Введение
Варикозная болезнь у значительной части пациентов сопровождается симптомами, которые могут снижать качество жизни. По некоторым данным, в популяции доля лиц с хотя бы одним венозным симптомом составляет 33,1%, а распространенность венозных симптомов при варикозном расширении вен превышает 50% [1, 2]. Субъективные симптомы могут быть главным мотивом обращения пациента к врачу, а их устранение — одной из основных целей лечения. Вместе с тем хирургическое лечение варикозной болезни не всегда устраняет жалобы [3]. Препараты микронизированной очищенной флавоноидной фракции (МОФФ) имеют широкую доказательную базу относительно устранения или уменьшения венозных симптомов, а симптоматическая терапия является одним из показаний к их применению [4—6]. В зарубежных и российских рекомендациях по лечению варикозной болезни препараты МОФФ предлагаются для борьбы с симптомами, сохранившимися после хирургического лечения [7, 8]. Следует учитывать, что не рекомендуется экстраполировать доказанную эффективность одного препарата на другие препараты схожего состава [8]. Мы предполагаем, что МОФФ в составе препарата Детравенол обладает эффективностью в уменьшении или устранении венозных симптомов после хирургического лечения по поводу варикозного расширения вен.
Цель исследования — оценить влияние МОФФ на динамику симптомов хронического заболевания вен (ХЗВ) у пациентов с варикозной болезнью после эндовенозной лазерной облитерации (ЭВЛО) магистральной вены и устранения варикозно измененных вен нижних конечностей.
Материал и методы
Дизайн
Проведено многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование. В исследовании принимали участие врачи трех филиалов сети клиник «Варикоза Нет» Москвы, в которых проводится амбулаторное лечение пациентов с ХЗВ. В основную группу включили пациентов, которым была выполнена ЭВЛО магистральной вены и минифлебэктомия и/или склерооблитерация притоков, а также назначена МОФФ. В контрольную группу вошли больные, которым провели такое же вмешательство без назначения МОФФ. Сокрытие (ослепление) при назначении, проведении лечения и оценке исходов не проводили.
Исследование спланировано и проведено в соответствии со стандартами представления результатов рандомизированных испытаний CONSORT, в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и одобрено независимым этическим комитетом (выписка из протокола заседания независимого этического комитета ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России №06-03/23 от 12.12.23). Протокол исследования зарегистрирован в Регистре методов лечения хронических заболеваний вен нижних конечностей Ассоциации флебологов России (ID RRT_CVD 1.016) [9].
Критерии включения: возраст старше 18 лет, наличие варикозной болезни, клинические классы C2S—C3S по CEAP, отсутствие предшествующего лечения по поводу варикоза.
Критерии исключения: противопоказания к приему МОФФ, тромбоз глубоких вен/тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, беременность или грудное вскармливание, использование веноактивных препаратов, прием нестероидных противовоспалительных средств в предшествующие 6 мес.
Изучаемые исходы
Основной изучаемый исход: изменение среднего значения суммы выраженности субъективных симптомов ХЗВ между 1-м и 2-м визитами.
Дополнительные исходы:
1. Изменение среднего значения выраженности отдельных симптомов между 1-м и 2-м визитами.
2. Изменение количества симптомов ХЗВ у одного пациента между 1-м и 2-м визитами.
Оценка симптоматики
Выраженность симптомов определяли по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Перечень оцениваемых симптомов соответствовал международному консенсусному документу: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах; ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения) [10].
Лечение
ЭВЛО проводили с использованием диодного лазера с длиной волны 1470 нм и световодом с радиальной эмиссией. Линейная плотность энергии составляла 80 Дж на 1 см вены, применяли автоматическую тракцию световода со скоростью 1 мм/с. После ЭВЛО выполняли минифлебэктомию варикозно расширенных притоков и/или их пенную склеротерооблитерацию лауромакроголом-400 в концентрации 10 мг/мл. Методика вмешательств и анестезии была стандартной.
С профилактической целью вводили натрия эноксапарин 20 мг подкожно однократно за 2 ч до операции. Всем пациентам после операции назначали ношение компрессионного чулка (20—30 мм рт.ст.) на оперированной конечности. В 1-е сутки после операции рекомендовали круглосуточное ношение, со 2-х суток — дневное ношение в течение 1 нед. Повторную склерооблитерацию притоков выполняли при необходимости после завершения исследования.
