Введение

Связь психосоциальных факторов и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) интуитивно понятна людям с глубокой древности. С годами факты, подтверждающие это положение, постепенно накапливались, структурировались и в последние десятилетия приобрели очертания строгих научных доказательств. Особенно велико влияние аффективных расстройств, таких как депрессия.

Эпидемиологические данные

Неоднократно доказано, что при развитии депрессии можно прогнозировать большую вероятность развития ССЗ, а также заболеваний и смертей, связанных с сердечно-сосудистыми событиями даже в отсутствие сердечной патологии в анамнезе. Например, R. Carney и соавт. (2002) подсчитали, что примерно у 50% пациентов, находящихся в депрессии на момент первоначального диагноза ССЗ, зарегистрированы один или несколько предшествующих депрессивных эпизодов [1]. B.W.J.H. Penninx и соавт. (2001) показали, что не только большая, но и так называемая малая депрессия повышают риск смерти от сердечно-сосудистых причин, у пациентов без ССЗ на момент включения в исследование [2]. Однако повышенный риск смерти был в 2 раза выше у пациентов с большой депрессией по сравнению с малой. Ретроспективные исследования показали, что симптомы депрессии средней и тяжелой степени предсказывают увеличение числа фатальных и нефатальных ССЗ у пациентов без кардиальной патологии в анамнезе, независимо от образования, семейного положения, физической активности и курения [3]. В дальнейшем роль депрессии как независимого фактора риска сердечно-сосудистых осложнений (ФР ССО) подтверждена целым рядом проспективных исследований различной продолжительности и мощности. Длительность некоторых составляла 30 лет и даже более [4—7]. Исследование INTERHEART, объединившее данные больных из 52 стран мира, показало, что именно психосоциальные факторы (включая тревогу и депрессию) обусловили 32,5% случаев острого инфаркта миокарда (ОИМ) [4]. Значимость их не уступала значимости таких «классических» ФР, как курение, превосходила значимость артериальной гипертензии и сахарного диабета. Выявление при включении в исследование симптомов депрессии ассоциировалось с увеличением риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) от 1,5 до 4,5 раза независимо от «классических» ФР. Эффект был «дозозависимым», то есть риск развития ИБС положительно коррелировал с уровнем депрессии, определяемым по специальным шкалам [7]. Влияние даже однократного депрессивного эпизода прослеживалось до сорока лет и более [6]. У мужчин среднего возраста симптомы депрессии увеличивали сердечно-сосудистый риск (ССР) в 2,9 раза по сравнению с расчетным по шкале SCORE и в 2,2 раза по сравнению с Фрамингеймской шкалой. Для женщин увеличение ССР составило 1,4 и 1,3 соответственно [8]. В другом популяционном исследовании на фоне депрессии увеличивался относительный 10-летний риск смерти мужчин 44—45 лет как от всех причин, так и от ССЗ на 52% (p<0,01). Вклад депрессии выше, чем ожирения и дислипидемии, хотя и ниже, чем артериальной гипертензии, сахарного диабета и курения [9]. В опубликованной в 2020 г. работе описана попытка «перекалибровки» шкалы SCORE путем добавления к ней семи поведенческих и психосоциальных параметров: образования, занятости, семейного положения, депрессии, индекса массы тела, физической активности и использования гипотензивных препаратов. Эта модель позволила улучшить прогнозирование развития ССО, при этом преимущества реклассификации оказались наибольшими, как и ожидалось, у лиц с низким и умеренным риском развития ССО, у которых этот риск, как выяснилось, недооценивали [10]. В нашем небольшом исследовании наличие депрессии, даже субклинической, увеличивало 10-летний риск развития ССО у больных с низким и умеренным риском по шкале SCORE почти в 3 раза, а сочетание нарушения двух и более параметров, например, липидного спектра, систолического артериального давления больше 130 мм рт.ст. и субклинической депрессии или тревоги — более, чем в 7 раз [11]. В масштабном исследовании, объединившем 563 255 участников в 22 когортах, исходные депрессивные симптомы положительно коррелировали с частотой развития ССЗ. Что особенно важно, такая же взаимосвязь прослеживалась и при субклинической депрессии, хотя, как выразились авторы, в этом случае ассоциации выглядели «скромными» [10]. В результате наблюдения за 162 тыс. пациентами (73% женщины, средний возраст 63 года) сроком 9,5 лет выявлена линейная логарифмическая зависимость между выраженностью симптомов депрессии и частотой развития ССО. Увеличение на 1 балл выраженности депрессии по шкале CES-D приводило к увеличению риска развития ИБС (ОР 1,07; 95% ДИ: 1,03—1,11), инсульта (ОР 1,05) и ССЗ (совокупность) (ОР 1,06). Соответствующие показатели заболеваемости на 10 тыс. человеко-лет наблюдения в самом высоком и самом низком квинтиле оценки CES-D (средняя геометрическая оценка CES-D, 19 по сравнению с 1) составили 36,3 по сравнению с 29,0 для случаев ИБС, 28,0 по сравнению с 24,7 для случаев инсульта и 62,8 по сравнению с 53,5 для случаев ССЗ [10]. Среди 401 219 лиц, чьи данные имелись в британском биобанке (55% — женщины, средний возраст исходно 56 лет), при увеличении значений по шкале для оценки Д PHQ на 1 балл риск развития ИБС увеличился на 11%, инсульта и ССЗ на 10%. Соответствующие показатели заболеваемости на 10 тыс. человеко-лет наблюдения среди лиц с баллами PHQ-2 4 или выше по сравнению с 0 составили 20,9 по сравнению с 14,2 для случаев ИБС, 15,3 по сравнению с 10,2 для случаев инсульта и 36,2 по сравнению с 24,5 для случаев ССЗ. Статистическая значимость полученных ассоциаций существенно не изменилась после корректировки на «классические» ФР [10].

