапии [22].

Наконец, потенциальная ниша просматривается и для применения колхицина с целью коррекции воспаления и снижения риска прогрессирования/обострения атеротромбоза [23, 24].

Дальнейшие исследования необходимы для накопления материала, надежного статистического подтверждения полученных результатов и оценки эффективности подходов к интенсификации вторичной профилактики.

Ограничения исследования

Исследование представляет опыт одного учреждения и содержит относительно небольшое количество пациентов. Из-за ретроспективного характера могли быть упущены некоторые небольшие события и осложнения. Информация получена преимущественно методом телефонного опроса, в меньшем количестве из медицинской документации и базы данных. Отсутствуют достоверные данные о приверженности к медикаментозной терапии, степени контроля факторов риска ССЗ в послеоперационном периоде.

Заключение

Наличие атеросклероза артерий нижних конечностей значительно увеличивает риски кардиальных событий (рецидив стенокардии/ИМ) в отдаленном периоде, что, вероятно, отражает более агрессивное течение заболевания и требует активного медикаментозного сопровождения. Влияние атеросклероза артерий нижних конечностей на выживаемость после хирургического вмешательства в нашем исследовании было не существенным, принимая во внимание ограничения исследования, для окончательных выводов требуются дальнейшие исследования. Низкая частота неблагоприятных цереброваскулярных событий в отдаленном периоде свидетельствует о высокой эффективности сочетанной операции в плане предупреждения неврологических осложнений независимо от поражения бассейна артерий нижних конечностей.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Д.Г., С.П., А.Ш.

Сбор и обработка материала: Д.Г., С.К., Л.И.

Статистическая обработка: С.П., С.К.

Написание текста: Д.Г., С.К., Э.В., В.В., О.Ш.

Редактирование: А.Ш., А.К.

Источник финанисрования. Авторы заявляют об отсутствии источника финансирования.

Funding source. The authors declare no source of financing.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.