Введение

Варикозная болезнь нижних конечностей (ВБНК) — одно из самых распространенных заболеваний сосудов в мире [1]. Основными методами лечения служат хирургический метод, компрессионная и фармакотерапия [1, 2]. Все указанные методы призваны влиять как на проявления ВБНК, так и на основные звенья, задействованные в патогенезе заболевания. Ремоделирование венозной стенки является одним из ведущих механизмов развития варикозной болезни. Точные причины и молекулярно-клеточные механизмы этого явления у пациентов с хроническими заболеваниями вен (ХЗВ), а также влияние на данные процессы одних из самых популярных фармакологических средств в лечении ВБНК — биофлавоноидов — остаются не до конца изученными.

В качестве показателей ремоделирования сосудистой стенки при ВБНК можно рассматривать маркеры эндотелиального происхождения — фактор фон Виллебранда (von Willebrand factor, WF) и PECAM-1 (CD31); мезенхимального происхождения — фибронектин (fibronectin, FN) и виментин (vimentin, VIM); дополнительно, в качестве потенциального маркера может рассматриваться ингибитор активации плазминогена 1-го типа (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1). Изменения уровней вышеуказанных показателей могут ассоциироваться со сложными процессами ремоделирования с позиции активации или ингибирования сложного молекулярного процесса — эндотелиально-мезенхимального перехода (endothelial — mesenchymal transition, EndMT).

1. vWF — гликопротеин, задействованный главным образом в процессах воспаления и гемостаза. Важной функцией vWF является адгезия тромбоцитов к зоне нарушения целостности сосудистой стенки, что осуществляется путем связывания мультимерного комплекса vWF со специфическими гликопротеинами мембраны тромбоцитов и компонентами соединительной ткани. vWF экспрессируется в тельцах Вайбеля—Палладе и является одним из главных маркеров принадлежности клеток к эндотелиальным [3].

2. PECAM-1 (CD31), или молекула клеточной адгезии-1, играет ключевую роль в образовании и поддержании межклеточных контактов эндотелия. PECAM-1 задействованы в таких функциях, как трансэндотелиальная миграция лейкоцитов, ангиогенез, активация биологических молекул. PECAM-1, помимо межклеточных контактов эндотелиальных клеток, может экспрессироваться на поверхности тромбоцитов и лейкоцитов. Наряду с vWF является ключевым маркером эндотелиальных клеток [4].

3. FN — промежуточный филамент III типа, активно экспрессируется в клетках мезенхимального происхождения, играя важную роль в поддержании формы и целостности клеток, облегчении клеточного движения и регуляции внутриклеточных сигнальных путей. Является одним из маркеров EndMT, потенциально задействованного в таких заболеваниях, как сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания [5].

4. VIM — основной белок промежуточных филаментов, обнаруженных в мезенхимальных клетках, задействован в поддержании и закреплении положения органелл в цитоплазме, формы клеток, целостности цитоплазмы и стабилизации взаимодействий цитоскелета [6]. Наряду с FN рассматривается в качестве маркера EndMT.

5. PAI-1 — белок, экспрессируемый большей частью эндотелиальными клетками, в меньшей степени гладкомышечными клетками (ГМК) и клетками жировой ткани. Основная функция PAI-1 заключается в ингибировании активатора плазминогена урокиназного типа — фермента, ответственного за расщепление плазминогена с образованием плазмина, который в свою очередь опосредует деградацию внеклеточного матрикса. Кроме участия в процессах гемостаза и деградации внеклеточного матрикса, PAI-1 в настоящее время рассматривается в качестве маркера клеточного старения (сенесценции) и потенциального маркера EndMT [7, 8].

В настоящее время использование биофлавоноидов является одним из наиболее популярных способов лечения заболеваний вен. Проводятся исследования о возможности их применения при лечении патологии лимфатической системы, а также ряда других заболеваний [9, 10].

Мы назвали наше исследование «СТАНДАРТ» по первым буквам цели исследования — изучить влияние комбинации биофлавоноидов гесперидина 100 мг и диосмина 900 мг в СтандарТизированнных дозировкАх На показатели ремоДелирования венозной стенки у пАциентов с ваРикозной болезнью нижних конечносТей при консервативном лечении и после эндовенозной лазерной облитерации (ЭВЛО).