Что касается тревожности, то сведения о ее влиянии на возникновение и течение ССЗ не столь однозначны. Так, в одном из исследований риск развития ОИМ оказался выше у пациентов не только с депрессией (ОШ 1,39), но и с паническими атаками (ОШ 1,43), «неуточненными тревожными расстройствами» (ОШ 1,34) и посттравматическим расстройством (ОШ 1,25) без клинической симптоматики депрессии [12]. В большом когортном исследовании с участием 50 тыс. юношей призывного возраста, длившемся почти 40 лет [9], показано, что наличие тревожной симптоматики повышало риск развития ИБС и ОИМ более чем в 2 раза, независимо от наличия или отсутствия всех «классических» ФР. В других, столь же масштабных исследованиях, вклад тревожности нивелировался при включении в статистическую модель «классических» ФР [13]. Помимо этого, есть работы, в которых тревога показала себя как позитивный фактор. Например, текущее тревожное расстройство уменьшало 10-летний риск развития ССЗ у лиц очень высокого ССР на 42%, тогда как депрессия ожидаемо увеличивала его на 57% [14]. Эти результаты не столь парадоксальны, как кажутся на первый взгляд. Их можно объяснить большим вниманием к своему здоровью, ранней и частой обращаемостью к врачам, большей приверженностью терапии больных с тревожными расстройствами [15].

В отличие от депрессивной и тревожной симптоматики, которая, как правило, преходяща, тип личности D («distressed» — страдающий) — это постоянная склонность испытывать широкий спектр отрицательных эмоций (негативная аффективность) и подавлять самовыражение по отношению к другим (социальное подавление). Этот тип личности рассматривается как независимый предиктор неблагоприятного прогноза у пациентов с ССЗ (ОШ 3,7) даже после учета собственно депрессии, гнева и уровня стресса [16]. Тип личности D ассоциируется с низким качеством жизни и большим риском развития заболеваний и смерти кардиологических больных [16].

Можно ли диагностировать депрессию по пульсу?

