Введение

На протяжении более двух десятилетий эндовенозные термические методы лечения служат основой хирургического лечения варикозной болезни нижних конечностей (ВБНК) [1]. Радиочастотная и лазерная облитерация магистральных подкожных вен обеспечивают хороший клинический результат и быструю медико-социальную реабилитацию пациентов [2, 3].

Помимо термооблитерации в клинической практике используют нетермические методы, в том числе цианоакрилатную клеевую облитерацию (ЦКО). В настоящее время накоплена значительная доказательная база, позволяющая рассматривать ЦКО в качестве альтернативы термическим методам. Согласно данным множества работ, включащих рандомизированные клинические исследования, систематические обзоры и метаанализы, статистически значимых различий в отношении эффективности и безопасности при сравнении ЦКО с методами термооблитерации выявлено не было [4—8]. В клиническом руководстве Европейского общества сосудистой хирургии сформулирована рекомендация, согласно которой при выборе нетермического метода предпочтительной является методика ЦКО (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности A) [9]. Согласно руководствам североамериканских пофессиональных сообществ, выбор между термической и нетермической венозной облитерацией зависит от предпочтений пациента и опыта врача (класс рекомендаций I, уровень доказательности B) [10]. В российских клинических рекомендациях авторы предлагают ЦКО в качестве альтернативы термической облитерации для устранения рефлюкса по магистральным подкожным венам у пациентов с варикозной болезнью (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций B) [11].

ЦКО также продемонстрировала свою безопасность в условиях реальной клинической практики, при этом частота послеоперационных осложнений была низкой [12—15]. Вместе с тем отдельного обсуждения может заслуживать специфическое послеоперационное осложнение — реакция кожного покрова и подкожных тканей, вызванная нахождением клея в облитерированной вене. Для этой реакции в разной степени выраженности характерны эритема, боль/болезненность, ощущение жара, зуд и индурация мягких тканей. В ряде случаев присоединяются такие системные явления, как субфебрилитет и генерализованная крапивница. Механизм развития этого осложнения позволяет говорить о реакции гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ) [16, 17].

Цель исследования — оценка частоты возникновения и возможных факторов риска развития клей-индуцированной местной РГЗТ.

Материал и методы

Был проведен анализ медицинских карт пациентов, которым выполнили ЦКО в период с июля 2019 г. по сентябрь 2024 г. на базе клиник Многопрофильного медицинского холдинга «СМ-Клиника».

Критерием включения пациентов в исследование было выполнение им ЦКО на большой подкожной вене (БПВ), малой подкожной вене (МПВ) и передней добавочной подкожной вене (ПДПВ). Показанием к вмешательству являлась варикозная болезнь нижних конечностей классов C2—C6 по классификации СЕАР.

ЦКО выполняли под местной анестезией кожи в точке доступа к стволу магистральной вены, исходя из локализации дистальной границы патологического рефлюкса. При вмешательстве на БПВ точка доступа могла быть как выше, так и ниже уровня коленного сустава; на МПВ — на границе средней и нижней трети голени или дистальнее; на ПДПВ — в пределах бедра.

Фиксировали следующие данные: пол, возраст, индекс массы тела, протяженность ЦКО (БПВ от устья до середины бедра, БПВ на протяжении всего бедра, БПВ от устья до верхней трети голени, МПВ, ПДПВ), технический результат вмешательства через 3 сут и 1 мес, клинические признаки реакции РГЗТ.

Критерием технического (анатомического) успеха была окклюзия магистральной вены. Критерием РГЗТ служило наличие как минимум одного из следующих симптомов в проекции облитерированной вены: гиперемия (эритема), боль/болезненность, локальное ощущение жара, кожный зуд, а также субфебрилитет и крапивница.

Статистический анализ. Непрерывные данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Категориальные данные представлены в виде абсолютных чисел и процентов (абс., %). Для выявления независимых факторов риска развития РГЗТ был использован множественный логистический регрессионный анализ. Силу ассоциации факторов риска с исходом оценивали через отношение шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (95% ДИ). Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

С июля 2019 г. по сентябрь 2024 г. у 1794 пациентов выполнили ЦКО 2729 магистральных вен на 2531 нижней конечности. Женщин было большинство — 1179 (65,7%). Средний возраст пациентов составил 61±15 лет (от 25 до 93 лет). При наличии показаний ЦКО выполняли симультанно на двух и более магистральных венах на одной или обеих нижних конечностях (табл. 1). Технический успех процедур при контрольном осмотре на 3-и сутки и через 1 мес после ЦКО был достигнут в 100% случаев.

