Введение
Активация процессов тромбообразования — неотъемлемый компонент патогенеза новой коронавирусной инфекции (COVID-19). При нарастании тяжести заболевания увеличивается и частота тромбозов, среди которых преобладают венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) [1]. Возникновение тромботических осложнений сопряжено с более высокой смертностью пациентов с COVID-19. Многочисленные международные исследования и опыт повседневной врачебной практики указывают, что антикоагулянты должны быть обязательным компонентом лечения COVID-19, требующего госпитализации в стационар [2—10].
Роль прямых пероральных антикоагулянтов при COVID-19 остается недостаточно изученной. Так, по данным рандомизированного контролируемого исследования ACTION, у преимущественно стабильных пациентов с повышенным уровнем D-димера лечебная доза ривароксабана, применяемая в течение 30 сут, не была эффективнее, чем профилактические дозы гепарина в стационаре [6]. В настоящее время прямые пероральные антикоагулянты предлагается продолжить использовать в стационаре только у нетяжелых пациентов с COVID-19, которые уже принимают их по другим показаниям (например, из-за наличия фибрилляции предсердий) [10]. Роль препаратов этой группы у различных категорий пациентов с COVID-19 нуждается в уточнении. Это касается как уже давно представленных на фармацевтическом рынке лекарственных средств, так и возможности разработки и использования новых лекарственных препаратов.
Амидина гидрохлорид — новый пероральный прямой селективный ингибитор фактора Ха свертывающей системы крови, разработанный в России. В ходе доклинических исследований амидина гидрохлорида было установлено отсутствие эмбриотоксичности и мутагенного эффекта; показана хорошая переносимость на этапе доклинических испытаний и при проведении клинических исследований фаз I и II. Амидина гидрохлорид отличается достаточно длинным периодом полувыведения (в среднем 25 ч в суточной дозе 60 мг), почти линейной фармакокинетикой и хорошей переносимостью. Применяется в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, 1 раз в сутки; не требует подбора дозы, его свойства не зависят от возраста, пола и массы тела пациента.
В настоящий момент препарат Димолегин (амидина гидрохлорид, DD217) зарегистрирован как средство профилактики ВТЭО у взрослых пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, средней степени тяжести (номер регистрационного удостоверения ЛП-008704, от 14.12.22). Во время проведения исследования этого препарата использовали рабочие наименования «амидина гидрохлорид» и «DD217».
Цель исследования — изучить эффективность и безопасность нового селективного перорального ингибитора фактора Ха амидина гидрохлорида в качестве средства профилактики тромботических осложнений в сравнении с эноксапарином натрия у пациентов, госпитализированных с диагнозом: COVID-19 среднетяжелого течения.
Материал и методы
Исследование было запланировано как рандомизированное многоцентровое с параллельными группами контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности нового селективного перорального ингибитора фактора Ха амидина гидрохлорида в профилактике ВТЭО у госпитализированных пациентов с COVID-19 среднетяжелого течения.
Исследование было одобрено Минздравом России (разрешение МЗ РФ №695 от 11.12.20), зарегистрировано на платформе ClinicalTrials.gov (идентификационный номер NCT05185804) и выполнено согласно рекомендациям ICH E6 «Надлежащая клиническая практика» и Правилам надлежащей клинической практики, утвержденным Евразийской экономической комиссией.
Набор больных в исследование осуществляли в 6 исследовательских центрах на территории Российской Федерации с 08.02.21 по 06.08.21. Спонсором являлось ООО «ФармаДиол» (Российская Федерация).
Критерии включения и невключения в исследование представлены в табл. 1.