Что еще показывает связь депрессии и ССЗ? Последние годы в научной литературе, посвященной вопросам психиатрии, обсуждается связь частоты и вариабельности сердечного ритма (ВСР) и наличия и глубины депрессии. Причем работы носят отнюдь не описательный характер. Эти параметры предполагается рассматривать как способ диагностики Д и оценки реакции на лечение. У пациентов с Д часто обнаруживаются более низкая ВСР и более высокая частота сердечных сокращений (ЧСС). Так, анализируя данные о ЧСС и ВСР во сне у 174 человек с жалобами на инсомнию, команда исследователей выявила людей с депрессией с точностью 80% (чувствительность 82,8; 95% ДИ (0,73—0,89), специфичность 77,0; 95% ДИ (0,67—0,85). Алгоритм оставался высокочувствительным в подгруппах, стратифицированных по возрасту, полу, тяжести депрессии, сопутствующим психическим заболеваниям, ССЗ и статусу курения [17]. Еще в одном исследовании была цель — определить, могут ли ЧСС и ВСР быть использованы в качестве маркеров, отличающих пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) от здоровых людей, и могут ли они выступать в качестве маркеров ответа на лечение антидепрессантами. В ходе исследования 16 пациентов с БДР и 16 здоровых лиц контрольной группы, сопоставимых по возрасту и полу, носили портативное устройство для мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ) в течение 4 дней и 3 ночей подряд. Затем участники получали однократную инфузию быстродействующего антидепрессанта кетамина. После ожидания в течение 1 часа пациенты возобновили запись ЭКГ еще на 4 дня, причем изменения настроения оценивались с помощью шкалы оценки депрессии Гамильтона (HAM-D). Результаты показали, что по сравнению с контрольной группой пациенты с БДР имели значительно более высокую среднесуточную ЧСС (p<0,001) и значительно более низкую ВРС (p<0,001). В среднем у пациентов с депрессией ЧСС была примерно на 10—15 ударов в минуту выше, чем у здоровых людей. Исследователи также обнаружили снижение циркадных колебаний ЧСС, особенно в ночное время. Анализ ЧСС и ВСР помог идентифицировать людей с БДР с точностью 90,6%. После лечения ЧСС значительно снизилась в группе БДР (p<0,001), но не произошло никаких существенных изменений ВСР. Выявлена значимая положительная связь между исходной ЧСС и ответом на лечение по шкале HAM-D (r=0,55, p=0,046), что предполагало лучшие результаты у пациентов с более высокой ЧСС. Интересно, что в то время как ЧСС положительно коррелировала с тяжестью депрессии до лечения (r=0,59, p=0,03), после лечения эта связь исчезала [18]. Механизм этой взаимосвязи в настоящий момент до конца не изучен. По всей видимости, причина кроется в дисбалансе вегетативной нервной системы с преобладанием симпатических влияний [19]. Тесная связь ЧСС и депрессии, возможно, является одной из причин прогностического значения повышенной ЧСС в покое как предиктора развития ССО, как у больных ССЗ, так и в общей популяции [20].

Выявлена связь депрессии не только с частотой и вариабельностью синусового ритма, но и с развитием желудочковых аритмий, в том числе жизнеугрожающих. В одном из исследований проанализированы данные 103 больных ИБС, которым проводили 24-часовое мониторирование ЭКГ и анкетирование для выявления депрессии. У 20% выявлена большая или малая депрессия. Больные с депрессией и без нее не различались ни по тяжести поражения коронарного русла, ни по фракции выброса левого желудочка. У 5 (23,8%) пациентов с депрессией и у 3 (3,7%) пациентов без нее наблюдались эпизоды желудочковой тахикардии в течение 24 ч мониторинга (p<0,008) [21]. Но все описанное — только одна сторона медали. ССЗ с их влиянием на гомеостатические и нейроэндокринные функции организма сами становятся важным ФР развития аффективных состояний [22].

Депрессия и сердечно-сосудистые заболевания: общие механизмы

Таким образом, двунаправленная связь депрессии и ССЗ несомненна. Однако изучение механизмов, лежащих в ее основе, только начинается. В основе, по всей видимости, лежат нейробиологические процессы и медиаторы, которые являются общими для патогенеза ССЗ и аффективных расстройств [19].

В качестве таковых рассматриваются:

1. Дисфункция центральной нейромедиаторной системы, включая дофамин, норадреналин и серотонин.

2. Нейрогуморальные изменения, связанные с дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН) и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Эндокринные изменения, связанные с депрессией, включая активацию ГГН оси и аномальную обратную связь в этой системе, аналогичны физиологическим реакциям организма на внешние стрессовые агенты и прямо или косвенно связаны с сердечно-сосудистой регуляцией. У больных с депрессией выявлены нарушения обратной связи на всех уровнях ГГН оси. В частности, нарушены ответы адренокортикотропного гормона (АКТГ) на кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF), а глюкокортикостероидов (ГКС) — на АКТГ. В результате у больных депрессией отмечается повышение уровня циркулирующего кортизола и отсутствует адекватное подавление уровня кортизола в ответ на дексаметазон. В эксперименте на нескольких валидированных моделях депрессии у животных выявлены аналогичные изменения, а также повышенная экспрессия мРНК и увеличение плотности сайтов связывания ГКС в гиппокампе, коре и некоторых других отделах головного мозга [19].

3. Вегетативная дисфункция, включающая усиление симпатического влияния, снижение парасимпатического тонуса, а также изменение рефлекторной функции барорецепторов.

4. Иммунные нарушения, в том числе активация провоспалительных механизмов [19].

5. Изменения в поведении, включая отсутствие физической активности, нарушение аппетита, курение, употребление алкоголя.

6. Фармакологические манипуляции, влияющие на центральную серотонинергическую систему, баланс жидкости и натрия в организме и прочее.

В нашем обзоре мы решили сконцентрировать внимание на хроническом воспалении как на наименее изученном из всех представленных механизмов.

