Введение
Распространенность клапанного аортального стеноза (АС) увеличивается с возрастом и достигает 10% в возрасте 80—89 лет. При этом группа пациентов с АС достаточно неоднородна: до 50% пациентов с тяжелым АС имеют подтип низкоградиентного (НГ) АС. Из них приблизительно 5—10% пациентов имеют «классический» низкопотоковый (НП) НГАС с низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), около 25—35% — «парадоксальный» НП-НГАС и около 15—40% — НГАС с нормальным потоком, эти два подтипа имеют сохраненную ФВЛЖ [1].
Лечение и прогноз зависят от симптомов и тяжести АС, которая в основном оценивается с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ). Однако точная оценка тяжести АС может быть нелегкой задачей, особенно в случае «дискордантных» ЭхоКГ-характеристик АС. Тогда дополнительным тестом определения тяжести АС может быть оценка кальция в аортальном клапане (АК), полученная путем компьютерной томографии (КТ) [2]. Для выявления тяжелого АС валидированы специфичные для пола пороговые значения кальциевого индекса в размере 1200 единиц Агатстона (AU) для женщин и 2000 AU для мужчин [1, 3]. Кальцификация аортального клапана (КАК) стала мощным независимым предиктором смертности от всех причин, превосходящим стандартные ЭхоКГ-параметры [3]. Становится все более очевидным, что прогрессирование кальцификации является регулируемым процессом, который разделяет факторы риска с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе это касается повышенного уровня липопротеина(а) (Лп(а)). В 2008 г. в датском исследовании была показана связь между высокими уровнями Лп(а) и развитием ишемической болезни сердца (ИБС) [4]. Подобная ассоциация позже была показана для российской популяции [5]. В 2013 г. была выявлена причинно-следственная связь между генетическим вариантом Лп(а), его повышенным уровнем в плазме и кальцификацией и стенозом клапана аорты [6]. P.R. Kamstrup et al. (2014) также показали, что лица с высоким уровнем Лп(а) имеют в 2—3 раза более высокий риск развития АС [7]. Однако роль Лп(а) в прогрессировании АС остается не до конца изученной. В исследовании ASTRONOMY у пациентов с высоким уровнем Лп(а) наблюдалось ускорение прогрессирования АС и необходимость в более ранних хирургических вмешательствах [8, 9]. В другом исследовании была продемонстрирована ассоциация Лп(а) с исходным уровнем и впервые возникшей кальцификацией АК (фаза инициации АС), но не с ее прогрессированием [10].
Пациенты с НГАС, как правило, имеют худший прогноз и более высокую смертность по сравнению с пациентами с высокоградиентным (ВГ) АС даже после выполнения протезирования АК [1, 11]. Некоторые исследователи рассматривают НГАС и сохраненную ФВ (сФВ) как специфический субфенотип сердечной недостаточности (СН-сФВ). «Парадоксальный» НГАС и диастолическая СН имеют сходные патофизиологические и клинические характеристики [12]. При этом уровни биомаркеров СН, отражая тяжесть ремоделирования ЛЖ и левого предсердия (ЛП), позволяют сделать прогностическую оценку появления дисфункции миокарда после операций по поводу АС и отдаленных исходов [13]. Однако неблагоприятный прогноз может быть обусловлен не только степенью тяжести АС, но и сопутствующими заболеваниями, которые могут оказывать определенное влияние на течение АС. Литературный обзор G. Santangelo et al. (2023) показал нередкое сочетание злокачественных новообразований (ЗНО) и АС, что может быть обусловлено общими факторами риска, воспалительным состоянием, связанным со ЗНО, и/или кардиотоксическим эффектом от терапии рака [14], при этом такая коморбидность взаимно влияет как на прогноз, так и на выбор тактики лечения [15]. В результате общих патофизиологических процессов АС также часто сосуществует с ИБС [16]. Сахарный диабет (СД) значительно увеличивает риск развития АС и скорость его прогрессирования. Продемонстрировано, что СД 2-го типа предрасполагает к развитию КАК, усиливая локальное воспаление и активацию коагуляции в створках клапана. При этом воспаление клапанов коррелировало только с долгосрочными параметрами гликемического контроля, то есть гликированным гемоглобином (HbA1c) и фруктозамином [17, 18]. Связь между степенью гликемического контроля и скоростью прогрессирования АС наблюдалась независимо от исходного уровня тяжести АС [19]. N. Huang et al. при изучении данных 361 930 британцев показали, что также негативным влиянием на развитие и прогрессирование АС обладают ожирение, артериальная гипертензия (АГ), повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), креатинина, альбумина, уратов, низкий уровень витамина D в сыворотке крови [20]. Негативная роль дислипидемии, воспаления, ожирения, кальцификации в формировании АС была продемонстрирована также в работе H.Y. Chen et al. (2023), в которой помимо этого были выделены генетические локусы, определяющие предрасположенность к развитию АС [21]. Гетерогенность и особенности НГАС недостаточно отражены в популяционных исследованиях в Российской Федерации. Актуальность подобных исследований определяется тем, что АС в настоящее время является мишенью как для новых стратегий визуализации, так и для терапевтических вмешательств [3].