Таблица 1. Критерии включения и невключения в исследование
| Критерии включения | Критерии невключения |
| Диагноз у госпитализированных пациентов: коронавирусная инфекция COVID-19, подтвержденный лабораторным тестированием, независимо от тяжести клинических признаков, не позднее 72 ч до скрининга (U07.1 — вирус идентифицирован) или коронавирусная инфекция COVID-19, когда инфекция диагностируется не позднее 72 ч до скрининга клинически или эпидемиологически, но лабораторные исследования неубедительны или недоступны (U07.2 — вирус не идентифицирован), среднетяжелого течения*. Пол — любой Возраст от 18 до 85 лет. Способность пациента соблюдать все требования протокола исследования. Для женщин — согласие использовать адекватные методы контрацепции в течение всего исследования и после окончания исследования не менее 7 дней. Подписанное письменное информированное согласие на участие в исследовании | Терапия: лечение антикоагулянтами или фибринолитиками до включения в исследование. Необходимость в назначении антикоагулянтов в лечебных дозах. Активное кровотечение в настоящее время или в течение 6 мес до скрининга, высокий риск кровотечения. Тяжелая форма анемии. Тяжелая форма тромбоцитопении. Врожденные тромбофилии (дефицит антитромбина III, протеина C, протеина S, лейденская мутация фактора свертывания V, повышение уровня фактора свертывания VIII, мутация протромбина G20210A и др.). Иные нарушения свертывания крови и показания, по которым назначение антикоагулянтов, по мнению исследователя, невозможно. Необходимы наблюдение и терапия в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни менее 3 мес. Операции на головном или спинном мозге, позвоночнике, офтальмологическая или большая операция или травма в течение последних 90 сут. Заболевания органов пищеварения, которые могут нарушить всасывание исследуемого препарата (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженной кишки и др.). Острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит с повышенным риском кровотечения. Активное заболевание печени (вирусный гепатит B или C, цирроз печени) и желчевыводящих путей, за исключением неалкогольного стеатогепатита с нормальным уровнем печеночных трансаминаз. Нефротический синдром, значимые заболевания почек с явлениями нефротического синдрома. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин). Активный рак (исключая рак кожи, не являющийся меланомой), определяемый как рак без ремиссии или требующий активной химиотерапии или дополнительных методов лечения, таких как иммунотерапия или лучевая терапия. ВИЧ, сифилис в анамнезе. Туберкулез в анамнезе. Значимое, по мнению исследователя, злоупотребление наркотиками или алкоголем в анамнезе или в настоящее время. Развитие трофических нарушений нижних конечностей, которые не поддаются медикаментозному лечению. Уровень тромбоцитов в крови ниже 25·109/л. Индекс массы тела <18,5 или >40 кг/м2; масса тела ниже 40 кг или выше 130 кг. Систолическое АД >180 мм рт.ст., и/или диастолическое АД >110 мм рт.ст., и/или систолическое АД <90 мм рт.ст., и/или диастолическое АД <60 мм рт.ст. Гиперчувствительность или наличие противопоказаний к назначению амидина гидрохлорида или эноксапарина натрия. Беременные или кормящие грудью женщины. Женщины, планирующие беременность во время клинического исследования. Женщины, способные к деторождению (в том числе не стерилизованные хирургическим путем и в периоде постменопаузы менее 2 лет), которые не хотят или не могут использовать адекватные методы контрацепции в течение всего исследования. Участие в другом клиническом исследовании в настоящее время или в течение 30 дней до скрининга, применение любого исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (что дольше) до скрининга. Неспособность читать или писать; нежелание понять и следовать процедурам протокола исследования. Неспособность соблюдать режим приема препаратов или выполнения процедур, которая, по мнению исследователя, может повлиять на результаты исследования или безопасность пациента и препятствовать дальнейшему участию пациента в исследовании. Любые другие сопутствующие медицинские или серьезные психические состояния, которые делают пациента непригодным для участия в клиническом исследовании. |
Примечание. * — для отнесения к среднетяжелому течению у пациента должен быть хотя бы один из перечисленных критериев: температура тела >38 °C; частота дыхательных движений (ЧДД) >22 в 1 мин; одышка при физических нагрузках; изменения при компьютерной томографии (КТ) (рентгенографии), типичные для вирусного поражения (объем поражения минимальный или средний, КТ 1—2); насыщение крови кислородом <95%; концентрация C-реактивного белка в сыворотке крови >10 мг/л.
Рандомизацию осуществляли с помощью электронной системы IWRS в соотношении 1:1 блоками с учетом стратификации по возрасту (до 65 лет включительно и старше 65 лет) и наличию или отсутствию сахарного диабета в анамнезе.