Атеросклероз и воспаление

Острое воспаление — эволюционно обусловленная физиологическая защитная реакция организма. Оно развивается как ответ на стимуляцию рецепторов иммунокомпетентных клеток либо специфическими паттернами, ассоциированными с микробными патогенами и располагающимися на их поверхности (PAMPs), либо неспецифическими молекулярными паттернами, ассоциированными с повреждением собственных тканей организма (DAMPs). Острое воспаление сопровождается быстрым и мощным выбросом в системный кровоток провоспалительных медиаторов. Важно, что оно ограничено во времени, как правило, завершается элиминацией патогенного агента и репарацией с восстановлением функций вовлеченных в процесс тканей. В противоположность острому, хроническое системное воспаление низкой степени активности (вялотекущее воспаление) — это длительно существующая активация провоспалительных иммунных механизмов с сохраняющейся секрецией провоспалительных медиаторов (C-реактивного белка, интерлейкинов и фактора некроза опухоли α (TNF-α). Хроническое воспаление ассоциировано с риском развития целого ряда хронических неинфекционных заболеваний (атеросклероза, аутоиммунных, нейродегенеративных, ряда онкологических заболеваний, метаболического синдрома, неалкогольной жировой болезни печени, сахарного диабета 2-го типа, хронической болезни почек), а следовательно, и преждевременной смерти. Завершение («разрешение») воспаления — активный процесс, во время которого происходит постепенная смена цитокинового (провоспалительного) профиля на противовоспалительный. Этот процесс может быть нарушен как вследствие влияния патогенных факторов, так и вследствие особенностей самого организма, например, преждевременного клеточного старения. К эндогенным факторам, провоцирующим преждевременное клеточное старение, относят дисфункцию теломер, которая проявляется нарушением клеточной пролиферации, накоплением старых неделящихся клеток и их повышенным апоптозом. К наиболее значимым экзогенным факторам, поддерживающим хроническое воспаление, относятся хронический стресс, особенности питания, а также изменения в составе кишечной микробиоты и нарушение целостности эпителиального слоя кишечника.

Согласно современным представлениям, хроническое воспаление играет существенную роль в патогенезе атеросклероза: как в процессе формирования атеросклеротической бляшки, так и повреждения стабильной атеромы с последующим тромбообразованием и развитием ССО. Причем родилась эта гипотеза еще в XIX веке. Впервые на взаимосвязь атеросклероза и воспаления указал Pierre François Olive Rayer в 1825 г. Позже Рудольф Вирхов (1856 г.) разработал теорию атеросклероза, базирующуюся именно на воспалении [23]. Последующие научные поиски подтвердили правомочность данной гипотезы. На сегодняшний день довольно подробно изучены механизмы воспаления при формировании атеросклеротического поражения. Стало очевидно, что атеросклероз — это активный процесс, опосредованный клеточным и гуморальным механизмами, свойственными хроническому воспалению и репарации стенок артерий. Считается, что воспаление при атеросклерозе начинается и развивается в ответ на накопление богатых холестерином липопротеинов в интиме средних и крупных сосудов. Клетки эндотелия активируются на самых ранних стадиях атеросклероза, привлекая в сосудистую стенку воспалительные клетки. В итоге стенки артерий становятся буквально инфильтрированными клетками воспаления и липидами. Происходящие изменения изначально носят адаптивный характер, представляя собой ответ на воздействие неблагоприятных физических и биохимических факторов на артериальную стенку [24]. При формировании атеросклероза частицы липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) благодаря действию протеогликанов прочно удерживаются в интиме и под воздействием активных форм кислорода и воспалительных клеток претерпевают окислительные модификации [25]. При этом их провоспалительная активность растет, как и способность к активации эндотелия. В норме эндотелий представляет собой неадгезивную поверхность. Активированные эндотелиальные клетки начинают экспрессировать молекулы адгезии: селектины и молекулы суперсемейства иммуноглобулинов (ICAM): (ICAM)-1, (VCAM)-1, благодаря чему моноциты и Т-лимфоциты прикрепляются к эндотелию, покрывая находящиеся в нем липиды, и начинают выделять провоспалительные цитокины. Присоединившиеся к эндотелию моноциты передвигаются между клетками эндотелия за счет градиента концентрации хемоаттрактантов (TNF-α, хемотаксический белок моноцитов (MCP-1), интерлейкин IL-1, макрофагальный колониестимулирующий фактор). Моноциты, мигрировавшие в ткани, превращаются в тканевые макрофаги. Макрофаги поглощают окисленные ЛПНП с помощью рецепторов-скавенджеров (чистильщиков), трансформируясь при накоплении в их цитоплазме липидов в пенистые клетки. Пенистые клетки выделяют провоспалительные молекулы и играют важную роль в разрушении коллагена и матрикса, что в итоге приводит к разрыву бляшек и развитию острого коронарного синдрома [26]. Макрофаги относят к основным клеткам в развитии атеросклероза, поскольку они присутствуют на всех его стадиях и являются главным источником клеточных медиаторов воспаления [27].