Цель исследования — оценить изменения диастолической функции сердца в зависимости от площади аортального клапана и связь кальциноза с Лп(а) у взрослого городского населения.
Методы исследования
Для проведения анализа были использованы данные выборки участников популяционного поперечного исследования «Узнай свое сердце» (г. Архангельск, 2015—2017 гг.) в возрасте 35—69 лет (n=2372). Для формирования выборки использована обезличенная база данных территориального фонда обязательного медицинского страхования, в которой содержались адреса застрахованных по ОМС граждан и сведения о возрасте и половой принадлежности. Набор участников производился посредством посещения случайно отобранных адресов. К участию в исследовании приглашались проживающие по этим адресам лица соответствующего пола и возраста. Отклик составил 68%. Согласившиеся участвовать прошли анкетирование на дому, из них 98% пришли в поликлинику при университете, где им было выполнено медицинское обследование. Дизайн исследования «Узнай свое сердце», выборка и метод сбора данных описаны ранее [22].
Для выполнения настоящего анализа использованы данные анкетирования, лабораторного и инструментального исследования участников. Информация о заболеваниях по данным анамнеза (АГ, СД, СН, ИБС (стенокардия), перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), фибрилляция предсердий (ФП), ожирение, рак) и о статусе курения получена в результате анкетирования и по результатам обследования. Метаболический синдром (МС) определен по критериям AHA/NHBLI (Американской ассоциации сердца/Национального института сердца, легких и крови) 2009 г.
Лабораторное обследование включало высокочувствительный тропонин T (вчТнТ), нг/л, N-концевой пропептид мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), пг/мл и Лп(а), мг/дл. ВчТнТ и NT-proBNP были определены иммунным электрохемилюминесцентным методом (Анализатор Cobas e411; Roche Diagnostics GmbH, Hitachi, Japan), Лп(а) — с использованием иммунотурбидиметрического теста с усилением частиц (AU 680; химическая система Beckman Coulter) [22]. Концентрация Лп(а) была поделена на 3 градации: <50 мг/дл, (n=2065, 87,8%), 50—100 мг/дл, (n=217, 9,2%), >100 мг/дл, (n=70, 3%). В анализе использованы показатели липидного спектра (общий холестерин (об. ХС), ХС липопротеидов низкой и высокой плотности (ХС ЛНП, ХС ЛВП), триглицериды и расчетная величина ХС-не ЛВП, который вычислялся по формуле:
об. ХС — ХС ЛВП,
высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), мг/л, гликированный гемоглобин (HbA1c), %, цистатин С, мг/л.
Из данных клинического обследования использованы показатели систолического и диастолического артериального давления (сАД, дАД), окружность талии и индекс массы тела (ИМТ) для определения ожирения, в том числе абдоминального.
Для ультразвуковой оценки параметров АК и структурно-функциональных характеристик сердца использованы данные трансторакальной ЭхоКГ (Vivid q, GE HealthCare) с применением фазированного матричного датчика 1,5—3,6 МГ [22]. В анализ были включены ФВЛЖ по методу Симпсон, %; ударный объем (УО) ЛЖ, мл; УО, индексированный к площади поверхности тела (ППТ) (иУО), мл/м2; объем ЛП (ОЛП), мл; ОЛП, индексированный к ППТ (иОЛП), мл/м2; индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), г/м2; é lateral, é septal, см/с; Пик Е — максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ, м/с; отношение Е/é ср. (скорость раннего наполнения ЛЖ по трансмитральному Допплеру/скорость ранней релаксации по тканевому Допплеру), отражающее давление наполнения ЛЖ; давление заклинивания в легочных капиллярах (PCWP), мм рт. ст. В данном анализе использованы следующие критерии диастолической дисфункции ЛЖ: é septal <7 см/с; é lateral <10 см/с; отношение Е/é ср. >9. Показатели функции правого желудочка (ПЖ): диаметр ПЖ, см; систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана (TAPSE), норма ≥17 мм; пиковая систолическая скорость движения кольца трикуспидального клапана (Ss), норма ≥9,5 см/с; трикуспидальная регургитация (ТР) и ее степени тяжести. Площадь правого предсердия (ПП), см2.
Для оценки АК определены пиковая скорость кровотока (ПСК) на клапане, м/с, максимальный (пиковый) и средний чресклапанный градиент давления (пГД, сГД), мм рт. ст., кальциноз АК, корня аорты и фиброз АК (есть/нет). У 2105 участников по уравнению непрерывности потока определена площадь АК (ПАК), см2 и индексированная ПАК к ППТ (иПАК).
Выделены 3 группы согласно критерию градации тяжести АС по площади АК (ПАК) [23]: группа 1 (референсная), 1989 (94,5%) участников исследования; ПАК>1,5 см2; группа 2, ПАК 1,0—1,5 см2 98 (4,7%); группа 3, ПАК<1,0 см2. 18 (0,9%) участников. Среди них не было случаев со СГД≥40 мм рт. ст. и ПСК на клапане ≥4 м/с. У всех участников групп 2 и 3 была сохраненная ФВ >50%. Величина потока в группе 3: низкий поток ( иУО≤35 мл/м2) был у 14 участников; нормальный поток (иУО>35 мл/м2) — у одного человека и у трех иУО не был определен.