Таблица 1. Варианты выполненных вмешательств

Примечание. Здесь и в табл. 2: БПВ — большая подкожная вена; МПВ — малая подкожная вена; ПДПВ — передняя добавочная подкожная вена.

РГЗТ развилась у 186 (10,4%) пациентов. По отношению к числу выполненных ЦКО частота осложнения составила 6,8%. Реакция развивалась в абсолютном большинстве случаев в сроки от 7 сут до одного года после вмешательства с медианой 16 сут (интерквартильный размах 10—24 сут). Единичные случаи были зарегистрированы в срок более года после вмешательства. Длительность существования клинических проявлений в среднем составляла 10 сут (интерквартильный размах 7—14 сут) на фоне проведения лечебных мероприятий.

В табл. 2 приведены сравнительные характеристики групп пациентов с развитием реакции (РГЗТ+) и ее отсутствием (РГЗТ−).

Таблица 2. Распределение больных по виду вмешательств и по протяженности цианоакрилатной клеевой облитерации (ЦКО)

Примечание. РГЗТ — реакция гиперчувствительности замедленного типа; ЦКО — цианоакрилатная клеевая облитерация.

При проведении множественной логистической регрессии в качестве зависимой переменной использовали развитие РГЗТ, в качестве независимых — пол, возраст, индекс массы тела, протяженность ЦКО. Единственным значимым фактором оказалась протяженность облитерации (табл. 3).

Таблица 3. Факторы риска развития реакции гиперчувствительности замедленного типа

Примечание. ЦКО — цианоакрилатная клеевая облитерация.

Всем пациентам с клинической картиной РГЗТ назначали нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и антигистаминные препараты. Только 5 (0,5%) пациентам с выраженной картиной гиперчувствительности и признаками системной воспалительной реакции была проведена краткосрочная терапия кортикостероидами.

Необходимо отметить, что показаний к хирургическому иссечению облитерированной вены не возникло ни у одного из наших пациентов за более чем 5-летнюю практику применения ЦКО. Случаев развития локальных и системных септических осложнений, а также анафилаксии на фоне реакции гиперчувствительности не отмечено. Консервативное лечение купировало реакцию во всех наблюдениях.

Обсуждение

По данным настоящего исследования, частота развития РГЗТ составила 10,4%. Осложнение регистрировали в большинстве случаев в течение первых 2—3 нед после процедуры. Воспалительная реакция, схожая по клиническим и морфологическим признакам с тромбофлебитом, является достаточно распространенным побочным явлением после термооблитерации. Вместе с тем эритематозная кожная реакция, сопровождающаяся зудом, болью/болезненностью и отеком, не характерна ни для состояния после термооблитерации, ни для спонтанного варикотромбофлебита (рисунок).

Варианты реакции гиперчувствительности замедленного типа в виде эритемы после цианоакрилатной клеевой облитерации большой подкожной вены.

В таких случаях необходимо проводить дифференциальную диагностику с синдромом Николау. Этот синдром описан как острое ишемическое поражение кожи и глублежащих тканей вследствие лекарственной эмболии, которая проявляется внезапной интенсивной болью с последующим появлением ливедоидных или геморрагических пятен и возможным развитием некроза. Это редкое и, вероятно, не имеющее стандартных диагностических критериев явление с отсутствием также и единых подходов к лечению [18]. Триггером может быть неправильная техника инъекции с проникновением в просвет артерии. Предрасполагающими факторами считают избыточную массу тела, анатомические особенности, способы введения и фармакологические свойства препарата [18—19]. Основным механизмом патогенеза считают сосудистый спазм и тромбоз мелких сосудов вследствие раздражения сосудистой стенки лекарственными растворами при внутриартериальном, периартериальном или периневральном введении лекарства с последующим спазмом сосудов и эмболией. Возможные иммунные и аллергические механизмы подтверждены не были [18, 20]. Диагностика синдрома Николау основана преимущественно на клинической симптоматике. Диагноз подтверждают биопсией; лечение при этом не стандартизовано, оно варьирует от консервативного лечения, в том числе гипербарической оксигенации, до хирургического вмешательства [21].

