Индекс производительности миокарда левого желудочка (Tei-индекс) как ранний маркер кардиотоксичности противоопухолевой терапии

Актуальность. Одними из самых эффективных противоопухолевых препаратов при лечении солидных опухолей и гемобластозов являются препараты антрациклинового ряда [1]. Их применение связано с дозозависимой кардиотоксичностью (КТ), которая чаще всего фиксируется в виде систолической дисфункции левого желудочка (СДЛЖ) [2, 3]. Во время и сразу после прекращения терапии доксорубицином сердечная дисфункция выявляется у 9—26% пациентов, при лечении трастузумабом — в 13—17% и в 27—34% — при их комбинации [4]. Трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), выполняемая исходно и повторно, рекомендуется для выявления связанной с полихимиотерапией (ПХТ) СДЛЖ благодаря своей широкой доступности и низкой стоимости [5]. Однако снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) является относительно поздним проявлением КТ [6]. На точность определения ФВЛЖ влияют геометрические допущения, внутриисследовательская и межисследовательская вариабельность, квалификация исследователей. Международные руководства отдают предпочтение исследованию глобальной продольной деформации левого желудочка (GLS), которая при очевидных преимуществах зависима от оператора и не характеризуется повсеместной доступностью. Метод тканевой допплерографии в импульсном режиме фактически не имеет ограничений со стороны качества изображения, рутинно применяется в реальной клинической практике, обладает низкой зависимостью от квалификации исследователя и способен отражать сократительную и релаксационную способность миокарда ЛЖ [7]. Важно и то, что диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ) при развитии, например, антрациклиновой КТ, предшествует нарушению СДЛЖ [8]. Поэтому представляется актуальным изучение роли индекса производительности миокарда левого желудочка (ИПМЛЖ), известного как индекс Tei (по фамилии автора, предложившего его в 1995 г.) [9]. Роль ИПМЛЖ в выявлении КТ в настоящее время не определена [10], но находит все больше сторонников.

Цель работы — определить возможности ИПМЛЖ в идентификации антрациклиновой кардиотоксичностью у пациенток с раком молочной железы (РМЖ) в сопоставлении с параметрами ЭхоКГ, холтеровского мониторирования электрокардиографии (ХМ ЭКГ), вариабельности сердечного ритма (ВСР).

В проспективное одноцентровое исследование было включено 138 женщин, последовательно поступивших в Самарский областной клинический онкологический диспансер в период с 15.01.2018 г. по 14.12.2020 г. с диагнозом: «РМЖ T1-3N0-1M0», группа IIA-B, средний возраст 52±10 лет, получившие от 4 до 8 курсов полихимиотерапии (ПХТ) (доксорубицин, циклофосфамид, паклитаксел). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были гипертоническая болезнь (58 человек), сахарный диабет 2-го типа (6 человек).

Критерии исключения: известный диагноз ишемическая болезнь сердца (ИБС), нарушения ритма сердца (хроническая фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия 3-го класс и выше по Royan), удлиненный QTc, пороки клапанов сердца, получаемая ранее ПХТ, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IIA-стадии и выше, хроническая болезнь почек (ХБП) 3 стадии и выше. Все пациенты дали письменное информированное согласие для участия в исследовании.

Алгоритм обследования включал наблюдение онколога и кардиолога на всех этапах с оценкой лабораторных и инструментальных методов исследования до ПХТ, в конце 4-го и 8-го курса ПХТ, через 3 мес и до 4 лет после завершения лечения. Показанием к внеочередному обследованию было активное обращение по поводу ухудшения состояния.