Пациенты, рандомизированные в 1-ю группу, получали исследуемый препарат амидина гидрохлорид (производство ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России) перорально в дозе 60 мг 1 раз в сутки (6 таблеток по 10 мг, покрытых кишечнорастворимой оболочкой). Пациенты, рандомизированные во 2-ю группу, получали эноксапарин натрия (Клексан, «Санофи», Франция) подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки.
Первый прием (или введение) препарата производили в день скрининга/рандомизации. Далее предпочтительно в утреннее время пациенты получали препараты согласно распределению по группам до выписки из стационара, или до 30 дней нахождения пациента в стационаре, или до решения исследователя об отмене приема препаратов по иным причинам. Во всех группах специфическую антитромботическую профилактику проводили только в период стационарного лечения; исследуемые препараты на руки пациенту не выдавали.
Во время исследуемой терапии было предусмотрено 3 очных визита наблюдения: день 3-й±1, день 5-й±1 после рандомизации и день 7—30-й (окончание терапии). После окончания терапии пациентов включали в фазу наблюдения, визит 60±2 дня после окончания терапии проводили в виде дистанционного опроса.
Основным критерием оценки эффективности была сумма случаев тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), ишемического инсульта, острого инфаркта миокарда (ИМ), артериальных тромботических осложнений иных локализаций (тромбоз мезентериальных артерий, артерий почек, селезенки, верхних и нижних конечностей) во время исследуемой терапии (максимально 30 дней).
Для выявления тромботических осложнений использовали такие методы, как ультразвуковое дуплексное ангиосканирование при окончании терапии или внепланово при клиническом подозрении на тромбоз, а также при возникновении необходимости, флебография, магнитно-резонансная томография или КТ, электрокардиография, биохимические исследования.
Дополнительные критерии эффективности:
1. Доля пациентов, переведенных в отделение реанимации и неотложной терапии (ОРИТ) в связи с осложнениями COVID-19 во время проведения исследуемой терапии (максимально 30 дней);
2. Частота наступления смерти пациента по любым причинам во время исследуемой терапии (максимально 30 дней);
3. Частота наступления смерти пациента по любым причинам во время исследования (максимально 90±2 дня);
4. Доля пациентов, проведших в стационаре более 30 дней (исследуемая терапия прекращается по истечении 30 дней);
5. Количество дней, проведенных пациентом в стационаре до момента выписки в связи с выздоровлением или положительной динамикой, в том числе на амбулаторное долечивание до истечения 30 дней;
6. Частота выздоровления (температура тела <37,2 °C; насыщение крови кислородом на воздухе >96%; отрицательный результат лабораторных исследований биологического материала на наличие РНК SARS-CoV-2);
7. Доля пациентов, требующих высокопоточной оксигенотерапии или неинвазивной вентиляции легких.
Основным критерием оценки безопасности была частота крупных и клинически значимых некрупных кровотечений во время проведения исследуемой терапии (максимально 30 дней).
Дополнительные критерии оценки безопасности:
1. Общая частота всех геморрагических осложнений во время исследуемой терапии (максимально 30 дней);
2. Частота развития тромбоцитопении.
Оценивали также нежелательные и серьезные нежелательные явления, возникшие после начала лечения, лабораторные показатели безопасности.
Статистическая обработка данных.
В исследовании тестировалась гипотеза о не меньшей эффективности амидина гидрохлорида (препарата DD217) в сравнении с эноксапарином натрия в отношении первичного показателя эффективности, которую констатировали при сохранении не менее 60% предполагаемого эффекта. При этом односторонняя гипотеза оценивалась с общим уровнем статистической значимости α=5%. Гипотеза оценивалась путем сравнения нижней границы двустороннего 90% ДИ с пределом не меньшей эффективности Δ =10%.
При определении размера выборки с учетом доступных к его началу данных были приняты следующие предположения: вероятность тромботических осложнений у госпитализированных больных с COVID-19 вне ОРИТ 14,7%. С учетом ожидаемого относительного риска ВТЭО при применении профилактических доз эноксапарина у нехирургических больных 0,37 и принятых границ эквивалентности при уровне β=0,2 (мощность 80%) требуется включение в каждую группу 197 пациентов.