Можно обозначить некоторое клиническое сходство синдрома Николау с явлениями эритематозной кожной реакции после ЦКО, в частности то, что финальная стадия синдрома приходится на 5—14-е сутки с момента воздействия этиологического фактора. Именно в эти сроки также у пациентов выявляли эритематозную реакцию.

Согласно данным литературы, триггером к развитию синдрома Николау могут быть также прием и введение НПВС [22—24], антибиотиков [25, 26], кортикостероидов [21, 24], иммуномодуляторов и биопрепаратов [20, 25, 26], антигистаминных препаратов, местных анестетиков, витаминов и опиоидных антагонистов [25—27]. В этом перечне нет цианоакрилатных соединений. Можно подчеркнуть, что иммунные и аллергические механизмы развития синдрома Николау подтверждены не были [18, 20]. Можно допустить развитие клинической картины синдрома Николау в ответ на местное введение анестетика в точке венозного доступа. Однако это не согласуется с представленныи наблюдениями, согласно которым эритематозные кожные реакции развивались на значительном отдалении от точки доступа к БПВ в верхней трети голени.

Результаты настоящего исследования демонстрируют высокую эффективность ЦКО при оценке ближайших результатов, что совпадает с данными, ранее опубликованными другими авторами [28—30]. Вместе с тем следует обратить внимание на вопросы безопасности ЦКО. В когорте пациентов настоящего исследования РГЗТ в послеоперационном периоде возникла после 6,8% (186/2729) вмешательств у 10,4% (186/1794) пациентов. В настоящее время нет общепринятого мнения и единой терминологии относительно реакции гиперчувствительности после ЦКО. При этом используются разные определения и термины для описания одного и того же явления. Следует также отметить, что широко используемые термины «флебитическая» или «флебитоподобная» реакция кожи не являются единым и общепринятым, поскольку РГЗТ отличается от тромбофлебита клиническими симптомами, сроками развития и используемыми для купирования средствами (табл. 4). Несмотря на то что точный механизм развития реакции в настоящее время недостаточно изучен, больше данных свидетельствует в пользу РГЗТ на цианоакрилат [31—33].

Таблица 4. Определение реакции гиперчувствительности замедленного типа по данным разных авторов

Ö. Korkmaz и соавт. [39] объясняют данную реакцию возникновением специфического локального воспаления после введения цианоакрилатного клея. По их мнению, запуск воспалительной реакции происходит с участием иммунокомпетентных клеток, с преобладанием нейтрофилов, большое количество которых концентрируется в области поражения [40]. Однако в исследовании других коллег не было обнаружено статистически значимых изменений в клиническом анализе крови между количеством лейкоцитов до и после выполнения ЦКО [39]. Вероятно, острое воспаление при де-факто внутривенном введении цианоакрилата локализовано именно в стенке вены и окружающих ее тканях.

A.D. Jones и соавт. сообщили о тяжелом течении послеоперационного периода, связанном с развитием локальной гиперчувствительности [37]. На 13-е сутки после операции пациентка пожаловалась на боль в ноге и появление легкого покраснения кожного покрова. На 17-е сутки послеоперационного периода она отметила прогрессирующую боль в ноге, озноб и стойкую эритему в проекции медиальной поверхности бедра. Патогистологическое исследование биопсийного материала показало наличие признаков инородного тела внутри вены, а также присутствие мононуклеарных клеток в стенке и просвете сосуда. Специфические методы окрашивания не выявили данных за трансмуральный тип воспаления вены, а также отсутствие деструктивных изменений по направлению к периферии среза сосуда. Иммуногистохимическое окрашивание показало, что большинство мононуклеарных клеток были Т-лимфоцитами и большинство из них относились к колонии Т4-лимфоцитов. Авторы пришли к выводу, что в основе патофизиологических явлений лежит персистирующая реакция гиперчувствительности IV типа. Однако это осложнение не приводило к рецидиву после первоначального развития. Теоретически реакция гиперчувствительности может развиться в любой период времени, если не удалить антиген или инородное тело из тканей организма. В настоящем исследовании не было выявлено рецидивов реакции РГЗТ после консервативного лечения эпизода, притом что инородное тело (цианоакрилат) сохранялось в тканях. Можно предположить, что в ответ на первичную реакцию гиперчувствительности на цианоакрилат в организме человека формируются своего рода память, предотвращающая запуск повторного механизма развития реакции.

