Введение

Хронические заболевания вен (ХЗВ) нижних конечностей — наиболее частая патология периферических сосудов, что подтверждено результатами исследований по эпидемиологии и распространенности заболеваний [1, 2]. Патогенез ХЗВ является сложным многоэтапным процессом формирования изменений в сосудистой стенке. Основная роль в возникновении и прогрессировании варикозной болезни принадлежит механизмам активации лейкоцитов, их последующему взаимодействию с эндотелиальными клетками, что ведет к синтезу эндотелиоцитами молекул межклеточной адгезии и протеолитических ферментов (матриксных металлопротеиназ, MMP), которые разрушают внеклеточный матрикс [3—5]. В патогенезе ХЗВ также немаловажная роль отводится состоянию гликокаликса эндотелиоцитов [6]. По данным исследований с разным дизайном (в том числе экспериментальных), гликозаминогликаны благоприятно влияют на гликокаликс при различных заболеваниях [7, 8].

Актуальным представляются поиск и разработка схем лечения флеботропными препаратами, которые будут иметь патогенетическое действие на разных этапах патогенеза ХЗВ [9, 10]. Одним из таких препаратов служит сулодексид, являющийся возможным препаратом для улучшения и восстановления состояния гликокаликса и перспективным в качестве патогенетической терапии хронической венозной недостаточности (ХВН) [11, 12].

С учетом высокой распространенности варикозной болезни, а также того факта, что тяжелые формы ХЗВ являются важнейшей медико-социальной проблемой современного общества, так как приводят к инвалидизации, большое значение имеет оценка качества жизни (КЖ) пациентов при различных вариантах лечения. Оценку КЖ проводят с помощью специальных опросников [13]. Наиболее распространенным инструментом для оценки КЖ пациентов с ХЗВ является опросник Chronic Venous Insufficiency Questionnaire (CIVIQ) [14]. Также используют общий опросник SF-36. Шкалы опросника включают 2 аспекта здоровья — физический (Physical health, PH) и психологический (Mental Health, MH), в которых выделяют 8 подразделов: боль, физическое функционирование, общее здоровье, ролевое физическое и эмоциональное функционирование, жизнеспособность, психологическое здоровье и социальное функционирование [15—17].

Цель исследования — изучение влияния флеботропной терапии на изменение показателей эндотелиальной дисфункции и веноспецифического воспаления у пациентов с варикозной болезнью и оценка их КЖ на фоне лечения.

Материал и методы

В исследование включены 93 пациента с варикозной болезнью нижних конечностей (ВБНК) с клиническими классами ХЗВ C2—C3 по классификации CEAP. Пациентам с учетом клинического класса заболевания предлагали разные варианты лечения — фармакотерапию, ношение компрессионного трикотажа и хирургическое вмешательство. В зависимости от выбранного варианта пациентов разделили на 4 группы. В 1-ю группу вошли 25 пациентов, которые использовали компрессионные чулки 2-го класса компрессии одного производителя; во 2-ю группу — 26 пациентов, которым назначали прием препарата сулодексид; в 3-ю группу — 22 пациента, которым проводили эндовенозную лазерную облитерацию (ЭВЛО); в 4-ю группу — 20 пациентов, которые после проведения ЭВЛО принимали препарат сулодексид. Сулодексид во 2-й и 4-й группах назначали в дозе 250 ЛЕ 2 раза в сутки в течение 2 мес. Компрессионный трикотаж в 1-й группе также использовали на протяжении 2 мес, в группах оперативного лечения компрессию рекомендовали использовать в послеоперационном периоде в течение 1 нед. Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, подписали форму информированного согласия, исследование было одобрено локальным Этическим комитетом РязГМУ.

Исследовали образцы периферической крови, сыворотку получали центрифугированием при 3000 об/мин в течение 15 мин. Забор крови осуществляли перед началом лечения (V0) и через 2 мес при контрольном визите (V2). Содержание в сыворотке крови E-селектина, моноцитарного хемотаксического белка 1 (MCP-1), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), MMP-2 и MMP-9 определяли методом количественного твердофазного иммуноферментного анализа.