Анализ эффективности проводился для пациентов, закончивших исследование без нарушения протокола («по протоколу» — per protocol). Анализ вторичных показателей эффективности «доля пациентов, переведенных в ОРИТ в связи с осложнениями COVID-19» и «доля пациентов, требующих высокопоточной оксигенотерапии или неинвазивной вентиляции легких» проводился в популяции всех включенных в исследование («по намерению лечить» — intention-to-treat).
Анализ безопасности проводили у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемых препаратов.
Статистический анализ проведен при помощи пакета программного обеспечения SAS версии 9.3 биостатистиком, не осведомленным, какое лечение получала определенная группа, до момента завершения анализа. Пропущенные данные не достраивались. Для анализа использовали стандартные методы параметрической и непараметрической статистики. Значение прерывных переменных с нормальным распределением представлено как M±SD, при распределении, отличном от нормального, указаны медианы, 25-й и 75-й перцентили распределения. Статистически значимыми считались различия при значениях p<0,05.
Результаты
Проведен скрининг 401 пациента, рандомизированы 400: 198 — в группу амидина гидрохлорида и 202 — в группу эноксапарина натрия. Подробное описание согласно блок-схеме CONSORT для рандомизированных клинических исследований представлено на рисунке.
Описание исследования согласно блок-схеме CONSORT для рандомизированных клинических исследований.
Завершили исследование «по протоколу» 364 пациента, досрочно выбыли 36. Причина досрочного прекращения изучения — необходимость перевода пациента в ОРИТ в связи с утяжелением COVID-19 или возникновение осложнений с отменой исследуемых препаратов. Все случаи перевода пациентов в ОРИТ были связаны с ухудшением течения COVID-19 и не были связаны с исследуемым препаратом или препаратом сравнения.
Хотя бы одну дозу исследуемых препаратов получили 399 пациентов: 197 — в группе амидина гидрохлорида и 202 — в группе эноксапарина натрия.
Показатели эффективности
В анализ эффективности вошли данные о 371 пациенте (популяция «по протоколу»): 177 — в группе амидина гидрохлорида и 194 — в группе эноксапарина натрия (см. рисунок). Характеристика пациентов представлена в табл. 2.
Таблица 2. Характеристика больных, включенных в анализ эффективности
| Показатель | Все пациенты (n=371) | Группа эноксапарина натрия (n=194) | Группа амидина гидрохлорида (n=177) | p |
| Демографические характеристики# | ||||
| Возраст, годы | 52,5±15,74 | 53,3±14,91 | 51,6±16,60 | 0,297 |
| Женский пол | 199 (53,6%) | 100 (51,5%) | 99 (55,9%) | 0,397 |
| Европеоидная раса | 368 (99,2%) | 193 (99,5%) | 175 (98,9%) | 0,607 |
| Антропометрические данные | ||||
| ИМТ, кг/м2 | 28,0±4,47 | 28,2±4,52 | 27,6±4,39 | 0,137 |
| Сопутствующие заболевания и факторы риска | ||||
| Гипертоническая болезнь | 136 (36,66%) | 73 (37,63%) | 63 (35,59%) | 0,746 |
| ИБС | 23 (6,20%) | 12 (6,19%) | 11 (6,21%) | 0,999 |
| ХСН | 25 (6,74%) | 11 (5,67%) | 14 (7,91%) | 0,414 |
| Фибрилляция предсердий | 4 (1,08%) | 3 (1,55%) | 1 (0,56%) | 0,625 |
| Ожирение | 67 (18,06%) | 40 (20,62%) | 27 (15,25%) | 0,224 |
| Сахарный диабет | 39 (10,51%) | 22 (11,34%) | 17 (9,60%) | 0,615 |
| Язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки | 5 (1,35%) | 3 (1,55%) | 2 (1,13%) | 0,999 |
| ХОБЛ | 3 (0,81%) | 1 (0,52%) | 2 (1,13%) | 0,607 |
| ТЭЛА в анамнезе | 1 (0,27%) | 0 | 1 (0,56%) | 0,477 |