Чрезвычайно важную роль в воспалительном процессе играют активированные Т-лимфоциты, в первую очередь Т-хелперные клетки-1 (Th1), которые довольно рано накапливаются в атеросклеротически пораженных участках. Окисленные ЛПНП воспринимаются ими как антигены, поэтому Th1 начинают продуцировать провоспалительные медиаторы: интерферон-гамма (IFN-γ) и TNF-α [28]. IFN-γ относят к основным проатерогенным цитокинам. Он способствует локальной экспрессии молекул адгезии, цитокинов и хемокинов (CXCL9, CXCL10 и CXCL11) и их основного рецептора CXCR3 макрофагами и эндотелием. Передача сигналов хемокинов через CXCR3 способствует привлечению активных Th1 [29]. Показано, что CXCR3 и его лиганды играют ключевую роль в развитии атеросклероза [30].

Воспаление и атеросклероз зависят от одних и тех же функциональных реакций. И в том, и в другом случае происходит адгезия моноцитов и нейтрофилов к поверхности эндотелия, а гибель фагоцитов активирует хемотаксис и продукцию IL. При атеросклерозе, как и при любом воспалении, в ответ на секрецию IL-6 увеличивается синтез острофазовых белков (C-реактивный белок, фибриноген, гаптоглобин сывороточный амилоид, α1-ингибитор протеиназ, липопротеин α [31]. Однако в отличие от острых воспалительных явлений, которые обычно проходят самостоятельно, атеросклероз является незавершающимся хроническим воспалительным заболеванием, которому не достает типичной фазы разрешения [32].

Сохранение воспалительного процесса и активность металлопротеиназ способствуют нарушению целостности коллагенового матрикса, делают покрышку бляшки склонной к разрыву с последующей активацией факторов свертывания и тромбоцитов, развитием тромбоза и острого сосудистого события. Процесс прогрессирования и дестабилизации атеросклеротической бляшки в настоящее время пытаются активно контролировать с помощью статинов, однако даже их плейотропные противовоспалительные эффекты не могут гарантированно спасти от развития сердечно-сосудистого события, сохраняя остаточный риск, например, у пациентов с повышенным уровнем C-реактивного белка [33], с генетическими мутациями, кодирующими лекарственные мишени [34].

Депрессия и воспаление

Теперь рассмотрим, какие патофизиологические процессы прямо или косвенно связанные с хроническим воспалением, происходят при депрессии. R. Smith (1991) предложил макрофагальную теорию депрессии, предполагая, что чрезмерная секреция монокинов, таких как IL-1, TNF-α и интерферон, участвует в ее патогенезе [35]. Эта теория впоследствии нашла подтверждение. TNF-α и α-интерферон, вводимые людям, вызывают симптомы депрессии, такие как усталость, недомогание, вялость, раздражительность, ангедония и анорексия [19]. Алогичные изменения наблюдались после введения IL-1β. Сообщалось, что интерфероны и интерлейкины, такие как IL-1β и IL-6, повышаются в плазме крови некоторых пациентов с депрессией, однако эти изменения наблюдались не во всех исследованиях. Периферические цитокины влияют на высвобождение и метаболизм нескольких нейротрансмиттеров центральной нервной системы, включая дофамин, норадреналин. Эти нейромедиаторы участвуют как в регуляции сердечно-сосудистой системы, так и в патогенезе депрессии. Макрофаги секретируют АКТГ и могут влиять на функцию оси ГГН. Кроме того, IL-1, который вырабатывается макрофагами, непосредственно влияет на гипоталамус и гипофиз, регулируя секрецию CRF и АКТГ. IL-6 и экзогенный интерферон-γ также активируют ось ГГН [19].

Вместе с тем установлено, что экспериментальная хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по сравнению с процедурами фиктивной окклюзии у крыс также приводила к значительному увеличению уровня циркулирующего TNF-α. Кроме того, экспериментальная ХСН привела к значительному снижению реакции на электрическую стимуляцию мозга в латеральном гипоталамусе, что свидетельствует об ангедонии. Когда уровни TNF-α в плазме крови были снижены с помощью антагониста TNF-α этанерцепта, поведенческая реакция на вознаграждение восстановилась до исходных значений, что указывает на реверсирование ангедонии, несмотря на сохраняющуюся ХСН [19].