В соответствии с современными рекомендациями [23] оценивались подтипы тяжелого НГАС (группа 3): «парадоксальный» НП, НГАС (ФВ≥50%) был у 14 участников; НГАС с нормальным потоком (ФВ≥50%) — у 4; «классический» НП, НГАС (ФВ<50%) — в данной выборке не было.
Этическое одобрение. Протокол исследования «Узнай свое сердце» одобрен локальными этическими комитетами Российского университета СГМУ (протокол №01/01-15, 2015 г.) и Лондонской школы гигиены и тропической медицины, Лондон, Великобритания (протокол №8808, 2015 г.). Все участники исследования подписали добровольное информированное согласие.
Статистический анализ. Описательные данные представлены как средние значения (M) со стандартными отклонениями (SD) или медиана (Me) и квартили (Q25—Q75). Непрерывные переменные со скошенными распределениями анализировали в логарифмированном виде. Категориальные переменные представлены как абсолютные значения и процентные доли (%). Сравнения групп по непрерывным переменным проводили с использованием t-теста для независимых выборок. Сравнения групп по категориальным переменным проводили с использованием теста хи-квадрат (χ2) Пирсона. Линейные тренды изменения средних значений изучаемых количественных признаков с возрастанием группы ПАК оценивались с помощью одномерных линейных регрессий с группой ПАК, рассматриваемой в виде непрерывной независимой переменной, а также с помощью многомерных линейных регрессий с включением пола и возраста для соответствующей коррекции. Тренды увеличения частоты качественных признаков с возрастанием группы ПАК оценивались в аналогичных логистических регрессиях. Ассоциации давления наполнения ЛЖ с ПАК и маркерами хронических заболеваний оценивали с применением многомерных линейных регрессий, с учетом коррекции на возраст и пол. Результаты линейного регрессионного анализа представлены в виде стандартизованных коэффициентов β. Логистический регрессионный анализ выполнен для оценки связи категориальных показателей диастолической дисфункции с тяжестью НГАС с коррекцией на возраст и пол, а также для оценки связи категоризированного Лп(а) с КАК с коррекцией на возраст, пол, ИМТ, дислипидемию (ХС-неЛВП), цистатин С, HbA1c, вчСРБ. Результаты представлены как отношения шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (ДИ). Для проведения статистического анализа использовали программу IBM SPSS Statistics 29.
Результаты
Доля лиц с коморбидными заболеваниями была выше в группах 2 и 3 (табл. 1) в сравнении с референсной группой 1. Это были рак, по данным анамнеза, ФП и предиабет (HbA1c >5,7). После коррекции на пол и возраст значимые тренды возрастания доли участников определены для ФП, ожирения (ИМТ>30 кг/м2) и абдоминального ожирения (окружность талии >94 см для мужчин и >80 см для женщин), а также уровня биомаркера NT-proBNP.
Таблица 1. Коморбидные заболевания и биомаркеры в городской популяции 35 — 69 лет с разной площадью аортального клапана, n=2105
| Признак | Группа 1. ПАК>1,5 см2, n=1989 | Группа 2. ПАК 1,0—1,5 см2, n=98 | Группа 3. ПАК<1,0 см2, n=18 | P для тренда без коррекцииа | P для тренда с коррекцией на пол и возрастб |
| M±SD, Me (Q25—Q75 ) или Абс. (%) | |||||
| Возраст, лет | 53,2±9,7 | 55,7±10,6 | 60,7±10,3 | <0,001 | – |
| Пол, женский | 1136 (57,1) | 86 (87,8) | 7 (38,9) | <0,001 | – |
| Артериальная гипертония | 962 (48,4) | 53 (54,1) | 10 (55,6) | 0,224 | 0,736 |
| Инфаркт миокарда в анамнезе | 93 (4,7) | 5 (5,1) | 1 (5,6) | 0,795 | 0,608 |
| Стенокардия | 272 (13,7) | 15 (15,3) | 5 (27,8) | 0147 | 0,831 |
| Сахарный диабет | 163 (8,2) | 13 (13,3) | 1 (5,6) | 0,292 | 0,949 |
| Хроническая сердечная недостаточность | 222 (11,2) | 9 (9,2) | 5 (27,8) | 0,323 | 0,871 |
| Фибрилляция предсердий | 32 (1,7) | 3 (3,1) | 3 (16,7) | 0,001 | 0,008 |
| Ожирение | 601 (30,2) | 20 (20,4) | 6 (33,3) | 0,175 | 0,029 |
| Абдоминальное ожирение | 1228 (61,6) | 52 (53,1) | 12 (66,7) | 0,324 | 0,016 |
| Рак | 106 (5,3) | 10 (10,2) | 3 (16,7) | 0,006 | 0,100 |
| HbA1c >5,7 | 560 (28,4) | 37 (37,8) | 8 (44,4) | 0,015 | 0,282 |
| вчСРБ>2 мг/л | 820 (41,2) | 30 (30,6) | 11 (61,1) | 0,653 | 0,292 |
| NT-proBNP, пг/мл в | 80,0 (41,3149,7) | 114,7 (65,0187,2) | 158,4 (98,4280,8) | <0,001 | 0,025 |
| вчТн Т, нг/лв | 6,4 (4,68,7) | 5,8 (4,38,2) | 8,6 (5,510,8) | 0,422 | 0,782 |
Примечание. NT-proBNP — N-концевой пропептид натрийуретического гормона, HbA1c — гликированный гемоглобин, вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок, вчТн Т — высокочувствительный тропонин Т. а Тренды возрастания средних значений количественных признаков с возрастанием группы ПАК оценивались в одномерных линейных регрессиях с группой ПАК в виде непрерывной независимой переменной, тренды увеличения частоты качественных признаков — в аналогичных логистических регрессиях. б Скорректированные на пол и возраст тренды возрастания средних значений количественных признаков с возрастанием группы ПАК оценивались в многомерных линейных регрессиях с включением пола и возраста; скорректированные на пол и возраст тренды увеличения частоты качественных признаков — в аналогичных логистических регрессиях. в Сравнения групп проводились с показателями в ln-преобразованном виде.