В день операции пациентов рандомизировали в основную или контрольную группу. В основной группе назначали МОФФ по 1000 мг внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки во время приема пищи в течение 2 нед, прием первой таблетки — непосредственно перед операцией. Пациент самостоятельно прекращал прием МОФФ через 14 сут. В контрольной группе МОФФ не назначали.
Рандомизация
Для рандомизации была использована система сайта «Регистр методов лечения ХЗВ» Ассоциации флебологов России. Проводили простую фиксированную рандомизацию с применением встроенного в PHP генератора псевдослучайных чисел на основе алгоритма «Вихрь Мерсе́нна» (Mersenne twister, MT).
Объем выборки
Расчет объема выборки проводили по следующим параметрам: мощность исследования — 80%, ошибка первого рода — 5%, клинически значимым эффектом (различие между изменением среднего значения выраженности симптомов между 1-м и 2-м визитами) было принято значение 10 мм по ВАШ. Значения стандартных отклонений были установлены по данным литературы [11—13].
Расчетный объем составил 64 пациента в группе (общая выборка 128 пациентов). С учетом возможного выбывания пациентов из исследования объем выборки был увеличен на 10%. Всего было запланировано включение в исследование 140 пациентов.
Сбор данных
При визите 1 проводили оценку выраженности симптомов ХЗВ, выполняли хирургическое вмешательство. Пациенты основной группы начинали фармакотерапию (начало приема МОФФ, выдача дневника приема препарата). Визит 2, при котором оценивали выраженность симптомов ХЗВ, проводили через 14—21 сут после 1-го визита.
Статистический анализ осуществляли при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Значения выраженности венозных симптомов представлены в виде медианы и значений 1-го и 3-го квартилей (Me [Q1; Q3]). Количественные межгрупповые сравнения выполняли с помощью критерия Манна—Уитни. Для сравнения долей между группами использовали двусторонний Z-тест для двух пропорций и критерий χ2.
Результаты
В период набора было проконсультировано 1342 пациента, из них 618 не соответствовали критериям включения, 430 отказались от предложения участия в исследовании, 154 не были включены по иным причинам. Всего в исследование было включено 140 пациентов, которых рандомизировали в равные по численности основную и контрольную группы. Блок-схема исследования представлена на рис. 1.
Рис. 1. Блок-схема исследования.
Группы не имели различий по половому составу, возрасту, росту, массе тела пациентов и клиническим классам заболевания по CEAP. Основные демографические и клинические показатели, параметры хирургического вмешательства представлены в табл. 1.
Таблица 1. Основные демографические и клинические характеристики
Параметр | Основная группа (n=70) | Контрольная группа (n=70) | p |
Женский пол, абс. (%) | 49 (70,0) | 53 (75,7) | 0,424 |
Возраст, лет, Me [Q1; Q3] | 58 [39; 70] | 54 [43; 63] | 0,412 |
Рост, см, Me [Q1; Q3] | 167 [165; 174] | 167 [164; 175] | 0,823 |
Масса тела, кг, Me [Q1; Q3] | 74 [62; 84] | 74 [61; 84] | 0,702 |
CEAP 2, абс. (%) | 38 (54,3) | 47 (67,1) | 0,119 |
CEAP 3, абс. (%) | 32 (45,7) | 23 (32,9) | 0,119 |
Объем ЭВЛО*, абс. (%) | |||
1 | 59 (84,3) | 52 (74,3) | 0,144 |
2 | 8 (11,4) | 13 (18,6) | 0,238 |
3 | 3 (4,3) | 5 (7,1) | 0,465 |
Вмешательство на притоках**, абс. (%) | |||
1 | 6 (8,6) | 8 (11,4) | 0,575 |
2 | 9 (12,9) | 9 (12,9) | 1,000 |
3 | 40 (57,1) | 44 (62,9) | 0,490 |
4 | 15 (21,4) | 9 (12,9) | 0,177 |
Примечание. *Объем ЭВЛО: 1 — большая подкожная вена на бедре; 2 — большая подкожная вена на бедре и голени; 3 — малая подкожная вена; **вмешательство на притоках: 1 — минифлебэктомия и склерооблитерация; 2 — только минифлебэктомия; 3 — только склерооблитерация; 4 — не проводили.