Показатели КЖ оценивали исходно и через 2 мес после начала лечения с помощью опросников CIVIQ-20 и SF-36. Также оценивали осложнения после инвазивного лечения (гиперпигментация, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), вторичные телеангиэктазии, некрозы, реканализация).

Протокол исследования был зарегистрирован в Регистре методов лечения хронических заболеваний вен нижних конечностей (идентификатор RRT_CVD 2.023).

Статистический анализ. Для анализа и обработки данных использовали программу Statistica 10.0 («Statsoft», США). Качественные показатели представлены абсолютными числами (абс.) и процентами (%), для их анализа применяли критерий χ² Пирсона и точный критерий Фишера. Распределение количественных показателей оценивали с применением критериев Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении средние значения представлены средней арифметической со средним квадратическим отклонением (M±σ), для сравнения несвязанных совокупностей применяли t-критерий Стьюдента с оценкой равенства дисперсий по критерию Ливиня, связанных — t-критерий Стьюдента. При распределении, отличном от нормального, средние значения представляли медианой и межквартильным интервалом (Me [Q₁; Q₃]), для сравнения несвязанных совокупностей применяли критерий Манна—Уитни, связанных — Вилкоксона. При множественном сравнении использовали дисперсионный анализ, в том числе критерии Краскелла—Уоллиса и Фридмана с дальнейшими апостериорными попарными сравнениями. Различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты

Среди включенных в исследование преобладали лица женского пола: 61 (65,6%) женщина против 32 (34,4%) мужчин; средний возраст пациентов составил 41±1,9 года. Группы были сопоставимы по основным параметрам: возраст, пол, клинический класс и сопутствующие заболевания. Учитывали наличие следующих сопутствующих заболеваний: гипертонической болезни (ГБ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронических заболеваний суставов и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Также пациенты в группах были сопоставимы по наследственному анамнезу, но не были сопоставимы по индексу массы тела (ИМТ), в группе компрессионной терапии ИМТ был ниже (табл. 1).

Таблица 1. Характеристики пациентов исследуемых групп

На этапе включения в исследование группы пациентов были сопоставимы по исходным уровням показателей веноспецифического воспаления и КЖ (табл. 2).

Таблица 2. Сопоставимость пациентов по исходному уровню биохимических маркеров и качеству жизни

В 1-й группе было выявлено только статистически значимое снижение E-селектина (на 24%; исходное значение 54,5±3,7 нг/мл, через 2 мес — 41,4±2,3 нг/мл). Динамика изменения маркеров веноспецифического воспаления и КЖ в 1-й группе отражена в табл. 3.

Таблица 3. Динамика показателей веноспецифического воспаления и качества жизни у пациентов 1-й группы

Примечание. Здесь и в табл. 4—8: * — различия статистически значимы.

Во 2-й группе значимо снизился уровень E-селектина (55,2±2,7 нг/мл исходно и 39,3±3,4 нг/мл через 2 мес), MCP-1 (216,5±11,3 и 149,4±10,2 пг/мл соответственно), MMP-2 (347,3±17,4 и 226,1±14,9 нг/мл соответственно) и MMP-9 (11,1±1,3 и 7,9±0,7 нг/мл соответственно). Отметили улучшение КЖ. Уровень VEGF значимо не изменился (табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей веноспецифического воспаления и качества жизни у пациентов 2-й группы

В 3-й группе произошло значимое снижение трех показателей веноспецифического воспаления: E-селектина на 14%, MCP-1 на 21% и MMP-2 на 29%. Отметили улучшение КЖ (табл. 5).

Таблица 5. Динамика показателей веноспецифического воспаления и качества жизни у пациентов 3-й группы

В 4-й группе выявили статистически значимую разницу в величине всех показателей (табл. 6).