ФВЛЖ в группах 2 и 3 была нормальной и не имела различий в сравнении с референсной (табл. 2). иУО у лиц со ЗНО в анамнезе был значимо ниже в сравнении остальными участниками выборки (21,9±6,4 мл/м2 против 23,7±6,1 мл/м2, p=0,001). ИММЛЖ различался между группами и демонстрировал значимый тренд возрастания от группы 1 к группе 3 при коррекции на пол и возраст. Выявлено значимое межгрупповое различие в отношении пиков E/é, коррелирующее с давлением наполнения ЛЖ, с нарастанием его в зависимости от уменьшения ПАК. Участники групп 2 и 3 имеют большую частоту ТР 2 и 3 степени. После коррекции на пол и возраст значимый тренд снижения определен для систолической скорости движения трикуспидального кольца (Ss), характеризующего функцию ПЖ, от группы 1 к группе 3. Доля значений показателя TAPSE меньше нормативного также была значимо больше в группе с тяжелым НГАС и сохраненной ФВ. Выявлен тренд возрастания доли участников с наличием кальциноза АК и корня аорты от референсной группы до тяжелого НГАС при коррекции на пол и возраст (см. табл. 2).
Таблица 2. Эхокардиографические характеристики сердца в трех группах
| Признак | Группа 1. ПАК>1,5 см2, n=1989 | Группа 2. ПАК 1,0—1,5 см2, n=98 | Группа 3. ПАК<1,0 см2, n=18 | P для тренда без коррекции а | P для тренда с коррекций на пол и возраст б |
| M±SD или Абс. (%) | |||||
| ФВ ЛЖ, % | 56,8±6,0 | 57,3±5,0 | 56,8±5,9 | 0,364 | 0,390 |
| КДР ЛЖ, мм | 50,4±4,5 | 48,1±4,4 | 50,3±5,6 | <0,001 | 0,004 |
| иММЛЖ, г/м2 | 112,0±28,1 | 102,1±36,0 | 117,3±26,8 | 0,069 | 0,028 |
| иОЛП макс., мл/м2 | 27,3±7,4 | 28,2±8,4 | 31,3±12,0 | 0,026 | 0,166 |
| Пик E, м/с | 0,72±0.17 | 0,77±0,17 | 0,77±0,20 | 0,014 | 0,030 |
| é, lateral, см/с | 11,4±3,0 | 10,7±3,7 | 8,8±2,4 | 0,001 | 0,066 |
| é, septal, см/с | 8,9±2,7 | 9,0±3,1 | 7,3±1,8 | 0,151 | 0,941 |
| E/é, усл. ед. | 7,5±2,4 | 8,2±2,5 | 10,3±3,6 | <0,001 | <0,001 |
| PCWP, мм рт. ст. | 11,2±3,0 | 12,1±3,1 | 14,7±4,4 | <0,001 | <0,001 |
| Диаметр ПЖ, см | 3,2±0,4 | 3,1±0,5 | 3,3±0,5 | 0,077 | 0,497 |
| TAPSE, мм | 23,2±3,9 | 23,0±4,1 | 22,2±5,7 | 0,334 | 0,480 |
| TAPSE <17 мм | 70 (3,5) | 8 (8,3) | 2 (11,1) | 0,006 | 0,033 |
| Ss, см/с | 8,0±1,7 | 7,7±1,7 | 6,7±1,1 | <0,001 | 0,011 |
| Площадь правого предсердия, см2 | 14,5±2,0 | 13,7±3,3 | 14,8±3,0 | 0,080 | 0,324 |
| Кальциноз АК, есть | 128 (6,4) | 15 (15,3) | 9 (50) | <0,001 | <0,001 |
| Кальциноз корня аорты, есть | 85 (4,9) | 16 (16,3) | 8 (44,4) | <0,001 | <0,001 |
| Фиброз АК, есть | 212 (10,7) | 17 (17,3) | 12 (66,7) | <0,001 | <0,001 |
| ТР 2—3 степени | 262 (13,2) | 28 (28,6) | 5 (27,8) | <0,001 | <0,001 |
Примечание. ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, КДР — конечно-диастолический размера левого желудочка, иММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, иОЛП — индекс объема левого предсердия, Пик Е — максимальная скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка, PCWP — давление заклинивания легочных капилляров, ПЖ — правый желудочек, TAPSE — систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана, Ss – пиковая систолическая скорость движения трикуспидального кольца, ТР — трикуспидальная регургитация. а Тренды возрастания средних значений количественных признаков с возрастанием группы ПАК оценивались в одномерных линейных регрессиях с группой ПАК в виде непрерывной независимой переменной, тренды увеличения частоты качественных признаков — в аналогичных логистических регрессиях. б Скорректированные на пол и возраст тренды возрастания средних значений количественных признаков с возрастанием группы ПАК оценивались в многомерных линейных регрессиях с включением пола и возраста; скорректированные на пол и возраст тренды увеличения частоты качественных признаков — в аналогичных логистических регрессиях.