Материал и методы

Исследование «СТАНДАРТ» было запланировано как одноцентровое проспективное контролируемое исследование с параллельными группами по оценке влияния комбинации стандартизированнных дозировок биофлавоноидов гесперидина 100 мг и диосмина 900 мг в составе препарата ВЕНАРУС (АО «Алиум», Россия) на показатели ремоделирования венозной стенки у пациентов с ВБНК при консервативном лечении и после ЭВЛО.

В исследование включали пациентов с ВБНК классов C2—C3 по классификации CEAP и здоровых добровольцев. Наличие ВБНК верифицировали при помощи ультразвуковых методов исследования. Пациенты получали различные виды лечения, включая прием комбинации биофлавоноидов гесперидина 100 мг и диосмина 900 мг в стандартизированнных дозировках, выполнение ЭВЛО, в том числе дополненной минифлебэктомией при наличии показаний, и ношение эластичного трикотажа как «золотых стандартов» лечения пациентов с ВБНК.

Набор больных в исследование осуществляли в одном исследовательском центре с 21.04.2023 по 20.12.2023.

Критериями включения в исследование служили: возраст от 18 до 80 лет; ВБНК классов C2—C3 по классификации CEAP. Критериями невключения являлись: сопутствующая артериальная патология нижних конечностей; травмы нижних конечностей в анамнезе; венозные дисплазии; беременность или лактация; нежелание или невозможность дать информированное согласие; наличие хронических инфекционных заболеваний, включая хронические вирусные гепатиты, ВИЧ, сифилис; употребление наркотических средств в анамнезе.

После включения в исследование пациентов распределили на группы следующим образом:

— группа A — пациенты с ВБНК, которые получали консервативное лечение в виде перорального приема комбинации биофлавоноидов гесперидина 100 мг и диосмина 900 мг в стандартизированнных дозировках (ВЕНАРУС) 1 раз в сутки в течение 6 мес;

— группа B — пациенты с ВБНК классов C2s—C3s по CEAP, которым не назначали веноактивные препараты и не проводили инвазивное лечение;

— группа C — пациенты с ВБНК, которые получали инвазивное лечение (ЭВЛО с минифлебэктомией) с последующим приемом комбинации биофлавоноидов гесперидина 100 мг и диосмина 900 мг в стандартизированнных дозировках 1 раз в сутки в течение 6 мес;

— группа D — пациенты с ВБНК, которым проводили инвазивное лечение (ЭВЛО с минифлебэктомией), но впоследствии не назначали венооактивные препараты;

— группа E — здоровые добровольцы.

Всем пациентам групп A, B, C, D назначали компрессионную терапию 2-го класса (чулки), получив согласие на ежедневное ношение эластического трикотажа 2-го класса компрессии в дневное время на срок проведения исследования.

У пациентов групп A—D было запланировано 4 визита: V0 — включение пациента в исследование; V1 — через 2 мес с момента включения; V2 — 3 мес с момента включения; V3 — 6 мес с момента включения; у лиц группы E был запланирован только визит V0.

Критериями оценки эффективности лечения стало изменение уровней PAI-1, FN, VIM, WF, PECAM-1 (CD31) в крови из кубитальной вены, определенное при помощи иммуноферментного анализа (ИФА). У пациентов группы E забор крови производили однократно при включении в исследование (V0). У пациентов остальных групп маркеры определяли до начала лечения (V0) и через 2 (V1), 3 (V2), 6 (V3) мес.

Использовали следующие наборы реагентов:

— #SEA532Hu ELISA Kit for Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI1), 96 Т SEA532Hu Набор для определения PAI1 методом ИФА («Cloud-Clone», КНР);

— #SEA037Hu ELISA Kit for Fibronectin (FN), 96 Т SEA037Hu Набор для определения FN методом ИФА;

— #SEB040Hu ELISA Kit for Vimentin (VM), 96 Т SEB040Hu Набор для определения VM методом ИФА;

— #SEA363Hu ELISA Kit for Platelet/Endothelial Cell Adhesion Molecule (PECAM1), 96 Т SEA363Hu Набор для определения PECAM1 методом ИФА;

— #CEA833Hu ELISA Kit for Von Willebrand Factor (vWF), 96 Т CEA833Hu Набор для определения vWF методом ИФА.