Рецепторы к TNF-α, а также IL-1, IL-2 и IL-6 обнаружены в гиппокампе и гипоталамусе. Механизм воздействия на них цитокинов еще не изучен. Возможно, цитокины, продуцируемые на периферии, могут получить доступ к центральной нервной системе через гематоэнцефалический барьер с помощью селективных насыщаемых транспортных систем, воздействующих на периваскулярные клетки мозга или через нейроопосредованные механизмы, включающие висцеральные сенсорные нервы. TNF-α может действовать прямо или косвенно, влияя на нейромедиаторы, которые участвуют в механизмах проявления депрессивных признаков, включая дофамин [19].

Наиболее доступный, хотя и не самый надежный, способ выявить взаимосвязь депрессии и воспаления — клинический анализ крови. Его показатели, такие как количество лейкоцитов, моноцитов, нейтрофилов и лимфоцитов, а также соотношение нейтрофилов/лимфоцитов, соотношение тромбоцитов/лимфоцитов, соотношение моноцитов/лимфоцитов и системный индекс воспаления, просты и чувствительны к воспалительным изменениям в организме. Например, M. Shafiee и соавт. в своей работе показали, что более высокие баллы депрессии коррелировали с повышением уровня лейкоцитов [36]. Кроме того, F. Euteneuer и соавт. (2017) продемонстрировали, что количество моноцитов и нейтрофилов у пациентов с БДР выше, чем у пациентов контрольной группы [37]. В исследование L. Zhou [38] и соавт. включены жители Китая в возрасте от 30 до 74 лет без тяжелых соматических заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых и цереброваскулярных. С БДР было 454 человека, 458 составляло группу контроля. У пациентов с БДР выявлено повышение количества тромбоцитов (p<0,001) и моноцитов (p<0,001), высокое соотношение тромбоцитов/лимфоцитов (p=0,003) и соотношение моноцитов/лимфоцитов (p<0,001), а также повышение системного индекса воспаления (p=0,002) по сравнению с показателями у пациентов группы контроля, что свидетельствовало о вялотекущем воспалении. Количество моноцитов оказалось единственным фактором, статистически значимо связанным с риском развития ИБС по Фрамингемской шкале у пациентов с БДР (ОР=7,521, 95% ДИ: 3,409—11,633, p<0,001).

Интересное исследование проведено V. Vaccarino и соавт. в 2008 г. [39]. Обследовали 178 монозиготных и дизиготных пар близнецов мужского пола среднего возраста. У одного близнеца из пары диагностирована депрессия с помощью Структурированного клинического интервью для DSM-IV. В качестве маркеров воспаления изучены уровень миелопероксидазы (МПО), IL-6, количество лейкоцитов, уровень C-реактивного белка, TNF-α, растворимого рецептора II TNF-α и фибриногена. Анализ проведен в общей выборке и среди 67 пар близнецов, диссонирующих по БДР. Близнецы с БДР в анамнезе имели на 32% более высокий уровень МПО (p<0,0001); эта разница сохранялась после корректировки на другие факторы риска. Среди дизиготных пар близнецов с Д-диссонансом близнецы с БДР имели на 77% более высокий уровень МПО, чем их братья без БДР, после корректировки на другие факторы (p<0,0001). Напротив, у монозиготных близнецов не обнаружена статистически значимая ассоциация (p=0,13). Аналогичные, но более слабые ассоциации обнаружены между БДР и другими изучаемыми биомаркерами воспаления.

Новые данные получены в ходе пандемии COVID-19. Базовый индекс системного иммунного воспаления (SII), который отражает иммунный ответ и системное воспаление на основе количества периферических лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, был положительно связан с показателями депрессии и тревоги у пациентов, перенесших COVID-19 в легкой или среднетяжелой форме [40]. В исследовании, проведенном в КНР, сравнивали психический статус и маркеры воспаления 103 пациентов, которые при госпитализации с легкими симптомами имели положительный ПЦР-тест на COVID-19 и 103 с отрицательным тестом (группа контроля). Результаты исследования показали, что у 19 пациентов наблюдались более высокие уровни депрессии (p<0,001), тревожности (p<0,001) и посттравматической стрессовой симптоматики по сравнению с больными контрольной группы. Уровень C-реактивного белка положительно коррелировал с общим количеством баллов по шкале PHQ-9 (r=0,37, p=0,003, корреляция Спирмена) у пациентов с симптомами депрессии. Более того, снижение уровня C-реактивного белка обратно коррелировало с общим количеством баллов PHQ-9 (r= –0,31, p=0,002), что свидетельствовало об уменьшении депрессивных симптомов по мере уменьшения системного воспаления. Качественный анализ показал аналогичные результаты в отношении сообщений пациентов о негативных чувствах, включая страх, чувство вины и беспомощность.

Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы как общего патогенетического механизма сердечно-сосудистых заболеваний, депрессии и хронического воспаления

Ренин-ангиотензин-альдостероновой система, как известно, играет одну из ключевых ролей в патогенезе ССЗ. Ее активация сопровождается высокими уровнями циркулирующего ангиотензина II и альдостерона. Ангиотензин, наравне с провоспалительными цитокинами, активирует ось ГГН, что в свою очередь приводит к увеличению циркулирующих ГКС и катехоламинов [41]. Эти две гуморальные системы, связанные со стрессом, взаимодействуют в головном мозге, где альдостерон стимулирует повышение уровня циркулирующего TNF-α и на периферии, где цитокины предотвращают обратное ингибирование высвобождения ренина циркулирующим ангиотензином II [42]. Примечательно, что иммунная система и РААС аналогичным образом активируются в аффективных состояниях и условиях стресса в отсутствие ССЗ [41]. Например, обнаружено, что уровень циркулирующего альдостерона повышен в выборке пациентов, которые соответствовали формальным критериям большой или малой депрессии, по сравнению с пациентами контрольных групп, сопоставимыми по возрасту и полу; уровни ренина в плазме крови также показали тенденцию к повышению в выборке пациентов с депрессией [43]. Есть мнение, что повышенный уровень альдостерона может быть чувствительным маркером депрессии. Взаимодействие альдостерона с минералокортикоидными рецепторами в головном мозге и на периферии может привести к развитию сердечно-сосудистой патологии у больных депрессией. Альдостерон может стимулировать повышение симпатической активности и активацию провоспалительных цитокинов, способствуя повреждению сосудов, эндотелиальной дисфункции, некрозу миокарда, высвобождению катехоламинов, сердечной недостаточности и аритмии. Кроме того, провоспалительные эффекты циркулирующего альдостерона могут быть частично результатом прямой активации клеток паренхимы головного мозга [44]. Блокада минералокортикоидных рецепторов спиронолактоном снижала симпатическое возбуждение, уровень циркулирующего TNF-α у крыс с экспериментальной ХСН [45], смертность среди людей с тяжелой ХСН [46] и улучшала сердечно-сосудистый статус у пациентов с легкими симптомами ХСН [47]. Эти данные свидетельствуют о потенциальной патофизиологической роли центральных минералокортикоидных рецепторов в опосредовании как вегетативной и сердечно-сосудистой дисфункции, так и аффективных расстройств. Таким образом, альдостерон является одним из основных провоспалительных факторов в периферических тканях и головном мозге.

В относительно недавнем исследовании, включавшем модель депрессии CMS, авторы экспериментально подтвердили гипотезы нейроэндокринной и иммунной дисфункции при депрессии [19]. Изучена экспериментальная модель депрессии CMS: воздействие на взрослых крыс самцов в течение 4 нед мягких и непредсказуемых стрессоров, таких как стробоскопический свет, белый шум и влажные постельные принадлежности индуцировало экспериментальную ангедонию (снижение потребления сахарозы), а также привело к дисфункции оси ГГН, активации РААС и провоспалительных цитокинов. Например, активность циркулирующего кортизола, альдостерона и ренина плазмы была выше в группе CMS по сравнению с контрольной группой крыс. Провоспалительные цитокины TNF-α и IL-1β также оказались повышенными как в плазме, так и в центральной нервной системе крыс CMS. Интересно, что уровни цитокинов коррелировали со степенью ангедонии у крыс CMS; то есть более высокая степень ангедонии (более низкий уровень потребления сахарозы) коррелировала с более высокими уровнями TNF-α и IL-1β.

В настоящее время в литературе обсуждается гипотеза, рассматривающая гиперактивацию рецептора к ангиотензину II (АТ II) 1-го типа (АТ1) как важную детерминанту системного воспаления [48] и патологических реакций на стресс [49]. Согласно экспериментальным данным, рецепторы AT1 мозга участвуют в физиологическом контроле воспаления, цереброваскулярной функции и стресса. В головном мозге АТ II стимулирует рецепторы AT1. Эти рецепторы широко распространены в эндотелии сосудов головного мозга и перивентрикулярной области, где они доступны циркулирующему периферическому АТ II. Их активность влияет на церебральный кровоток и, следовательно, на общую функцию мозга. С другой стороны, рецепторы, расположенные в паренхиме головного мозга, экспрессируемые в специфических нейронах, участвующих в вегетативной, гормональной, сенсорной, цереброваскулярной и поведенческой регуляции, могут стимулироваться рецепторами к АТ II, образующимися непосредственно в головном мозге [19]. Астроциты содержат значительное количество рецепторов к AT1 [50], и эти клетки являются основным источником ангиотензиногена в головном мозге [51].