Отношение E/é >9, отражающее умеренную диастолическую дисфункцию, встречалось в 1,5 раза чаще в группе 2 и в 3 раза чаще в группе 3 по сравнению с референсной группой, (p=0,001), (Рисунок).
Доля показателя диастолической дисфункции E/é >9 в группах сравнения по критерию ПАК (pдля тренда =0,001, при коррекции на пол и возраст).
Показатель é later <10 см/с, характеризующий нарушение релаксации ЛЖ (критерий диастолический дисфункции), независимо коррелировал с градациями по ПАК при коррекции на пол и возраст, как и показатель умеренного повышения давления наполнения ЛЖ (E/é >9) (табл. 3).
Таблица 3. Ассоциации показателей диастолической дисфункции с площадью аортального клапана с коррекцией на возраст и пол
| Показатель | Многомерный анализ а | P | Многомерный анализ а | P | ||
| é, lateral <10, см/с | E/é ratio >9, усл. ед. | |||||
| ОШ скорр. | 95% ДИ | ОШ, скорр. | 95% ДИ | |||
| Группа 1 | Реф. |
|
| Реф. |
|
|
| Группа 2 | 1,97 | 1,22—3,19 | 0,006 | 1,49 | 0,92—2,42 | 0,108 |
| Группа 3 | 3,88 | 1,02—14,73 | 0,047 | 5,42 | 1,78—6,47 | 0,003 |
| P для тренда |
| 0,001 |
| 0,001 | ||
Примечание. ОШ скорр. — скорректированное отношение шансов, ДИ — доверительный интервал, реф. — референсная категория. а Логистическая регрессия с включением пола и возраста.
В линейной многомерной модели также выявлена независимая ассоциация ПАК и давления наполнения ЛЖ (показатель E/é) при коррекции на пол, возраст, сАД, иММДЖ, HbA1c, вчСРБ (табл. 4).
Таблица 4. Ассоциации давления наполнения ЛЖ (по показателю E/é в) с площадью аортального клапана, ЭхоКГ, лабораторными и клиническими показателями
| Показатель | Одномерный анализ а | Многомерный анализ б | ||
| Станд. коэфф. β | P | Станд. коэфф. β | P | |
| ПАКв, см2 | 0,17 | <0,001 | 0,12 | <0,001 |
| иММЛЖ, г/м2 | 0,26 | <0,001 | 0,18 | <0,001 |
| вчСРБв, мг/л | 0,19 | <0,001 | 0,10 | <0,001 |
| сАД, мм рт ст. | 0,25 | <0,001 | 0,14 | <0,001 |
| HbA1c, % | 0,25 | <0,001 | 0,09 | <0,001 |
| Возраст, лет | 0,43 | <0,001 | 0,23 | <0,001 |
| Пол, женский | 0,16 | <0,001 | 0,22 | <0,001 |
Примечание. ПАК — площадь аортального клапана; иММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка; вчСРБ — высокочастотный С-реактивный белок; сАД — систолическое артериальное давление; HbA1c — гликированный гемоглобин. а Простая линейная регрессия; б Многомерная линейная регрессия с включением всех переменных, представленных в таблице; в Показатель использован в логарифмированном виде.
Качественная оценка кальциноза АК, корня аорты и фиброза АК выполнена методом ЭхоКГ (есть/нет). КАК был выявлен у 6,9% участников (n=164), чаще у мужчин (8,8%) в сравнении с женщинами (5,6%), p=0,002. Возраст лиц с КАК был значимо больше в сравнении с участниками без кальциноза. Фиброз АК определен у 11,4% респондентов (n = 271), одинаково часто у мужчин (11,4%) и женщин (11,5%), p=0,494. Возраст лиц с фиброзом составил 59,1±8,7 года vs. 52,6±9,6 года при отсутствии признаков фиброза (<0,001), из 164 случаев КАК 61 (37,2%) сочетался с фиброзом АК (табл. 5).