Дополнительно оценивали изменения симптомов, характерных для ХЗВ, и качество жизни пациентов до начала лечения (V0) и через 2 (V1), 3 (V2), 6 мес (V3) после старта лечения. Использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) [11] и шкалу оценки тяжести заболевания вен (Venous Clinical Severity Score, VCSS) [12]. Качество жизни определяли с помощью опросника CIVIQ-20 (при интерпретации результатов CIVIQ-20 по глобальному индексу от 0 до 100 лучшее качество жизни представляет собой 0, худшее — 100) [13].

Протокол исследования был одобрен локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России (протокол №10 от 10.04.2023), зарегистрирован на платформе ClinicalTrials.gov (идентификационный номер NCT06367166).

Статистический анализ

Использовали программу IBM SPSS 26 (Statistical Package for the Social Sciences, «SPSS Inc.», США). Качественные показатели представляли абсолютными числами (абс.) и процентами (%), для их анализа применяли критерий χ² Пирсона и точный критерий Фишера. Распределение количественных показателей оценивали с применением критериев Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова. С учетом отклонения от нормального распределения для дальнейшего анализа использовали непараметрические тесты, данные которых были представлены в формате Me [Q₁; Q₃], где Me — медиана, Q₁ — нижний квартиль, Q₃ — верхний квартиль. Для сравнения несвязанных совокупностей применяли критерий Манна—Уитни, связанных — критерий Вилкоксона. При множественном сравнении использовали критерии Краскела—Уоллиса и Фридмана соответственно. Различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты

В табл. 1 представлена подробная характеристика пациентов, включенных в исследование «СТАНДАРТ». При анализе полученных результатов статистически значимые межгрупповые различия были выявлены в отношении показателей возраста, сопутствующих гипертонической болезни и сахарного диабета, а также наличия отягощенной наследственности в отношении ХЗВ. Так, у более чем 70% пациентов групп A—B и 59% — в группе C отметили наличие ВБНК по материнской или отцовской линии.

Таблица 1. Характеристики включенных в исследование пациентов

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ГБ — гипертоническая болезнь; пОНМК — последствия острого нарушения мозгового кровообращения; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения.

Индекс массы тела (ИМТ) при усредненном анализе не достигал цифр, соответствующих ожирению; однако среди пациентов исследуемых групп были лица с ИМТ >30 кг/м²: 6 (30%) — в группе A, 11 (55%) — в группе B, 5 (25%) — в группе C, 5 (25%) — в группе D, 4 (20%) — в группе E. Таким образом, распространенность ожирения не менее I степени имела место более чем у 20% лиц, включенных в исследование, с максимальным числом пациентов с ожирением в группе B, т.е. среди лиц, для которых была выбрана наблюдательная тактика.

Наиболее распространенными сопутствующими патологиями были гипертоническая болезнь и эпизод венозного тромбоэмболического осложнения (ВТЭО) в анамнезе. Реже встречали ишемическую болезнь сердца (ИБС), последствия острого нарушения мозгового кровообращения (пОНМК), сахарный диабет 2-го типа.

Распределение пациентов групп A—D по клинической манифестации ХЗВ согласно классификации представлено в табл. 2.

Таблица 2. Распределение по клинической манифестации хронических заболеваний вен у включенных в исследование пациентов

Изначальный уровень исследуемых параметров, ассоциированных с ремоделированием венозной стенки, представлен в табл. 3. При статистическом анализе данных были получены статистически значимые различия для параметров PAI-1, FN, VIM, PECAM-1 (p<0,05). Для пациентов групп C и D, у которых использовали ЭВЛО или ЭВЛО в сочетании с приемом комбинации дозировок гесперидина 100 мг и диосмина 900 мг в стандартизированнных дозировках, были характерны более высокие уровни FN и VIM по сравнению с остальными группами, включая контрольную. Для пациентов группы B были характерны более высокие уровни PAI-1, vWF и PECAM-1 в сравнении с другими группами.

Таблица 3. Уровни показателей ремоделирования венозной стенки пациентов при включении в исследование (Me [Q₁; Q₃])

Сравнение показателей группы ремоделирования венозной стенки с группой контроля на момент включения в исследование (табл. 4) показало, что уровень PAI-1 по сравнению с группой контроля в группе A был более чем в 2 раза выше (p=0,018), в группе B — более чем в 4 раза выше (p<0,001), в группе C — в 1,98 раза выше (p=0,002). Уровень FN в 1,8 раза был выше у здоровых добровольцев, по сравнению с пациентами группы D (p=0,003). Уровень VIM был в 1,3 раза выше у пациентов группы C, по сравнению со здоровыми добровольцами (p=0,038). Уровень PECAM-1 по сравнению с группой контроля был выше в 1,3 раза у пациентов группы B (p=0,001), в 1,16 раза у пациентов группы D (p=0,01).