Лабораторные методы помимо общего анализа крови и рутинных биохимических параметров включали определение cTnI и NTproBNP. Для определения cTnI в сыворотке крови использовался хемилюминесцентный иммунный анализ — тест Access Accu TnI Beckman Coulter с нижним порогом чувствительности 0,01нг/мл и верхней границей нормы 0,03 нг/мл. Инструментальные исследования включали ЭКГ в 12 отведениях, ХМ ЭКГ (Система ХМ ЭКГ Phillips) с определением параметров ВСР, трансторакальную ЭхоКГ. Пациенткам были проведены комплексные ЭхоКГ-исследования с допплеровским анализом, выполненные одним опытным оператором на аппарате LOGIQ S8 (General Electric, США) в соответствии с принятыми стандартами. Биплановая ФВЛЖ рассчитывалась с использованием модифицированного правила Симпсона, при этом значение 50% и более считалось нормальным. Фазы сердечного цикла определялись в соответствии с рисунком, расчет ИПМЛЖ осуществлялся по формуле:

.

Измерения проводились в трех последовательных сердечных циклах с последующим усреднением. Верхняя граница нормы в положении лежа соответствует 0,42 [11].

КТ определялась согласно рекомендациям Американского и Европейского обществ кардиоонкологов и критериям РКО [12]. Суммарный сердечно-сосудистый риск оценивался по шкале SCORE. Качество жизни определялось по опроснику SF 36 Health Status Survey. Также известно, что параметры вентиляции отражают состояние здоровья и могут быть использованы как предикторы сердечно-сосудистых исходов [13]. Поэтому мы включили основные параметры пневмотахографии с целью выяснения, в какой степени они могут быть предикторами КТ ПХТ.

Статистический анализ данных выполняли в среде пакета SPSS 25.0 (IBM Corporation, Armonk, NewYork, USA, лицензия № 5725-А54). Проверку соответствия нормальному закону распределения выполняли по критерию Шапиро–Уилка. Данные представлены в виде среднего значения и его ошибки M±SD при близкой к нормальной форме распределения. Сравнение количественных показателей в проведено для независимых групп с помощью критериев Манна–Уитни.

Период наблюдения составил от 4 до 60 мес (5 лет), в среднем 2,6 года. ПХТ состояла из 4—8 циклов внутривенного лечения (доксорубицин 60 мг/м²; циклофосфамид 600 мг/м² с перерывом 20 дней, паклитаксел еженедельно 80 мг/м². Четыре курса данной терапии получили 88 пациенток, 6—8 курсов — 50 пациенток. Из 138 включенных в исследование 31 (22%) пациентка была потеряна для наблюдения после 4 циклов ПХТ.

Все пациентки по результатам наблюдения разделены на группу без признаков кардиотоксичности (возраст 51,94±10,05 года) и группу с симптомами, которые могли быть определены как КТ у 9 пациенток (возраст 51,38±7,67 года). В таблицах приведены параметры в группах исходно, а также в ходе ПХТ. Соответственно в группе без развившейся кардиотоксичности — на момент окончания лечения, в группе КТ — на момент выявления КТ.

Все пациентки с КТ имели клинические проявления — общую слабость, снижение показателей физического и психологического здоровья по опроснику — у 9 человек, снижение артериального давления (АД) — у 2 пациенток, боли неишемического характера — у 7 из 9, повышение уровня cTnI — у 9, левожелудочковая эктопическая активность значительно увеличивалась у 5 из них без клинических проявлений острой сердечной недостаточности. По данным ЭКГ, регистрировались изменения реполяризации (снижения амплитуды, инверсия зубца T в грудных отведениях), депрессия сегмента ST на 1—1,5 мм, удлинение QTc. У 2 больных с развившейся КТ такие симптомы диагностированы в процессе неадьювантной химиотерапии (2—4 курса), у 3 — в процессе адьювантной химиотерапии (5—8 курсов), у 4 — через 6—12 мес после проведения химиотерапии. То есть период, в течение которого выявлена КТ, во всех случаях не превышал 1,5 года. Этот результат совпадает с данными исследования (n=2625 больных, леченных антрациклинами), включая 51% женщин с РМЖ, средний период наблюдения 5,2 года, в котором у 98% КТ наблюдалось в течение года с момента прекращения ПХТ [14].