Динамику выраженности отдельных симптомов ХЗВ и суммы выраженности всех симптомов ХЗВ в группах лечения и контроля при 1-м и 2-м визите, а также отдельных симптомов и их суммы представлены в табл. 2. Значимые различия между группами выявлены в отношении снижения боли, ощущения сдавления, тяжести, утомляемости, ощущении отека и суммы всех симптомов ХЗВ.
Таблица 2. Динамика симптомов ХЗВ
Симптом | Группа | 1-й визит | 2-й визит | Динамика выраженности между визитами | p* |
Me [Q1; Q3] | Me [Q1; Q3] | Me [Q1; Q3] | |||
Боль | К | 3,1 [0,8; 5,0] | 1,2 [0,0; 2,2] | 1,7 [0,4; 2,9] | 0,031 |
О | 3,0 [1,4; 5,7] | 0,6 [0,0; 1,2] | 2,1 [1,0; 4,9] | ||
Пульсация | К | 1,0 [0,0; 4,0] | 0,0 [0,0; 1,3] | 1,0 [0,0; 2,3] | 0,841 |
О | 1,0 [0,0; 3,4] | 0,0 [0,0; 0,7] | 0,4 [0,0; 2,8] | ||
Сдавление | К | 2,0 [0,0; 4,3] | 1,0 [0,0; 2,6] | 0,9 [0,0; 2,3] | 0,048 |
О | 1,9 [0,0; 3,4] | 0,0 [0,0; 0,4] | 1,6 [0,0; 3,1] | ||
Тяжесть | К | 4,0 [2,1; 6,3] | 1,4 [0,0; 2,4] | 2,2 [1,5; 3,9] | 0,032 |
О | 4,0 [2,7; 5,2] | 0,6 [0,0; 1,1] | 3,0 [2,2; 4,3] | ||
Утомляемость | К | 4,7 [2,1; 6,3] | 0,9 [0,0; 2,4] | 2,9 [1,2; 4,1] | 0,043 |
О | 4,6 [2,7; 7,0] | 0,9 [0,0; 1,4] | 3,9 [2,3; 5,7] | ||
Ощущение отека | К | 3,0 [0,0; 5,9] | 0,8 [0,0; 1,7] | 2,5 [0,0; 4,2] | 0,047 |
О | 4,0 [1,8; 6,0] | 0,0 [0,0; 1,0] | 3,2 [1,1; 4,9] | ||
Судороги | К | 1,0 [0,0; 3,0] | 0,0 [0,0; 1,0] | 1,0 [0,0; 2,0] | 0,942 |
О | 1,0 [0,0; 3,0] | 0,0 [0,0; 0,0] | 1,0 [0,0; 2,9] | ||
Зуд | К | 1,0 [0,0; 3,0] | 0,0 [0,0; 0,3] | 0,0 [0,0; 2,1] | 0,441 |
О | 0,0 [0,0; 2,0] | 0,0 [0,0; 0,0] | 0,0 [0,0; 2,0] | ||
Беспокойство | К | 4,5 [2,7; 6,6] | 1,1 [0,0; 2,1] | 3,1 [1,9; 4,0] | 0,119 |
О | 4,5 [2,4; 6,2] | 0,6 [0,0; 1,10 | 3,8 [2,0; 5,0] | ||
Покалывание | К | 1,0 [0,0; 4,1] | 0,0 [0,0; 0,6] | 1,0 [0,0; 3,0] | 0,391 |
О | 0,3 [0,0; 3,0] | 0,0 [0,0; 0,0] | 0,0 [0,0; 2,4] | ||
Жжение, жар | К | 0,3 [0,0; 3,0] | 0,0 [0,0; 0,0] | 0,0 [0,0; 2,7] | 0,509 |
О | 0,0 [0,0; 3,8] | 0,0 [0,0; 0,0] | 0,0 [0,0; 3,2] | ||
Сумма симптомов | К | 27,0 [16,8; 46,9] | 8,8 [4,0; 14,8] | 19,6 [10,5; 31,0] | 0,044 |
О | 28,9 [19,0; 42,3] | 4,0 [2,2; 6,7] | 24,0 [16,0; 34,0] |
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: К — группа контроля; О — основная группа. * — значения p приведены для межгруппового сравнения динамики выраженности симптомов между визитами.