Таблица 4. Сравнение показателей ремоделирования венозной стенки между исследуемыми группами и группой контроля

Статистический анализ данных показал, что уровень PAI-1 при включении в исследование (V0) у пациентов с симптомным течением ХЗВ был выше по сравнению с бессимптомным (CEAP) (p=0,002). Кроме того, было выявлено, что уровень FN на момент включения в исследование был в целом выше у пациентов с семейным анамнезом ВБНК, чем у пациентов без анамнеза ВБНК (p=0,027).

Оценка тяжести проявления симптомов ХЗВ и качества жизни на момент включения пациентов в исследование (табл. 5) показала, что лица, которым провели инвазивное лечение, т.е. ЭВЛО или ЭВЛО в сочетании с приемом гесперидина 100 мг и диосмина 900 в стандартизированнных дозировках мг 1 раз в сутки в течение 6 мес, имели более тяжелые симптомы ХЗВ согласно шкалам ВАШ и VCSS и худшие показатели качества жизни согласно шкале CIVIQ-20 по сравнению с пациентами, среди которых была выбрана исключительно наблюдательная тактика (группа B) либо назначение консервативной терапии в виде комбинации гесперидина 100 мг и диосмина 900 мг в стандартизированнных дозировках 1 раз в сутки в течение 6 мес (группа A) [14].

Таблица 5. Показатели качества жизни пациентов при включении в исследование (Me [Q₁; Q₃])

Оценка показателей ремоделирования венозной стенки у пациентов группы А на фоне лечения

Группа A. Спустя 6 мес от начала лечения у пациентов группы A, которые получали консервативное лечение — комбинацию гесперидина 100 мг и диосмина 900 мг в стандартизированнных дозировках 1 раз в сутки в течение 6 мес, а также носили трикотаж 2-го класса компрессии, отмечали более чем 6-кратное снижение уровня PAI-1 (p<0,001), более чем 22-кратное снижение уровня FN (p<0,001), 2-кратное снижение уровня VIM (p=0,042), 3-кратное снижение уровня vWF (p=0,001), 1,5-кратное снижение уровня PECAM-1 (p<0,001). У пациентов группы A на фоне лечения отмечали существенное уменьшение степени выраженности симптомов ХЗВ: в 4 раза согласно шкале ВАШ и в 3 раза согласно шкале VCSS, и улучшение качества жизни пациентов спустя 3 мес от начала лечения с наилучшими показателями к концу 6 мес лечения, достигая более чем 4-кратного снижения показателей CIVIQ-20 по сравнению со стартом исследования (p<0,001).

Группа B. У пациентов группы B, у которых была выбрана наблюдательная тактика лечения и ношение эластичного трикотажа 2-го класса компрессии, отмечено статистически значимое более чем 2-кратное увеличение (на 134%) уровня vWF спустя 6 мес наблюдения (p=0,001). При оценке изменений остальных показателей статистически значимых различий получено не было. Статистически значимых различий в выраженности симптомов ХЗВ за весь период наблюдения получено не было; при оценке качества жизни спустя 6 мес произошло снижение параметров на 14,2%, по сравнению с исходными показателями (p=0,029).

Группа C. Выполнение ЭВЛО в сочетании с приемом комбинации стандартизированных дозировок гесперидина 100 мг и диосмина 900 мг спустя 6 мес от начала лечения характеризовалось более чем 9,5-кратным снижением в крови уровня PAI-1 (p<0,001), 4,5-кратным снижением уровня FN (p<0,001), 2,5-кратным снижением уровня VIM (p<0,001), 1,8-кратным снижением уровня vWF (p=0,008), а также снижением на 25% уровня PECAM-1 (p<0,001). Выполнение ЭВЛО в сочетании с приемом комбинации гесперидина 100 мг и диосмина 900 мг в стандартизированнных дозировках спустя 6 мес от начала лечения характеризовалось статистически значимым улучшением течения симптомов ХЗВ согласно более чем 6-кратному снижению показателей по шкале VCSS (p<0,001) и существенным улучшением качества жизни согласно более чем 4,5-кратому снижению показателей CIVIQ-20 (p<0,001).