| Ишемический инсульт в анамнезе | 1 (0,27%) | 1 (0,52%) | 0 | 0,999 |
| Доброкачественные и злокачественные новообразования | 5 (1,35%) | 3 (1,55%) | 2 (1,13%) | 0,999 |
| Курение | 40 (10,8%) | 23 (11,9%) | 17 (9,6%) | 0,485 |
| Употребление алкоголя | 70 (18,9%) | 36 (18,6%) | 34 (19,2%) | 0,873 |
| Варикозная болезнь нижних конечностей | 14 (3,77%) | 6 (3,09%) | 8 (4,52%) | 0,588 |
| Характеристика COVID-19** | ||||
| Критерии диагностики:* | 0,868 | |||
| КТ легких/ПЦР | 119 (32,1%) | 60 (30,9%) | 59 (33,3%) | |
| КТ легких | 167 (45,0%) | 91 (46,9%) | 76 (42,9%) | |
| ПЦР | 74 (19,9%) | 38 (19,6%) | 36 (20,3%) | |
| Длительность COVID-19 до визита скрининга, сут* | 1,0 (0; 2,0) | 1,0 (0; 2,0) | 1,0 (0; 2,0) | 0,069 |
| Среднетяжелая степень тяжести COVID-19 | 399 (100%) | 202 (100%) | 197 (100%) | 1,0 |
| Температура тела, °C | 37,6±0,74 | 37,6±0,72 | 37,6±0,76 | 0,721 |
| Исходное систолическое АД, мм рт.ст. | 126,9±12,49 | 127,7±12,9 | 126,2±12,04 | 0,221 |
| Исходное диастолическое АД, мм рт.ст. | 81,1±8,54 | 80,3±7,46 | 80,7±8,02 | 0,315 |
| Исходная ЧСС, ударов в 1 мин | 84,2±12,23 | 84,5±11,76 | 83,9±12,72 | 0,579 |
| Исходная ЧДД, дыханий в 1 мин | 20,3±6,37 | 19,9±1,91 | 20,7±8,84 | 0,193 |
| Исходное насыщение крови кислородом, % | 94,3±2,36 | 94,3±2,39 | 94,3±2,33 | 0,856 |
| Исходная концентрация C-реактивного белка в крови, мг/л | — | 25,0 (14,0; 49,2) | 24,7(10,1; 50,3) | 0,663 |
| Исходная концентрация D-димера в крови, нг/мл | — | 0,3 (0,2; 0,5) | 0,3 (0,2; 0,4) | 0,271 |
| Исходный клиренс креатинина, мл/мин | — | 98,6 (83,0; 119,1) | 98,9(80,9; 21,8) | 0,981 |
Примечание. * — данные для больных, включенных в анализ эффективности (177 — в группе препарата амидина гидрохлорид и 194 — в группе эноксапарина натрия); ** — для большинства показателей представлены данные для всех включенных больных (197 — в группе амидина гидрохлорида и 202 — в группе эноксапарина натрия). ИМТ — индекс массы тела; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ПЦР — полимеразная цепная реакция; АД — артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений.
Средний возраст пациентов, включенных в анализ эффективности, составил 52,5±15,74 года; преобладали лица женского пола (53,6%). Наиболее частой сопутствующей патологией были гипертоническая болезнь (36,66%), ожирение (18,06%) и сахарный диабет (10,51%), в то время как другие заболевания отмечали существенно реже: ТЭЛА в анамнезе выявлена только у 1 пациента, варикозная болезнь нижних конечностей — у 14 (3,77%).
В большинстве случаев отмечали характерные изменения в легких по данным КТ, положительный результат ПЦР без изменений в легких выявлялся у 19,9% больных.
Тромботических осложнений, входящих в комбинированный критерий оценки, во время исследуемой терапии в группе амидина гидрохлорида не зарегистрировали, в то время как их выявили у 7 пациентов в группе эноксапарина натрия (3,61%; p=0,015). В 4 случаях это была ТЭЛА, в 2 — ТГВ, в 1 — окклюзивный организованный тромбоз поверхностных вен правой и левой кисти. 90% границы ДИ для разности составили 0,03—6,67%, и нижняя граница значительно превысила порог не меньшей эффективности, установленной протоколом исследования (−10%). Соответственно, это позволяет принять гипотезу о не меньшей эффективности амидина гидрохлорида по сравнению с эноксапарином натрия в качестве средства профилактики тромботических осложнений у пациентов, госпитализированных не в ОРИТ с диагнозом COVID-19.