По данным литературы, увеличение концентрации cTnI в ходе ПХТ более чувствительно отражает повреждение миокарда, чем ФВЛЖ, почти в 12 раз увеличивая шансы на дисфункцию ЛЖ, а его отрицательная прогностическая ценность составляет 93% [15]. КТ верифицирована повышением уровня cTnI и NTproBNP у всех 9 пациенток. Случаев бессимптомного значимого повышения cTnI и/или NT-proBNP нами не выявлено. Эти данные входят в противоречие с полученными в ходе исследования ICON-ONE-результатами, что может объясняться меньшей чувствительностью тропонинового теста в нашем исследовании. В открытом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) ICON-ONE с преимущественным включением женщин с РМЖ в возрасте 51 года, получавшим ПХТ антрациклинами 180 мг/м², умеренное повышение cTnI крови наблюдалось в 25%, в то время как дисфункция ЛЖ по данным ЭхоКГ выявлялась только у 1,1%. В ходе наблюдения также отмечался небольшой прирост натрийуретического пептида (маркера перегрузки объемом), но ни cTnI, ни ФВЛЖ не обнаруживали связи с этим повышением [16].

В нашей работе все симптомные случаи КТ, составившие 6,5% от включенных пациентов, характеризовались увеличением cTnI в среднем в 368 раз и NTproBNP более чем в 10 раз, что, несомненно, должно трактоваться как острое проявление антрациклиновой кардиомиопатии (АКМП). Выявление КТ и ее выраженности является серьезной причиной для вторичной профилактики КТ — подключения кардиопротективных препаратов, рассмотрения альтернативных методов лечения рака [17]. Поэтому всем пациенткам с КТ нами назначены препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторы (табл. 1). Тем не менее изменения ФВЛЖ тяжелой степени кардиотоксичности [12] (снижение ФВЛЖ ≥10%, менее 49%) диагностировали только в 1 случае у больной 65 лет в процессе адьювантной ПХТ. У остальных ФВЛЖ оставалась без изменений. На фоне отмены ПХТ и лечения КТ в процессе динамического наблюдения только у 3 женщин в дальнейшем (до 6 мес) отмечалось снижение ФВЛЖ легкой степени [12] (>10% от исходного уровня с конечным значением >50%), у остальных 5 — ФВЛЖ значимо не изменялась.

Таблица 1. Клинико-инструментальные параметры исходно и в ходе ПХТ в зависимости от выявленной симптомной КТ

Примечание. * — p<0,05 достоверность в сравнении с исходным параметром в одноименной группе; Δ — p<0,05 достоверность в сравнении с группой без кардиотоксичности. Здесь и в табл. 2 и 3: ПХТ — полихимиотерапия; КТ — кардиотоксичность. ИМТ % — индекс массы тела; САД – систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; СОЭ – скорость оседания эритроцитов; СКФ — скорость клебочковой фильтрации; СРБ — С-реактивный белок; АЛАТ – аланинаминотрансфераза; АСАТ — аспартатаминотрансфераза; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности.

Средние значения ФВЛЖ в группе с КТ достоверно не отличались от исходных (табл. 2). Это дает основание оценивать параметр ФВЛЖ как малочувствительный критерий. Другие традиционные параметры ЭхоКГ, характеризующие линейные размеры и объемы полостей левых отделов сердца, трансмитральный поток и суррогатный критерий легочной гипертензии (систолический градиент на трикуспидальном клапане) также достоверно не изменялись.

Таблица 2. Параметры ЭхоКГ исходно и в ходе ПХТ в зависимости от выявленной симптомной КТ

Примечание. * — p<0,05 достоверность в сравнении с исходным параметром в одноименной группе; Δ — p<0,05 достоверность в сравнении с группой без кардиотоксичности. КСР — конечно-систолический размер левого желудочка (ЛЖ); КДР — конечно-диастолический размер левого желудочка; КСО — конечно-систолический объем ЛЖ; КДО — конечно-диастолический объем ЛЖ; ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки; ТЗС –толщина задней стенки ЛЖ; ЛП — левое предсердие; IVRT — время изоволюмического расслабления ЛЖ; DT — период замедления трансмитрального потока; ТК гр — градиент давления в систолу на трикуспидальном клапане.