Группа D. У пациентов, которым выполняли ЭВЛО, дополненную минифлебэктомией и ношением трикотажа, к 6 мес от начала лечения отмечалось статистически значимое более чем 2,3-кратное снижение уровня VIM (p<0,001). При анализе остальных показателей спустя 6 мес от начала лечения отметили снижение показателей PAI-1, vWF и PECAM-1, однако изменения не были статистически значимыми. Статистически значимо снизилась выраженность симптомов ХЗВ — в 4 раза по ВАШ (p<0,001), в 6 раз по VCSS (p<0,001) и в 11 раз по CIVIQ-20 (p<0,001).

Обсуждение

На сегодняшний день опубликовано большое количество работ, посвященных причинам и патогенезу развития ХЗВ [15]. Ремоделирование венозной стенки авторы рассматривали с позиции генетических нарушений, среди которых — мутации генов тромбомодулина, синтазы азота и эндотелина-1; молекулярных нарушений — изменения активности матричных металлопротеиназ (ММП) и их ингибиторов, экспрессии десмуслина в гладкомышечные клетки (ГМК), нарушения соотношения коллаген I/коллаген III и ММП-2, экспрессии ингигибиторов ММП, воспаления, дисфункции эндотелия [16—18]. Описаны многочисленные факторы, ассоциированные с развитием и прогрессированием ВБНК, — от цитокинов и хемокинов, селектинов, молекул адгезии, хемоаттрактантного белка MCP-1 до L- и E-селектинов и пр. [19]. Тем не менее четкого понимания всех звеньев ремоделирования стенки вен при ВБНК все еще нет.

В настоящее время внимание специалистов в сосудистой биологии приковано к EndMT. EndMT — это особый тип клеточной трансдифференцировки, в ходе которого эндотелиальные клетки приобретают мезенхимальный фенотип, т.е. начинают приобретать морфологию и функции мезенхимальных клеток [20]. Соответственным образом изменяется и профиль экспрессии характерных для этих клеток белков [21]. EndMT задействован в патогенезе разных заболеваний, включая сердечно-сосудистые. EndMT выявлен и при ВБНК в исследовании in vitro с использованием вен и культуры эндотелиальных клеток в микрофлюидных камерах. Было показано, что даже при минимальных нарушениях напряжения сдвига, характерных для ранних стадий ВБНК, возможным становится переключение фенотипа эндотелиальных клеток с участием сигнального пути BMP4-pSMAD5 [22].

В рамках настоящего исследования изучали молекулярный профиль пациентов с ВБНК и добровольцев без ХЗВ по уровням маркеров эндотелиального профиля (WF и PECAM-1), мезенхимального профиля (FN и VIM), а также по уровню PAI-1, традиционно рассматриваемого в контексте гемостаза и клеточного старения (клеточной сенесценции), который может выступить в качестве потенциального маркера EndMT. Уровень PAI-1 был статистически значимо выше у пациентов с ВБНК по сравнению со здоровыми лицами: в группе A более чем в 2 раза (p=0,018), в группе B более чем в 4 раза (p<0,001), в группе C в 1,98 раза выше по сравнению с группой контроля (p=0,002). При этом уровень FN в 1,8 раза был выше у добровольцев по сравнению с пациентами с ВБНК (группа D (p=0,003)). Уровень VIM у пациентов с ВБНК (группа C) был в 1,3 раза выше по сравнению с добровольцами (p=0,038). Уровень PECAM-1 у лиц с ХЗВ (пациенты групп B и D) был в 1,3 раза (p=0,001) и 1,16 раза (p=0,01) выше по сравнению с добровольцами без ХЗВ. Интересно, что по изучаемым маркерам отмечалась «молекулярная» неоднородность пациентов с ВБНК на фоне сопоставимости пациентов по традиционным демографическим характеристикам и клинической манифестации ХЗВ.