Таблица 5. Характеристика участников 35—69 лет с кальцинозом аортального клапана и без кальциноза, n=2372
| Признак | Группа кальциноз –, n=2208 | Группа кальциноз + n=164 | P без коррекции а | P с коррекций на пол и возраст б |
| M±SD, Me (Q25Q75), Абс. (%) | ||||
| Возраст, лет | 52,7±9,6 | 62,4±6,1 | <0,001 | |
| Пол, мужской | 899 (40,7) | 87 (53) | 0,002 | |
| Курит в настоящее время | 501 (22,7) | 49 (29,9) | 0,035 | 0,001 |
| Перенесенный инфаркт миокарда | 94 (4,3) | 23 (14) | <0,001 | 0,101 |
| Артериальная гипертония | 1012 (45,8) | 132 (80,5) | <0,001 | <0,001 |
| Стенокардия | 283 (12,8) | 47 (28,7) | <0,001 | 0,284 |
| Сахарный диабет | 164 (7,4) | 34 (20,7) | <0,001 | 0,004 |
| Хроническая сердечная недостаточность | 236 (10,7) | 35 (21,3) | <0,001 | 0,146 |
| Ожирение | 632 (28,6) | 77 (43) | <0,001 | 0,001 |
| Метаболический синдром | 680 (31,2) | 94 (57,3) | <0,001 | <0,001 |
| Рак | 121 (5,5) | 13 (7,9) | 0,191 | 0,777 |
| Средний градиент давления, мм рт. ст. | 3,6±1,2 | 5,8±4,7 | <0,001 | <0,001 |
| Пиковая скорость кровотока на клапане, м/сек | 1,3±0,2 | 1,6±0,5 | <0,001 | <0,001 |
| Площадь аортального клапана, см2 | 2,4±0,6 | 2,1±0,6 | <0,001 | <0,001 |
| вчТропонин Т, нг/лв | 6,3 (4,68,5) | 8,4 (6,112,8) | <0,001 | <0,001 |
| NT-proBNP, пг/мл в | 79,2 (41,5146,5) | 148,4 (67,2265,6) | <0,001 | 0,002 |
Примечание. а Для непрерывных переменных использовали t-тест для независимых выборок или Манна—Уитни тест при не гауссовом распределении, для категориальных тест χ2 Пирсона. б Скорректированные на пол и возраст различия средних значений количественных признаков в группах оценивались в многомерных линейных регрессиях с включением пола и возраста; скорректированные на пол и возраст различия в частоте качественных признаков — в аналогичных логистических регрессиях. в Сравнения групп проводились с показателями в логарифмированном виде.
Частота АГ, ИМ, стенокардии, СД, ХСН, ожирения, МС по данным анамнеза были значимо выше у лиц с КАК (все p <0,001) в сравнении с участниками без КАК. Однако после коррекции на пол и возраст остаются связанными с КАК АГ, СД, МС, ожирение. ЭхоКГ-параметры АК и биомаркеры повреждения (вчТн Т) и ремоделирования миокарда (NT-proBNP) также имели различие и были больше у лиц с КАК, кроме ПАК, которая была в этой группе меньше.
В логистической регрессии показано увеличение ОШ при значениях Лп(а) 50—100 и >100 мг/дл при сравнении с референсной категорией Лп(а) <50 мг/дл при коррекции на пол, возраст и параметры кардиометаболического риска и воспаления (табл. 6).
Таблица 6. Ассоциации кальциноза аортального клапана с липопротеином(а) и другими факторами кардиометаболического риска
| Показатель | Одномерный анализ а | P | Многомерный анализ б | P | ||
| ОШ | 95% ДИ | ОШ, скорр. | 95% ДИ | |||
| Лп(а): | ||||||
| <50 мг/дл | реф. |
|
| реф. |
|
|
| 50—100 мг/дл | 2,09 | 1,32—3,29 | 0,002 | 1,99 | 1,21—3,26 | 0,006 |
| >100 мг/дл | 5,54 | 3,15—9,77 | <0,001 | 4,64 | 2,45—8,79 | <0,001 |
| Ожирение, ИМТ≥30 кг/м2 | 2,21 | 1,60—3,04 | <0,001 | 1,62 | 1,12—2,35 | 0,011 |
| ХС-неЛВП, ммоль/л | 1,29 | 1,12—1,48 | <0,001 | 1,16 | 1,01—1,35 | 0,040 |
| HbA1c ≥5,7% | 3,32 | 2,41—4,58 | <0,001 | 1,64 | 1,15—2,35 | 0,006 |
| вчСРБ >2 мг/л | 2,12 | 1,54—2,93 | <0,001 | 1,38 | 0,96—1,98 | 0,078 |
| Цистатин С в, мг/л | 10,67 | 5,17—22,03 | <0,001 |
|
|
|
| Пол, мужской | 1,65 | 1,20—2,26 | 0,002 | 2,10 | 1,47—3,00 | <0,001 |
| Возраст, лет | 1,14 | 1,12—1,17 | <0,001 | 1,13 | 1,10—1,16 | <0,001 |
Примечание. ОШ скорр. — скорректированное отношение шансов, ДИ — доверительный интервал, реф. — референсная категория, Лп(а) — липопротеин(а); ХС-неЛВП — холестерин — не липопротеинов высокой плотности; HbA1c — гликированный гемоглобин; вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок. а Одномерная логистическая регрессия; б многомерная логистическая регрессия с включением всех переменных, представленных в таблице; в показатель использован в логарифмированном виде.