I. Park и соавт. [35] указали, что течение РГЗТ аналогично течению классического флебита. F.J. Navarro-Triviño и соавт. интерпретировали рассматриваемое осложнение как аллергический контактный дерматит [41]. K. Gibson и соавт., проанализировав частоту и тяжесть реакции, пришли к выводу, что это проявление гиперчувствительности [31]. Эти же исследователи разделили все реакции гиперчувствительности после ЦКО на легкие — не требующие проведения медикаментозного лечения; умеренные — требующие применения стероидных противовоспалительных препаратов; и тяжелые — продолжительностью более 30 сут или требующие удаления облитерированной вены.

У ряда пациентов РГЗТ развивается с системными симптомами. В связи с этим был предложен термин «комплексная реакция гиперчувствительности и раздражения», что отражает более широкий охват проявлений и может быть более подходящим для определения рассматриваемого явления [33].

В настоящее время в научной литературе нет сообщений об анафилактической реакции в результате воздействия цианоакрилатных соединений. Так или иначе, но все без исключения пациенты должны быть опрошены об аллергических реакциях на цианоакрилат в анамнезе, независимо от того, использовался ли он в качестве клея в домашних или иных бытовых условиях, в косметических целях или при закрытии кожной раны. Совершенно очевидно, что при наличии анамнестических данных об аллергической реакции на клеевые соединения пациентам не следует предлагать клеевую облитерацию в качестве метода лечения варикозной болезни.

При отборе пациентов на клеевую облитерацию представляется целесообразным применение специального опросника для скрининга гиперчувствительности [42]. Этот опросник может быть использован для клинической оценки и предупреждения о потенциальной реакции гиперчувствительности на цианоакрилат (табл. 5). Вмешательство возможно, если на все вопросы анкеты был дан ответ «Нет».

Таблица 5. Опросник для скрининга гиперчувствительности

О факторах риска РГЗТ представлены неоднородные данные. K. Gibson и соавт. каких-либо факторов риска развития РГЗТ не выявили [31]. Многофакторный анализ, проведенный N. Sermsathanasawadi и соавт. (2021), показал, что эпифасциальное расположение облитерированной вены с расстоянием между передней стенкой вены и кожей менее 1 см и диаметр подкожной вены более 8 мм были независимыми факторами риска [43]. Другие исследователи указывают, что среди потенциальных факторов риска — клинические классы С3 и С4 по CEAP, молодой возраст, женский пол, табакокурение, аллергические заболевания и состояния в анамнезе, а также значительная протяженность сегментов облитерируемых вен и наличие варикозной болезни в бассейне БПВ [32, 38].

Данные настоящего исследования, как представлено выше, показывают, что значимым фактором риска развития РГЗТ является протяженность облитерированного сегмента подкожной вены, что находится в прямой корреляции с объемом используемого клея.

Ограничения. Настоящее исследование имеет некоторые ограничения. В частности, несмотря на обширный материал, результаты работы получены путем ретроспективного анализа данных. На основании полученных данных нельзя сформулировать рекомендации по предотвращению РГЗТ после ЦКО, поскольку для этого необходимо планирование и проведение проспективных сравнительных исследований.

Заключение

Реакция гиперчувствительности замедленного типа представляет собой наиболее частое нежелательное явление после клеевой облитерации. Независимым фактором риска развития этого осложнения является протяженность облитерации. Успешное купирование реакции гиперчувствительности посредством консервативного лечения демонстрирует управляемость данным нежелательным явлением.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ширинбек О.

Написание текста — Мнацаканян Г.В., Одинокова С.Н.

Сбор и обработка материала — Мнацаканян Г.В., Одинокова С.Н.

Редактирование — Ширинбек О.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.