Применение комбинации гесперидина 100 мг и диосмина 900 мг в стандартизированнных дозировках в составе препарата ВЕНАРУС 1000 мг/сут внутрь оказало существенное влияние на уровень изучаемых параметров в течение 6 мес от начала лечения как в составе консервативной схемы лечения, так и в сочетании с инвазивным лечением (ЭВЛО). В значительной мере происходило снижение уровня исследуемых показателей — как эндотелиальных маркеров, так и мезенхимальных: примечательным явилось то, что если уровни PECAM-1 и vWF снижались в группе A в 1,5 и 3,0 раза соответственно (p=0,001), то снижение уровня PAI-1 отмечено более чем в 6 раз (p<0,001), FN — более чем в 22 раза (p<0,001); в группе C отмечено снижение уровня vWF в 1,8 раза (p=0,008) и снижение на 25% уровня PECAM-1 (p<0,001) на фоне 9,5-кратного снижения в крови уровня PAI-1 (p<0,001), 4,5-кратного — FN (p<0,001), 2,5-кратного — VIM (p<0,001) спустя 6 мес после проведенного лечения с привлечением биофлавоноидов.

Наиболее заметное улучшение симптоматики и качества жизни в исследовании «СТАНДАРТ» было отмечено у пациентов, которым проводили ЭВЛО либо ЭВЛО в сочетании с приемом комбинации гесперидина 100 мг и диосмина 900 мг в стандартизированнных дозировках, а также консервативное лечение с применением комбинации биофлавоноидов гесперидина и диосмина в стандартизированных дозировках (ВЕНАРУС). Эти данные подтверждают, что инвазивное лечение ВБНК с применением ЭВЛО дает прекрасные данные в отношении симптомов ХЗВ и удовлетворенности пациентов результатами, однако характерные изменения молекулярного профиля по изучаемым параметрам были установлены лишь на фоне приема пациентами комбинации стандартизированных дозировок биофлавоноидов гесперидина (100 мг) и диосмина (900 мг).

Остается не полностью изученным вопрос относительно эффектов как комбинации биофлавоноидов, так и ее отдельных компонентов, а именно гесперидина и диосмина, непосредственно на стенку сосудов. Отдельный интерес может представлять именно гесперидин, известный как биофлавоноид с антиоксидантыми и противовоспалительными свойствами. Гесперидин был изучен в ряде экспериментальных клеточных и животных моделей, а также в нескольких клинических исследованиях. Гесперидин продемонстрировал эффективность в отношении некоторых биомаркеров, участвующих в воспалении, и подтвердил значительный антиоксидантный эффект [23]. Вместе с тем точный механизм действия до конца неизвестен, что указывает на необходимость продолжения исследований. Наибольший интерес будет представлять изучение маркеров именно веноспецифического воспаления с тем, чтобы показать значение гесперидина, применяемого в стандартизированной дозировке, в терапии заболеваний вен. Дальнейшее изучение процессов ремоделирования венозной стенки с позиции оценки эндотелиальных и мезенхимальных маркеров EndMT, особенно с привлечением in vitro исследований, прольет свет на сложные молекулярно-клеточные механизмы развития ХЗВ и определит возможность влияния на них при помощи биофлавоноидов.

Ограничения исследования

Данная работа имеет ряд ограничений, среди которых нерандомизированный характер исследования. Исследование проводили в условиях реальной клинической практики, ввиду чего решение в пользу того или иного вида лечения было принято после тщательного изучения клиники и анамнеза заболевания, с учетом индивидуальных особенностей пациента, а также личного предпочтения самого больного в случае отказа от предложенного изначального вида лечения.

Заключение

У пациентов с ВБНК применение комбинации стандартизированнных дозировок гесперидина и диосмина в дозе 1000 мг/сут внутрь в течение 6 мес способствует существенному изменению показателей ремоделирования венозной стенки, а также снижению степени выраженности симптомов ВБНК и улучшению качества жизни.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Сучков И.А., Калинин Р.Е., Мжаванадзе Н.Д.

Сбор и обработка материала — Мжаванадзе Н.Д., Щулькин А.В., Камаев А.А., Никифоров А.А., Никифорова Л.В., Поваров В.О., Маркитан Г.С., Назимова Е.И.

Статистическая обработка данных — Поваров В.О.

Написание текста — Мжаванадзе Н.Д., Поваров В.О.

Редактирование — Сучков И.А., Калинин Р.Е.

Конфликт интересов: Исследование выполнено при поддержке ООО «Биннофарм Групп».

Conflict of interest: The study was funded by the Binnofarm Group LLC.