Снижение выраженности суммы всех симптомов ХЗВ и значения остаточной выраженности в основной и контрольной группах представлены на рис. 2.
Рис. 2. Снижение выраженности и остаточная выраженность суммы симптомов ХЗВ в основной и контрольной группах (медианы).
Цветовые обозначения: 1 — остаточная выраженность суммы симптомов ХЗВ; 2 — снижение выраженности суммы симптомов ХЗВ.
Гистограмма с накоплением и нормированная гистограмма с накоплением снижения выраженности отдельных симптомов ХЗВ в основной и контрольных группах приведены на рис. 3, 4.
Рис. 3. Гистограмма с накоплением снижения выраженности отдельных симптомов ХЗВ в основной и контрольных группах.
Цветовые обозначения: 1 — снижение выраженности симптома без использования МОФФ; 2 — снижение выраженности симптома при использовании МОФФ; 3 — остаточная выраженность симптома.
Рис. 4. Нормированная гистограмма с накоплением снижения выраженности отдельных симптомов ХЗВ в основной и контрольных группах.
Цветовые обозначения: 1 — снижение выраженности симптома без использования МОФФ; 2 — снижение выраженности симптома при использовании МОФФ; 3 — остаточная выраженность симптома.
Среднее число симптомов ХЗВ у пациента и распространенность симптомов ХЗВ группах лечения и контроля на визитах 1 и 2, а также динамика этих параметров между визитами представлены в табл. 3.
Таблица 3. Динамика среднего числа симптомов ХЗВ в группах
Параметр | Группа | 1-й визит | 2-й визит | Разница между визитами | p* |
Me [Q1; Q3] | Me [Q1; Q3] | Me [Q1; Q3] | |||
Среднее число симптомов у пациента | К | 7,0 [5,0; 10,0] | 5,0 [3,0; 8,0] | 2,0 [1,0; 3,3] | 0,001 |
О | 8,0 [6,0; 9,3] | 4,0 [2,0; 6,0] | 3,0 [1,8; 5,0] |
Примечание. * — значения p приведены для межгруппового сравнения динамики среднего числа симптомов у пациентов.
Динамика среднего числа симптомов ХЗВ у пациента и среднее число оставшихся симптомов в основной и контрольной группах представлены на рис. 5.
Рис. 5. Динамика среднего числа симптомов и среднее число оставшихся симптомов у пациентов основной и контрольной групп (медианы).
Цветовые обозначения: 1 — среднее число оставшихся симптомов; 2 — среднее число полностью прошедших симптомов.
Сравнение динамики среднего числа симптомов ХЗВ у пациента основной и контрольной групп представлено на диаграмме размаха (рис. 6). Различия между группами оказались значимы (p=0,001).
Рис. 6. Диаграмма размаха значений уменьшения среднего числа симптомов в основной и контрольной группах.
Дополнительно оценивали распространенность симптомов ХЗВ. Распространенность симптомов ХЗВ группах лечения и контроля на визитах 1 и 2 и динамика распространенности за время наблюдения представлены в табл. 4.
Таблица 4. Распространенность симптомов ХЗВ в группах
Симптом | Группа | 1-й визит | 2-й визит | Разница между визитами | p* |
Боль | К | 55 | 44 | 11 | 0,067 |
О | 58 | 38 | 20 | ||
Пульсация | К | 43 | 27 | 16 | 0,841 |
О | 38 | 23 | 15 | ||
Сдавление | К | 45 | 45 | 0 | 0,0001 |
О | 48 | 23 | 25 | ||
Тяжесть | К | 63 | 48 | 15 | 0,327 |
О | 64 | 44 | 20 | ||
Утомляемость | К | 60 | 49 | 11 | 0,144 |
О | 62 | 44 | 18 | ||
Ощущение отека | К | 51 | 40 | 11 | 0,001 |
О | 61 | 33 | 28 | ||
Судороги | К | 38 | 23 | 15 | 0,049 |
О | 37 | 14 | 23 | ||
Зуд | К | 35 | 19 | 16 | 0,555 |
О | 29 | 10 | 19 | ||
Беспокойство | К | 63 | 48 | 15 | 0,246 |
О | 62 | 41 | 21 | ||
Покалывание | К | 40 | 19 | 21 | 0,849 |
О | 35 | 15 | 20 | ||
Жжение, жар | К | 35 | 16 | 19 | 1,000 |
О | 27 | 8 | 19 |
Примечание. * — значения p приведены для сравнения долей пациентов, утративших симптом, между группами.