Таблица 6. Динамика показателей веноспецифического воспаления и качества жизни у пациентов 4-й группы

При проведении межгруппового анализа показателей через 2 мес наблюдения отметили: уменьшение уровня E-селектина во всех группах; достоверно значимое снижение уровня MCP-1 и MMP-9 в группах пациентов, принимавших сулодексид (как в группе фармакотерапии, так и после инвазивного лечения); снижение уровня MMP-2 во всех группах, кроме пациентов, использовавших изолированно компрессионный трикотаж, и достоверно значимое снижение уровня VEGF только у пациентов, которые после ЭВЛО принимали сулодексид (табл. 7).

Таблица 7. Межгрупповой анализ показателей при визите V2

При анализе приверженности пациентов лечению и оценки нежелательных и побочных явлений после консервативного и оперативного лечения были получены следующие результаты. Приверженность в 1-й группе составила 68%, регулярно использовали компрессионный трикотаж 17 из 25 пациентов. В группах, где пациентам назначали сулодексид, приверженность лечению была значительно выше (96% во 2-й группе и 100% в 4-й группе). При оценке нежелательных явлений значимой разницы в частоте осложнений после ЭВЛО в 3-й и 4-й группах не обнаружили. Тем не менее отметили тенденцию к меньшей частоте гиперпигментации, тромбофлебита и вторичных теленагиэктазий у пациентов, которым дополнительно назначали сулодексид. Вместе с тем в 4-й группе у 1 пациента произошла реканализация ствола большой подкожной вены через 2 мес после ЭВЛО (табл. 8).

Таблица 8. Осложнения и нежелательные явления в группах пациентов

Обсуждение

Роль молекулярно-клеточных взаимодействий в патогенезе варикозной болезни в настоящее время привлекает пристальное внимание исследователей во всем мире. В стадии активного изучения находятся десятки молекул, рассматриваемых как потенциальные участники формирования веноспецифического воспаления [18, 19]. В настоящем исследовании было проведено изучение целого ряда цитокинов, которые могут играть важную роль в патологических процессах и изучение которых позволит приблизиться к пониманию причин развития ВБНК.

E-селектин является представителем молекул адгезии, одной из трех в группе селектинов (P, E, L), которые обеспечивают взаимодействие лейкоцитов с эндотелием. Благодаря этому маркеру осуществляется первый этап адгезии — роллинг. В начальной стадии роллинга принимает участие P-селектин, который обеспечивает быстрый роллинг лейкоцитов, в дальнейшем происходит замедление скорости при экспрессии E-селектина. По данным разных авторов, отмечается положительное действие сулодексида в отношении селектинов у пациентов с варикозной болезнью как после консервативного лечения, так и после ЭВЛО, а также улучшение КЖ на фоне комплексного лечения [20, 21]. По результатам настоящего исследования также отмечено снижение E-селектина, что свидетельствует о положительном влиянии различных методов лечения ВБНК в отношении пусковых патогенетических механизмов формирования и прогрессирования заболевания.

MCP-1 — цитокин, относится к группе CC-хемокинов (β-хемокинов), в систематической номенклатуре также называется хемокиновым лигандом CCL2. MCP-1 отвечает за перераспределение моноцитов из кровеносного русла к местам воспаления, а также вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке [22, 23]. Активация этого цитокина приводит к каскаду реакций провоспалительного характера с последующим повреждением сосудистой стенки и формированием одной из ступеней патогенеза ВБНК. В некоторых источниках литературы описано, что применение сулодексида, а также веноактивных препаратов (диосмин, флавоноиды) приводило к ингибированию высвобождения MCP-1. Такой эффект позволяет избежать начала стадийного процесса миграции и активации моноцитов, а следовательно, и уменьшения высвобождения провоспалительных факторов и дальнейшего повреждения сосудистой стенки [24]. В настоящем исследовании на фоне приема сулодексида и оперативного лечения происходило снижение уровня маркера.