В многомерной регрессионной модели при коррекции на пол и возраст с ln-ПАК независимо ассоциированы ln-Лп(а) (β=—0,047; p=0,019), дАД (β=0,054; p=0,01), ХС ЛВП (β=—0,078; p<0,001). Ln-Лп(а) также коррелировал с пГД (β=0,042; p=0,042) и ПСК на клапане (β=0,042; p=0,039) при коррекции на пол и возраст.
Обсуждение
В статье представлена распространенность НГАС с сохраненной ФВ и данные о заболеваниях и синдромах, связанных с НГАС и КАК. Проведен анализ ЭхоКГ показателей у лиц с различной ПАК, а также с кальцинозом АК. Представлены ассоциации повышенных уровней Лп(а) с кальцинозом. На данной выборке участников исследования «Узнай свое сердце» 35—69 лет нами была определена распространенность тяжелого НГАС, которая составила 0,9%, подтипы были с сохраненной ФВ, не было случаев «классического» НГАС с низкой ФВЛЖ [24].
Литературные данные свидетельствуют о необходимости комплексного обследования лиц с «дискордантными» ЭхоКГ-характеристиками АС [3] для исключения «псевдотяжелого» НГАС, что объясняется сложностью выбора менеджмента при подтипах тяжелого АС с низким градиентом, а именно между заменой клапана и консервативным лечением. Было показано, что НГАС не отличается доброкачественным течением [11]. Актуальный интерес представляет прогноз пациентов с тяжелым НГАС и сохраненной ФВЛЖ. По результатам самого крупномасштабного на сегодняшний день исследования, выполненного на ЭхоКГ-базе данных Австралии (более 8000 лиц с тяжелым АС), было показано, что более 50% пациентов с тяжелой формой НГАС и сохраненной ФВЛЖ («парадоксальный» и с нормальным потоком) умерли не от сердечно-сосудистых причин по сравнению с 35—40% пациентов с тяжелой формой ВГАС [25].
Нами было показано, что участники с НГАС и сохраненной ФВ имели много коморбидных заболеваний, особенно при наличии у них кальциноза АК. Это были заболевания атеросклеротического генеза, а также СД, ожирение, МС, что согласуется с данными других авторов [16, 20, 21].
Заслуживает внимания выявленная ассоциация тяжести АС с раком, в группе тяжелого НГАС рак, по данным анамнеза, был у каждого 6-го участника. Однако такая связь утрачивала свою значимость при коррекции на возраст, что указывает на ее обусловленность ассоциированостью обоих заболеваний с возрастом. Тем не менее, согласно литературным данным [14], наличие независимой связи между тяжестью АС и раком вполне вероятно. Так, в статье М.Г. Полтавской и соавт. [26] обсуждается поражение сердца после лучевой и химиотерапии ЗНО: авторы отметили, что к числу наиболее значимых для прогноза осложнений лучевой терапии (ЛТ) относятся поражения клапанов сердца. Патология клапанов выявлена в 49,3% случаев, наиболее часто (у 46,5%) встречалась митральная регургитация (МР), АС наблюдался в 4,2% случаев. В среднем срок от начала ЛТ до диагноза клинически значимого клапанного порока сердца составляет 22 года. Характерны фиброз и кальцификация корня аорты, створок АК, фиброзного кольца, базальных и средних отделов створок митрального клапана. Предполагается, что облучение инициирует процесс дегенерации, длящийся годами (повреждение эндотелия сосудов, воспаление, процессы репарации). Авторы статьи показали, что у пациентов с клапанным поражением сердца после ЛТ наблюдались нарушения диастолы, умеренно повышенный показатель, отражающий давление наполнения ЛЖ, сниженный иУО и сохраненная ФВ, при этом отсутствали признаки компенсаторного ремоделирования сердца [26]. В анализируемой нами выборке иУО участников с раком, по данным анкетирования, был значимо ниже в сравнении с участниками без указания на рак в анамнезе.
У пациентов с тяжелой формой НГАС и сохраненной ФВЛЖ наблюдается синдром, похожий на СН-сФВ, имеющий сходную патофизиологию и клинические сопутствующие заболевания [12]. Измененное желудочково-артериальное взаимодействие и повышенная постнагрузка предрасполагали пациентов (особенно женщин) к концентрическому ремоделированию миокарда и сократительной дисфункции, частично объясняя более низкие градиенты у этих пациентов с тяжелой формой АС, и аномальному давлению наполнения левого желудочка при СН-сФВ [12]. Мы также показали, что участники с НГАС имели нарушения диастолической функции, показатели которой ухудшались по мере нарастания тяжести клапанной болезни (уменьшения ПАК). Подобные изменения наблюдались при оценке уровней NT-proBNP — нарастание уровней в зависимости от уменьшения ПАК. При наличии КАК был также больше уровень вчТн Т, что отражает гибель кардиомиоцитов и последующее ремоделирование миокарда [27]. Представляют интерес выявленные изменения структурно-функционального состояния правых отделов сердца. Отмечена та же тенденция, ухудшение показателей при нарастании тяжести НГАС. Так, при тяжелом НГАС частота TAPSE <17 мм выявлена значимо чаще по сравнению с референсной группой и составила 11%, как и ТР 2—3 степени — у 28%. В обзоре литературы приводятся доказательства, что нарушенная функция ПЖ является самостоятельным неблагоприятным прогностическим признаком у лиц с СН [28].