Внутригрупповой анализ показал, что среди пациентов в возрасте моложе 65 лет без сахарного диабета препарат амидина гидрохлорид получали 122 человека, эноксапарин натрия — 129. Тромботические осложнения, входящие в состав комбинированного критерия оценки, отмечены у 0 и 3 (2,3%) пациентов соответственно (p=0,94); 90% границы ДИ для разности составили –2,6—6,67%. В подгруппе больных в возрасте моложе 65 лет с сахарным диабетом тромботические события отсутствовали.
В подгруппе пациентов старше 65 лет без сахарного диабета амидина гидрохлорид получали 36 человек, эноксапарин натрия — 43. Тромботические осложнения отмечены у 0 и 3 (7,0%) пациентов соответственно (p=0,24); 90% границы ДИ для разности составили –7,0—17,7%. В подгруппе пациентов старше 65 лет с сахарным диабетом препарат амидина гидрохлорид получали 7 человек, эноксапарин натрия — 10. Тромботические осложнения отмечены у 0 и 1 (10,0%) пациентов соответственно (p=1,0); 90% границы ДИ составили от –15,54 до 35,54%.
Доля пациентов, переведенных в ОРИТ в связи с утяжелением COVID-19 или возникновением осложнений во время проведения исследуемой терапии (максимально 30 дней), составила 17 (8,7%) в группе препарата амидина гидрохлорид и 10 (5,0%) в группе эноксапарина (p=0,14). Доля пациентов, которым проводили высокопоточную оксигенотерапию/неинвазивную вентиляцию легких, составила 7,1 и 4,0% соответственно (p=0,165).
Общая смертность среди пациентов, не нуждавшихся в лечении в ОРИТ, во время исследуемой терапии (максимально 30 дней) составила 0 в группе препарата амидина гидрохлорид и 0,5% (1 пациент) в группе эноксапарина натрия (p=0,999), за весь период исследования (максимально 90±2 дня) результат был аналогичным.
Доля пациентов, находившихся в стационаре более 30 дней, составила 0,6% (1 человек) в группе амидина гидрохлорида и 0 в группе сравнения (p=0,485). Количество дней, проведенных пациентом в стационаре до момента выписки в связи с выздоровлением или положительной динамикой, в том числе на амбулаторное долечивание, до истечения 30 дней, составляло 13,0±4,78 и 12,8±4,05 соответственно (p=0,577).
Частота выздоровления (температура тела <37,2 °C; насыщение крови кислородом на воздухе >96%; отрицательный результат лабораторных исследований биологического материала на наличие РНК SARS-CoV-2) составила 89,3% в группе амидина гидрохлорида и 86,6% в группе эноксапарина натрия (p=0,432).
Показатели безопасности
Частота крупных и клинически значимых некрупных кровотечений во время исследуемой терапии (максимально 30 дней) составляла 0 в группе амидина гидрохлорида и 1,0% (2 пациента) в группе эноксапарина натрия (p=0,499) при 90% границах ДИ для разности –2,69—4,67%. Другие геморрагические осложнения во время проведения исследуемой терапии (максимально 30 дней) не выявляли. Тромбоцитопения была зарегистрирована у 3 (1,52%) пациентов в группе амидина гидрохлорида и у 5 (2,48%) — в группе эноксапарина натрия (p=0,724). Все эти случаи были легкой степени.
Нежелательные явления в ходе исследования были зарегистрированы у 81 (41,12%) пациента группы амидина гидрохлорида и у 97 (48,02%) — группы эноксапарина натрия (p=0,190), серьезные нежелательные явления — у 7 (3,55%) и 6 (2,97%) пациентов соответственно (p=0,785). Нежелательные явления, связанные с препаратом, по оценке исследователя (определенная, вероятная или возможная связь), были зарегистрированы у 20 (10,15%) пациентов группы амидина гидрохлорида и у 23 (11,39%) — группы сравнения. Большинство нежелательных явлений были легкой степени, тяжелые события отмечены у 3 пациентов в каждой группе; все они не были связаны с исследуемыми препаратами. Отмена исследуемых препаратов из-за нежелательного явления потребовалась у 3 (1,52%) пациентов в группе препарата амидина гидрохлорида и у 3 (1,49%) — в группе эноксапарина натрия (p>0,999).