Сообщалось о рецепторах AT1 в культивируемой микроглии [49]. Рецепторы АТ1 головного мозга участвуют в физиологическом контроле воспаления головного мозга, функции сосудов головного мозга и реакции организма на стресс [49, 52, 53]. Повышенная экспрессия рецептора AT1 в мозге связана с чрезмерным периферическим и центральным воспалением, приводящим к повреждению нейронов [53, 54], хроническим цереброваскулярным воспалением у генетически и экспериментально гипертензивных крыс [55, 56], а также с массивной острой воспалительной реакцией после инсульта [57].

Экспериментальные работы показали, что блокаторы РАС (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина, БРА) обладают нейропротективным эффектом. Блокада рецепторов АТ1 после системного лечения БРА продемонстрировала патогенетическую роль повышенной активации рецепторов АТ1. Введение БРА значительно уменьшило распространенное церебральное воспаление, которое следует за системным введением липополисахарида эндотоксина бактерий (ЛПС) [54], связанное с гипертонией цереброваскулярное воспаление [56] и воспаление головного мозга после инсульта, кровоизлияния в мозг и черепно-мозговых травм [58].

АТ II участвует в регуляции всех аспектов стрессовой реакции, включая стимуляцию оси ГГН, в частности, в регуляции выработки и высвобождения CRF, а также вызванного стрессом повышения центральной и периферической симпатоадреналовой активности [54]. Во многих моделях острого стресса увеличиваются как периферическая, так и мозговая продукция АТ II и экспрессия рецепторов AT I, что приводит к усиленной активации оси ГГН и повышению интенсивности симпатоадреналовых и гормональных реакций [54]. Поскольку вызванная стрессом активация оси ГГН и центральная симпатическая активация усиливаются комбинированным действием провоспалительных цитокинов и альдостерона, часть эффекта от введения БРА может быть косвенной за счет снижения продукции и высвобождения вызванных стрессом цитокинов и альдостерона. Так, исследования клеточных культур показали, что БРА оказывают прямое нейропротекторное действие. Исследования на животных моделях показывают, что эти соединения уменьшают ишемию мозга, тревогу, депрессию, связанные со стрессом расстройства и воспалением мозга. Системное введение кандесартана, БРА, который проникает через гематоэнцефалический барьер, блокировало гормональные реакции как на острый, так и на длительный стресс изоляции [49]. Кроме того, кандесартан благотворно влиял на поведение крыс, характеризующееся изоляцией, снижением социального взаимодействия и снижением аппетита, вызванных в эксперименте введением ЛПС (а значит и системным воспалением). Поведение, вызванное ЛПС, является реакцией, свидетельствующей о тревоге и депрессии у грызунов [59]. Антидепрессантные эффекты также зарегистрированы после введения лозартана грызунам, подвергнутым тесту принудительного плавания, и крысам, подвергнутым модели выученной беспомощности. Снижение воспаления в результате лечения БРА может быть дополнительным важным механизмом, участвующим в антистрессовом, успокаивающем и антидепрессивном эффектах БРА на моделях грызунов. Механизмы, в этом задействованные, не могут быть связаны исключительно с блокадой рецепторов АТ и, по всей видимости, реализуются также через рецепторы активации пролиферации пероксисом (PPARy).

Клинические данные пока отрывочны, однако в ряде наблюдательных исследований и небольших рандомизированных клинических исследованиях отмечено, что лечение БРА или иАПФ улучшает качество жизни, уменьшает стресс, тревогу и депрессию, частично восстанавливает сниженные когнитивные функции, сексуальную активность и повышает эффективность антидепрессантов. Эти эффекты наблюдаются не только у больных с артериальной гипертензией, но и у нормотензивных лиц [60].

Заключение

В данном обзоре суммирована актуальная информация о связях атеросклероза с депрессией — самостоятельным, независимым фактором риска, не уступающим, а подчас и превосходящим по значимости «классические факторы риска». Важно, что депрессия оказывает свое влияние уже при субклинических ее формах, а также у лиц с низким и умеренным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. При этом связь депрессии и сердечно-сосудистых заболеваний двунаправленная. Депрессию можно заподозрить уже при наличии тахикардии в покое, а в ее основе лежат нейробиологические процессы и медиаторы, которые являются общими для патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний и аффективных расстройств. Нейроэндокринная и иммунная дисфункция с активацией провоспалительных факторов, наблюдаемая при депрессии, может быть вовлечена в развитие атеросклероза. Таким образом, стратегия терапевтических воздействий на атеросклероз должна учитывать наличие или отсутствие депрессивной симптоматики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.