В работе показана ассоциация КАК с повышенными уровнями Лп(а), которая сохранялась при коррекции на кардиометаболические факторы риска и вчСРБ (маркер воспаления). Полученные данные согласуются с результатами других исследований, в которых было показано, что примерно у каждого пятого человека с Лп(а) >50 мг/дл развивается КАК в возрасте от 50 до 60 лет [29]. Уже неоднократно и более ранние [6, 7, 30], и более поздние [31, 32] генетические и эпидемиологические исследования подтвердили причинную роль Лп(а) в патофизиологии АС.
Стоит отметить, что географическое распределение АС неоднородно. Популяции, европейская и российская, могут иметь отличия по генетической предрасположенности. Исследований подобного дизайна, проведенных на российской популяции, мы не нашли. Нами впервые показана связь между высокими уровнями Лп(а), ПАК, кальцинозом и другими характеристиками АС на российской популяции (на примере г. Архангельска).
J.M. Farina et al. (2024) на небольшой когорте больных (n=210), которым выполнено протезирование аортального клапана биологическим протезом, показали независимую связь высоких уровней Лп(а) с дегенерацией биопротеза, которая наблюдалась у 15,7% пациентов [33]. Сделано предположение, что уровни Лп(а) могут помочь предсказать начало структурной дегенерации клапана. Необходимы более масштабные проспективные исследования, чтобы подтвердить эти результаты и выяснить, могут ли новые терапевтические средства, нацеленные на Лп(а), увеличить долговечность биопротезов [33]. Результаты проведенного анализа согласуются с изменением взглядов на АС: парадигма активного процесса клапанной болезни заменяет модель «износа», пассивного дегенеративного заболевания [27].
Ограничения. В рамках популяционного исследования возможна только предварительная оценка тяжести АС при его дискордантных характеристиках. Не предусмотрена дальнейшая экспертная переоценка критериев тяжелого АС с низким градиентом и проведение дополнительных исследований (тест с добутамином, МСКТ с определением кальциевого индекса и другие визуализирующие методы).
Поперечный дизайн исследования ограничивал возможность определения характера показанных связей, установления причинно-следственных отношений. Распространенность тяжелого АС в анализируемой популяционной выборке составила 0,9% (n=18), что ограничивало статистическую мощность исследования в определении отличий данной группы от групп без АС и с умеренным АС. Кальциноз АК определен методом ЭхоКГ, что не дает возможности количественной его оценки. Для исключения «псевдотяжелого» АС в случае варианта с низким градиентом объективным методом диагностики является МСКТ с определением кальциевого индекса по методике Агатстона.
Заключение
В популяционной выборке жителей Архангельска в возрасте 35—69 лет участники с меньшей ПАК (группы 2 и 3) характеризуются более высокой пропорцией лиц с ФП, ожирением и раком в анамнезе. Частота аортального кальциноза в исследуемой выборке составила 6,9%, выше у мужчин (8,8%) в сравнении с женщинами (5,6%). Доля лиц с кальцинозом больше при тяжелом НГАС и сохраненной ФВ. Кальциноз АК ассоциировался с более высокой частотой АГ, СД, МС и ожирения, что предполагает общие механизмы инициации повреждения АК с атерогенезом и формированием кардиодисметаболического статуса. Уровень Лп(а) независимо ассоциирован со «стенотическими» ЭхоКГ-характеристиками АК: ПАК, пГД, ПСК на клапане. Допплеровские показатели, характеризующие давление наполнения ЛЖ, независимо отрицательно ассоциируются с ПАК. Показатели диастолической дисфункции (E/é ratio >9 и é lateral <10 см/с) значимо коррелирует с тяжелым АС с низким градиентом и сохраненной ФВ при коррекции на пол и возраст. У лиц с тяжелым НГАС также больше значение ИММЛЖ, частота тяжелых степеней ТР и нарушенной функции ПЖ по показателю TAPSE. Лп(а) независимо ассоциирован с наличием КАК, риск возрастает с увеличением концентрации Лп(а). При доказанной причинной роли повышенных уровней Лп(а) в возникновении и прогрессировании КАК и клапанного стеноза аорты с превентивной целью перспективна медикаментозная коррекция гиперлипопротеидемии(а).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Источник финансирования: International Project on Cardiovasc. Disease in Russia реализован при финансовой поддержке Wellcome Trust [Strategic Award 100217], Арктического университета Норвегии, МЗ Норвегии. Текущий анализ частично поддержан бюджетом РАН
(FWR-2024-0002) Рябиков АН. Спонсоры не оказывали влияния на данный анализ и оформление его результатов.
Участие авторов.
Концепция и дизайн исследования — Миролюбова О.А.
Сбор и обработка материала — Кудрявцев А.В., Рябиков А.Н.
Статистическая обработка данных — Миролюбова О.А., Кудрявцев А.В.
Написание текста — Миролюбова О.А., Кокурина Д.А., Семенова И.А., Антонов А.Б.
Редактирование — Кудрявцев А.В., Миролюбова А.О., Рябиков А.Н.