Обсуждение
В данном исследовании препарат амидина гидрохлорид (Димолегин) и профилактические дозы эноксапарина натрия сопоставлялись у госпитализированных больных со среднетяжелым течением COVID-19 и сравнительно невысоким риском неблагоприятного течения заболевания. В этих условиях препарат амидина гидрохлорид показал не меньшую эффективность в сравнении с эноксапарином натрия в профилактике тромботических осложнений с тенденцией к более высокой эффективности в профилактике ВТЭО. По другим показателям, характеризующим течение заболевания (частота перевода в ОРИТ; доля пациентов, нуждающихся в высокопоточной оксигенотерапии/неинвазивной вентиляции легких, длительность госпитализации, частота выздоровлений), статистически значимых различий между группами не было.
В настоящее время ряд исследователей полагают, что у госпитализированных пациентов с COVID-19 для профилактики тромботических осложнений предпочтение может отдаваться парентеральным антикоагулянтам, в том числе в промежуточных и лечебных дозах [3, 5, 7, 10]. Полученный в данном исследовании результат позволяет говорить о том, что новый прямой пероральный антикоагулянт у пациентов с COVID-19, которым не требуется лечение в ОРИТ, сможет потенциально конкурировать с парентеральными антикоагулянтами.
Существенных различий в показателях безопасности, включая различные кровотечения, между группами препарата амидина гидрохлорид и профилактической дозы эноксапарина натрия не было. При этом случаев тромбоцитопении было мало, все они не были тяжелыми. Важно, что эти результаты были получены у больных с сохранной функцией почек, которая в большинстве случаев в процессе лечения не ухудшалась.
Ограничения исследования
Частота тромботических осложнений в период использования исследуемых препаратов в настоящем исследовании оказалась низкой. Одна из вероятных причин подобного результата — отсутствие у пациентов с COVID-19, не нуждающихся в пребывании в ОРИТ, тяжелой сопутствующей патологии либо критических изменений со стороны показателей воспаления. Другим фактором, который мог повлиять на результат, является тот факт, что после перевода в ОРИТ пациенты выбывали из исследования, и неблагоприятные события не учитывались. С этим, по-видимому, связана и низкая смертность — за 90±2 дня умер всего 1 пациент среди тех, кому не требовалось лечение в реанимации. Тем не менее следует учитывать, что исследование было спланировано для изучения эффективности и безопасности применения препаратов с целью профилактики тромботических осложнений у пациентов с COVID-19 среднетяжелого течения в период их использования, а не для оценки общих результатов лечения COVID-19 у рандомизированных пациентов.
Заключение
У госпитализированных пациентов с COVID-19, не нуждающихся в пребывании в ОРИТ, амидина гидрохлорид перорально в дозе 60 мг 1 раз в сутки показал не меньшую эффективность в профилактике тромботических осложнений в сравнении с подкожным введением эноксапарина натрия в дозе 40 мг 1 раз в сутки, продемонстрировав тенденцию к более высокой эффективности в профилактике ВТЭО. По остальным показателям, характеризующим течение заболевания и его исходы, существенных различий между группами препарата амидина гидрохлорид и эноксапарина натрия не было. По частоте кровотечений и другим параметрам, характеризующим безопасность, группы существенно не различались.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — ООО «ФармаДиол»
Сбор и обработка материала — И.А. Сучков, А.А. Чобанян, Д.А. Максаев, А.А. Шульдяков, З.Г. Татаринцева, Н.В. Кириченко, Д.А. Сычев, Л.К. Брижань, О.Е. Балашов, Н.Ю. Пшеничная, Н.В. Ломакин
Статистическая обработка данных — ООО «Авексима Диол»
Написание текста — Н.Д. Мжаванадзе, ООО «Авексима Диол»
Редактирование — И.А. Сучков
Конфликт интересов:
Исследование выполнено при поддержке ООО «ФармаДиол».
Conflict of interest:
The study was funded by the PharmaDiol LLC.