Распространенность симптомов ХЗВ в группах и ее изменение между визитами представлены на рис. 7.
Рис. 7. Нормированная гистограмма с накоплением уменьшения распространенности симптомов ХЗВ.
Цветовые обозначения: 1 — у скольких пациентов симптом остался; 2 — у скольких пациентов симптом прошел с МОФФ; 3 — у скольких пациентов симптом прошел без МОФФ.
Обсуждение
Несмотря на то что малоинвазивные вмешательства на основе термооблитерации уже давно занимают позицию стандарта инвазивного лечения варикозной болезни, долгое время ощущался дефицит данных, показывающих, способны ли флеботропные лекарственные средства (ФЛС) улучшить результаты хирургического лечения. Причины отсутствия исследований по данному вопросу очевидны. Симптомы ХЗВ априори имеют относительно низкую выраженность, а малоинвазивные вмешательства сами по себе способны еще больше ее снизить. Соответственно, обоснован скепсис в отношении возможностей ФЛС продемонстрировать дополнительный клинический эффект и в отношении ожидаемой величины этого эффекта. Вместе с тем назначение ФЛС в периоперационном периоде является распространенной практикой, и необходимо знание, приносит ли это клиническую пользу или имеет только роль плацебо-назначения.
Влияние разных лекарственных препаратов на течение послеоперационного периода после малоинвазивного хирургического лечения варикозной болезни служит предметом активных исследований [14, 15]. Вместе с тем опубликованные работы имеют ряд существенных недостатков. В качестве основного изучаемого исхода авторы выбрали качество жизни, измеренное с помощью опросника для оценки качества жизни при хронической венозной недостаточности (ChronIc Venous Insuficiency quality of life Questionnaire, CIVIQ), и тяжесть заболевания, определяемую по клинической шкале оценки тяжести венозных заболеваний (Venous Clinical Severity Score, VCSS). Вместе с тем опросник CIVIQ основан на сборе данных о симптоматике за предыдущие 4 нед. Проведение повторного опроса через 30 сут после исходного при том, что между двумя оценками была проведена хирургическая операция, представляется не очень корректным. По шкале VCSS параметрами, на которые способны повлиять ФЛС в короткие сроки применения, являются боль и отек. Однако эти элементы оцениваются в категориальных данных и являются одним из множества элементов общей структуры шкалы. Отдельно, по количественным данным, из симптомов ХЗВ в работе C. Karathanos и соавт. изучали только боль [14]. При этом, как показано в исследовании И.А. Золотухина и соавт., из венозных симптомов именно боль ассоциирована с венозным рефлюксом, следовательно хирургическое устранение рефлюкса в большей степени может повлиять на выраженность именно этого симптома [2]. С учетом отсутствия рандомизации возникает вопрос, что именно повлияло на различие в группах по этому признаку — действие ФЛС или различия в эффекте вмешательства между группами. В исследовании Р.Г. Чаббарова и соавт. отдельные симптомы ХЗВ не изучали [15]. С учетом сказанного, мы посчитали крайне важным провести исследование одного из широко применяемых ФЛС с количественной оценкой эффективности по всему спектру симптомов ХЗВ.
В настоящем исследовании доказана эффективность МОФФ в составе препарата Детравенол в уменьшении или устранении симптомов ХЗВ после малоинвазивного хирургического вмешательства по поводу варикозного расширения вен нижних конечностей (ЭВЛО несостоятельных магистральных вен и устранения варикозных подкожных вен). Оперативное лечение само по себе положительно влияет на венозную симптоматику, в большинстве случаев снижается интенсивность симптомов, у ряда пациентов некоторые определенные симптомы исчезают полностью. Однако применение МОФФ в послеоперационном периоде позволило заметно улучшить результаты в отношении основных венозных симптомов, среди которых боль, ощущение сдавления, тяжесть, утомляемость, ощущение отека, и по сумме выраженности всех симптомов ХЗВ.