В противоположность этому у каждого пациента с КТ на фоне ПХТ отмечалось повышение ИПМЛЖ (Tei-индекса) выше референсных значений, что отразилось и на увеличении этого параметра в целом по группе (p<0,05), (табл. 3). Как сказано выше, индекс ИПМЛЖ привлекателен тем, что включает как систолический, так и диастолический временные интервалы [18] и представляет собой числовое значение, отражающее длительность фаз сокращения/расслабления (в которых не происходит перемещения крови) к длительности выброса ЛЖ (см. рисунок). К преимуществам ИПМЛЖ относится отсутствие зависимости от частоты сердечных сокращений, преднагрузки и постнагрузки [19], возможность использования при нерегулярном сердечном ритме.

Таблица 3. Параметры ЭКГ и суточного ХМ ЭКГ у больных РМЖ исходно и в ходе ПХТ в зависимости от выявленной симптомной КТ

Примечание. * — p<0,05 достоверность в сравнении с исходным параметром в одноименной группе; Δ — p<0,05 достоверность в сравнении с группой без кардиотоксичности. ХМ ЭКГ — холтеровское мониторирование; RMSSD — квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар кардиоинтервалов; SDANN — стандартное отклонение усредненных нормальных синусовых интервалов R-R всех 5-минутных периодов за все время наблюдения; SDNN — среднеквадратичное отклонение кардиоинтервалов; QTc — нормированный параметр длительности электрической систолы желудочков; НЖЭС — наджелудочковые экстрасистолы.

Способ расчета ИПМЛЖ по тканевой допплерограмме в импульсном режиме латеральной части фиброзного кольца митрального клапана (ФКМК).

ET — период изгнания левого желудочка; A — сумма фаз изоволюмического сокращения, изгнания и релаксации ЛЖ; ИС — время изоволюмического сокращения; ИР — время изоволюмического расслабления; Am — пиковая скорость ФКМК, соответствующая предсердному сокращению; Em — пиковая скорость ФКМК в фазу быстрого наполнения. Sm — пик систолической подвижности ФКМК.

На моделях АКМП показано, что КТ начинается с изменений ДДЛЖ с последующим прогрессированием в СДЛЖ [20]. Таким образом, такой инструмент оценки, как ИПМЛЖ, может позволить обнаружить кардиотоксичность с большей чувствительностью, чем ФВЛЖ. В недавно опубликованном исследовании ИПМЛЖ оказался настолько чувствительным, что предсказывал последующее снижение ФВЛЖ в ходе ПХТ [21]. В первом метаанализе, посвященном ИПМЛЖ, включавшем 800 пациентов с онкопатологией в возрасте 46–62 лет, в 11 из 13 исследований [22] было установлено, что этот индекс способен отражать КТ. В пяти исследованиях этот параметр был более чувствительным, чем ФВЛЖ в выявлении субклинической КТ. Однако до сих пор не ясно, насколько он в этом превосходит ФВЛЖ и GLS и как его повышение соотносится с клиническими исходами КТ.

Полученные нами результаты подтверждают имеющиеся литературные данные о ценности ИПМЛЖ как маркера КТ более чувствительного и надежного, чем ФВЛЖ [23, 24]. Интересно, что еще у 14 пациенток без клинических проявлений повышение ИПМЛЖ выше референтных значений: 0,42 не сопровождалось повышением cTnI (0,01±0,001 нг/мл) и NTproBNP (66±44 пг/мл), что вполне объяснимо как субклиническая КТ.