Основываясь на данных последних исследований, важную роль в каскаде патогенетических процессов при ХЗВ отводят факторам роста — полипептидным химическим агентам, синтезируемым клетками сосудистой стенки. Один из основных факторов — VEGF. Благодаря этому фактору происходит экспрессия эндотелиоцитами адгезионных молекул, в дальнейшем осуществляется связывание лейкоцитов с эндотелием. Помимо взаимодействия с молекулами адгезии, VEGF представляет собой медиатор для эндотелиальных клеток, который увеличивает проницаемость сосудов и регулирует экспрессию MMP и их ингибиторов [25]. Таким образом, выделение клетками VEGF увеличено при ВБНК, что стимулирует активацию моноцитов с последующим ростом выработки ими в том числе металлопротеиназ, участвующих в процессах деградации внеклеточного матрикса и ремоделировании стенки сосудов. Медикаментозное лечение ВБНК сулодексидом способствует снижению уровня продукции VEGF, что приводит к меньшей активности язвенного процесса и еще большей скорости заживления трофических язв после оперативного вмешательства по поводу этой патологии [8, 26]. Что примечательно, в настоящем исследовании значимое изменение VEGF было достигнуто только у пациентов 4-й группы, где после проведения хирургического лечения в течение 2 мес проводили терапию сулодексидом, что показывает целесообразность проведения комплексной терапии (инвазивное лечение с фармакоподдержкой) с точки зрения влияния на важные звенья патогенеза варикозной болезни.

За счет взаимодействия эндотелиальных клеток с активированными лейкоцитами происходит повышенная выработка MMP, которые принимают участие в патогенетических механизмах прогрессирования ХЗВ и формирования более тяжелых стадий заболевания. MMP-2 вместе с MMP-9 относятся к семейству желатиназ, принимают участие в разрушении желатина (денатурированного коллагена) и коллагена IV типа, являющегося основным компоненом базальных мембран [27]. Причем MMP-9, по данным ряда источников, играет большую роль в реорганизации соединительной ткани, что приводит к более заметному прогрессированию ВБНК. Исследование влияния сулодексида на активность металлопротеиназ показало, что при его применении возможно незначительное ингибирование активности MMP-2, в то время как уровень работы MMP-9 значительно снижается при использовании этого препарата [28]. Также должны учитываться косвенные механизмы угнетения секреции MMP-2 и MMP-9 при ингибировании выработки MCP-1 и VEGF, как указывалось выше. Таким образом, сулодексид обладает не только прямыми механизмами ингибирования активности металлопротеиназ [24]. В группах пациентов, принимавших сулодексид, отмечали выраженное снижение MMP, что указывает на влияние препарата не только на гликокаликс эндотелиоцитов, но и на процессы деградации внеклеточного матрикса.

При оценке КЖ отметили его улучшение в группах пациентов, получавших инвазивное лечение и фармакотерапию. В группе компрессионной терапии отметили тенденцию к улучшению КЖ (рост показателей на 6%), но значимой разницы по сравнению с исходным уровнем получено не было (p=0,73 по опроснику CIVIQ-20 и p=038 по опроснику SF-36-PH). Одной из причин, возможно, послужила более низкая приверженность лечению в группе компрессионного трикотажа (68%). Данные о более низкой приверженности пациентов в отношении именно компрессионного лечения также отмечаются в разных исследованиях [29, 30].

Ограничения. К ограничениям настоящего исследования относятся отсутствие рандомизации и небольшой размер выборки.

Заключение

При использовании фармакологической поддержки сулодексидом как изолированно, так и в сочетании с инвазивным лечением отмечаются улучшение КЖ пациентов с ВБНК, уменьшение симптомов и положительное влияние на процессы эндотелиальной дисфункции, веноспецифического воспаления, лейкоцитарной агрессии и деградации внеклеточного матрикса за счет снижения активности и концентрации биохимических маркеров (E-селектина, MCP-1, VEGF, MMP-2 и MMP-9), участвующих в разных этапах патогенетического каскада формирования и прогрессирования ХЗВ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования —Калинин Р.Е., Сучков И.А., Камаев А.А.

Сбор и обработка материала —Камаев А.А., Яныкина К.Я.

Статистическая обработка — Камаев А.А., Поваров В.О., Мжаванадзе Н.Д.

Написание текста — Камаев А.А., Яныкина К.Я., Мжаванадзе Н.Д.

Редактирование —Калинин Р.Е., Сучков И.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.