Значимое различие в динамике суммы выраженности симптомов показывает, что применение МОФФ существенно влияет на совокупность негативных ощущений пациента, определяемую наличием ХЗВ. При исходной величине суммы симптомов 27—29 баллов, медиана снижения этого показателя в группах контроля и применения МОФФ составила 19,6 и 24,0 балла, а медиана остаточной выраженности — 8,8 и 4,0 балла соответственно.
Следует отметить, что хирургическое лечение слабо повлияло на выраженность ощущения сдавления в пораженной конечности и ни в одном случае не позволило полностью избавиться от этого симптома, в то время как в группе МОФФ на заключительном визите медиана выраженности составила 0, а полностью симптом был купирован у 25 пациентов из 48 имевших его к началу лечения.
То, что некоторые венозные симптомы ХЗВ в результате лечения проходят полностью, отражается на среднем числе симптомов у пациента и на распространенности симптомов (сколько пациентов имеет тот или иной симптом). Проведенное исследование продемонстрировало уменьшение обоих этих параметров как в основной группе, так и в группе контроля, однако в группе МОФФ были достигнуты значимо лучшие результаты.
Следует обратить внимание на то, что нулевые значения медиан выраженности некоторых симптомов не означают их отсутствия у пациентов. Именно значения медианы и 1-го и 3-го квартилей наиболее корректно отражают распределение выраженности симптомов с учетом изначально принятой ненормальности распределения в группах. Например, в выборке был пациент, который при визите включения в исследование по 7 симптомам проставил отметку выраженности 10. При использовании среднего арифметического такие выбросы могут существенно исказить картину среднего значения выраженности симптома в группе.
Весьма показательно, что не было найдено различий между группами по динамике выраженности ряда симптомов: пульсация, судороги, зуд, «беспокойные ноги», покалывание, жар (жжение). В задачи исследования не входила оценка значимости снижения интенсивности симптомов между визитами (разница между значениями «до» и «после» лечения). Методы описательной статистики показывают, что снижение произошло, но в равной степени как в основной группе, так и в группе лечения. Можно предположить, что это связано с характером симптомов. Они отнесены к «венозным» решением международного экспертного консенсуса, но это решение не опирается должным образом на анализ чувствительности и специфичности для ХЗВ перечисленных симптомов. Таким образом, мы наблюдаем эффект от применения МОФФ в отношении тех симптомов, которые, по всей видимости, действительно являются «венозными», и не видим эффекта от фармакотерапии в отношении тех симптомов, которые со значительной степени вероятности не связаны с имевшимся у пациента заболеванием вен.
В проведенном исследования фармакотерапия длилась в течение 2 нед. Существенная польза применения МОФФ показана даже при таком коротком сроке приема препарата. По результатам исследования с уверенностью можно рекомендовать применение МОФФ симптоматическим пациентам после малоинвазивного хирургического лечения варикозной болезни. При этом представляется целесообразным продление фармакотерапии при сохранении венозной симптоматики после 2 нед терапии.
В настоящем исследовании испытана эффективность определенного препарата МОФФ. Следует помнить, что экстраполировать доказательства эффективности одного препарата на другие препараты схожего состава не рекомендуется.
Заключение
Применение МОФФ в дозировке 1000 мг/сут в течение 2 нед эффективно в уменьшении или устранении венозных симптомов после ЭВЛО несостоятельной магистральной вены и устранения варикозно измененных вен нижних конечностей.
Исследование зарегистрировано в Регистре хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов (ID RRT_CVD 1.016).
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Е.А. Илюхин, Кургинян Х.М.
Сбор материалов — Х.М. Кургинян, К.Э. Коваленко, А.М. Норвардян, А.С. Абухамдан, А.А. Геворгян, И.Р. Картоев
Статистическая обработка данных — Е.А. Илюхин
Написание текста — Е.А. Илюхин
Редактирование — Е.А. Илюхин, Х.М. Кургинян
Конфликт интересов: Исследование проведено при поддержке фармацевтической компании ООО «Озон». Представители ООО «Озон» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.
Conflict of interests:
The study was supported by the Ozon LLC pharmaceutical company. The representatives of this company did not influence the study structure, collection, analysis and interpretation of data.