В процессе лечения величина ИПМЛЖ у 4 больных вернулась к исходным значениям, и у остальных 5 она была недостоверно выше (p>0,05). Данные табл. 3, в которые включены основные параметры ЭКГ, ВСР, полученные при суточном мониторировании, также не были чувствительными к кардиотоксичности, за исключением того, что пропорция пациентов с QTc>450мс при КТ увеличилась, так же как и количество наджелудочковых экстрасистол. Подобные изменения были подтверждены как неспецифичные признаки кардиотоксичности, связанной с ПХТ [16].

В задачи первичной профилактики КТ входят стратификация риска, основанная на подходах в определении суммарного риска аналогично популяционному с учетом специфических параметров, к которым относятся тип ПХТ и обязательно дозировки ее компонентов [12]. В нашем исследовании не было ни одного параметра, который мог бы рассматриваться как предиктор КТ. В том числе исходные параметры пневмотахографии в группах с КТ и без нее достоверно не различались: жизненная емкость легких: 93,02±15,14 и 102,31±12,62 (p=0,735); форсированная жизненная емкость легких: 89,27±13,79 и 100,81±14,19 (p=0,264); объем форсированного выдоха за 1 с: 90,57±13,22 и 99,56±14,00 (p=0,811); индекс Тиффно: 97,83±10,96 и 94,56±11,99 (p=0,719).

Таким образом, это прагматичное исследование, выполненное в условиях реальной клинической практики, позволяет оценить ИПМЛЖ как интегральный параметр дисфункции ЛЖ, отражающий кардиотоксичность ПХТ с большей чувствительностью, чем маркеры повреждения миокарда — cTnI и NTproBNP, а также ФВЛЖ. Высокая информативность, низкая зависимость параметра от оператора, класса аппарата и от качества визуализации, незначительная трудоемкость — все эти параметры позволяют рекомендовать ИПМЛЖ для динамического контроля левожелудочковой дисфункцией у пациентов, получающих ПХТ. Установление отрезных cut off-значений ИПМЛЖ для выявления КТ вызывает трудность, связанную с тем, что само понятие субклинической кардиотоксичности неопределенно [6]. Другими словами, задача формулируется в виде вопроса: какое изменение параметра ИПМЛЖ соответствует клинически значимому повреждению миокарда, вероятность которого существует в том числе и в отдаленном периоде, намного превышающем период наблюдения? Этот вопрос, который можно адресовать к любому новому обсуждаемому в качестве маркера КТ параметру, остается без ответа. К задачам будущих исследований относится и то, насколько основанная на использовании обсуждаемого критерия вторичная профилактика способна обеспечить бо́льшую эффективность в купировании кардиотоксичности.

Частота симптомной кардиотоксичности у пациенток с РМЖ, получающих ПХТ с использованием доксорубицина, циклофосфамида, паклитаксела, составляет 6,5% и преимущественно развивается в течение первого года с момента окончания ПХТ.

Все выявленные случаи симптомной кардиотоксичности имели клинические проявления с миокардиальным повреждением, верифицированным многократным повышением активности тропонина и концевого предшественника натрийуретического гормона.

У всех пациентов с симптомной кардиотоксичностью ИПМЛЖ был значительно увеличен без достоверной динамики фракции выброса левого желудочка.

У 14 (10%) пациенток в ходе ПХТ выявлялось увеличение ИПМЛЖ без динамики фракции выброса левого желудочка, без увеличения уровня высокочувствительного тропонина и натрийуретического пептида, что может соответствовать субклинической токсичности. В этих условиях снижение ФВЛЖ является малочувствительным маркером кардиотоксичности.

Дополнительными проявлениями кардиотоксичности могут быть наджелудочковые экстрасистолы и увеличение продолжительности электрической систолы желудочков без значимой динамики параметров вариабельности ритма сердца.

Изученный в работе набор клинических, лабораторных и инструментальных параметров не позволяет предсказывать кардиотоксичность ПХТ.

Участие авторов:

Разработка концепции, проведение исследования: Родионова В.А.

Подготовка и редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи: Лебедев П.А.

Подготовка и редактирование текста: Паранина Е.В.

Проведение исследования: Кузьмин В.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.