Effect of Sulodexide on Endothelial Function and Quality of Life in Patients with Varicose Veins

Kamaev A.A.; Kalinin R.E.; Mzhavanadze N.D.; Povarov V.O.; Yanykina K.V.; Suchkov I.A.

doi:https://doi.org/10.17116/flebo202418041308

Введение

Хронические заболевания вен (ХЗВ) нижних конечностей — наиболее частая патология периферических сосудов, что подтверждено результатами исследований по эпидемиологии и распространенности заболеваний [1, 2]. Патогенез ХЗВ является сложным многоэтапным процессом формирования изменений в сосудистой стенке. Основная роль в возникновении и прогрессировании варикозной болезни принадлежит механизмам активации лейкоцитов, их последующему взаимодействию с эндотелиальными клетками, что ведет к синтезу эндотелиоцитами молекул межклеточной адгезии и протеолитических ферментов (матриксных металлопротеиназ, MMP), которые разрушают внеклеточный матрикс [3—5]. В патогенезе ХЗВ также немаловажная роль отводится состоянию гликокаликса эндотелиоцитов [6]. По данным исследований с разным дизайном (в том числе экспериментальных), гликозаминогликаны благоприятно влияют на гликокаликс при различных заболеваниях [7, 8].

Актуальным представляются поиск и разработка схем лечения флеботропными препаратами, которые будут иметь патогенетическое действие на разных этапах патогенеза ХЗВ [9, 10]. Одним из таких препаратов служит сулодексид, являющийся возможным препаратом для улучшения и восстановления состояния гликокаликса и перспективным в качестве патогенетической терапии хронической венозной недостаточности (ХВН) [11, 12].

С учетом высокой распространенности варикозной болезни, а также того факта, что тяжелые формы ХЗВ являются важнейшей медико-социальной проблемой современного общества, так как приводят к инвалидизации, большое значение имеет оценка качества жизни (КЖ) пациентов при различных вариантах лечения. Оценку КЖ проводят с помощью специальных опросников [13]. Наиболее распространенным инструментом для оценки КЖ пациентов с ХЗВ является опросник Chronic Venous Insufficiency Questionnaire (CIVIQ) [14]. Также используют общий опросник SF-36. Шкалы опросника включают 2 аспекта здоровья — физический (Physical health, PH) и психологический (Mental Health, MH), в которых выделяют 8 подразделов: боль, физическое функционирование, общее здоровье, ролевое физическое и эмоциональное функционирование, жизнеспособность, психологическое здоровье и социальное функционирование [15—17].

Цель исследования — изучение влияния флеботропной терапии на изменение показателей эндотелиальной дисфункции и веноспецифического воспаления у пациентов с варикозной болезнью и оценка их КЖ на фоне лечения.

Материал и методы

В исследование включены 93 пациента с варикозной болезнью нижних конечностей (ВБНК) с клиническими классами ХЗВ C2—C3 по классификации CEAP. Пациентам с учетом клинического класса заболевания предлагали разные варианты лечения — фармакотерапию, ношение компрессионного трикотажа и хирургическое вмешательство. В зависимости от выбранного варианта пациентов разделили на 4 группы. В 1-ю группу вошли 25 пациентов, которые использовали компрессионные чулки 2-го класса компрессии одного производителя; во 2-ю группу — 26 пациентов, которым назначали прием препарата сулодексид; в 3-ю группу — 22 пациента, которым проводили эндовенозную лазерную облитерацию (ЭВЛО); в 4-ю группу — 20 пациентов, которые после проведения ЭВЛО принимали препарат сулодексид. Сулодексид во 2-й и 4-й группах назначали в дозе 250 ЛЕ 2 раза в сутки в течение 2 мес. Компрессионный трикотаж в 1-й группе также использовали на протяжении 2 мес, в группах оперативного лечения компрессию рекомендовали использовать в послеоперационном периоде в течение 1 нед. Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, подписали форму информированного согласия, исследование было одобрено локальным Этическим комитетом РязГМУ.

Исследовали образцы периферической крови, сыворотку получали центрифугированием при 3000 об/мин в течение 15 мин. Забор крови осуществляли перед началом лечения (V0) и через 2 мес при контрольном визите (V2). Содержание в сыворотке крови E-селектина, моноцитарного хемотаксического белка 1 (MCP-1), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), MMP-2 и MMP-9 определяли методом количественного твердофазного иммуноферментного анализа.

Показатели КЖ оценивали исходно и через 2 мес после начала лечения с помощью опросников CIVIQ-20 и SF-36. Также оценивали осложнения после инвазивного лечения (гиперпигментация, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), вторичные телеангиэктазии, некрозы, реканализация).

Протокол исследования был зарегистрирован в Регистре методов лечения хронических заболеваний вен нижних конечностей (идентификатор RRT_CVD 2.023).

Статистический анализ. Для анализа и обработки данных использовали программу Statistica 10.0 («Statsoft», США). Качественные показатели представлены абсолютными числами (абс.) и процентами (%), для их анализа применяли критерий χ² Пирсона и точный критерий Фишера. Распределение количественных показателей оценивали с применением критериев Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении средние значения представлены средней арифметической со средним квадратическим отклонением (M±σ), для сравнения несвязанных совокупностей применяли t-критерий Стьюдента с оценкой равенства дисперсий по критерию Ливиня, связанных — t-критерий Стьюдента. При распределении, отличном от нормального, средние значения представляли медианой и межквартильным интервалом (Me [Q₁; Q₃]), для сравнения несвязанных совокупностей применяли критерий Манна—Уитни, связанных — Вилкоксона. При множественном сравнении использовали дисперсионный анализ, в том числе критерии Краскелла—Уоллиса и Фридмана с дальнейшими апостериорными попарными сравнениями. Различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты

Среди включенных в исследование преобладали лица женского пола: 61 (65,6%) женщина против 32 (34,4%) мужчин; средний возраст пациентов составил 41±1,9 года. Группы были сопоставимы по основным параметрам: возраст, пол, клинический класс и сопутствующие заболевания. Учитывали наличие следующих сопутствующих заболеваний: гипертонической болезни (ГБ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронических заболеваний суставов и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Также пациенты в группах были сопоставимы по наследственному анамнезу, но не были сопоставимы по индексу массы тела (ИМТ), в группе компрессионной терапии ИМТ был ниже (табл. 1).

Таблица 1. Характеристики пациентов исследуемых групп

Показатель	Группа				p
Показатель	1-я	2-я	3-я	4-я	p
Возраст, годы	43,2	40	40,6	40,0	0,544
Пол, абс.					0,974
мужской	9	8	8	7
женский	16	18	14	13
ИМТ, кг/м²	20,1	22,11	22,74	22,01	0,001
Класс ХЗВ (CEAP), абс.
C2	25	26	21	20	0,569
C3	7	6	7	6	0,916
ГБ, абс.	4	5	3	4	0,939
ИБС, абс.	1	1	1	0	0,833
ХСН, абс.	2	2	2	2	0,992
Хронические заболевания суставов, абс.	3	3	2	4	0,743
Хронические заболевания ЖКТ, абс.	3	3	3	4	0,846
Наследственность, абс.	20	21	18	14	0,577

На этапе включения в исследование группы пациентов были сопоставимы по исходным уровням показателей веноспецифического воспаления и КЖ (табл. 2).

Таблица 2. Сопоставимость пациентов по исходному уровню биохимических маркеров и качеству жизни

Показатель	Группа (M±m)				p
Показатель	1-я	2-я	3-я	4-я	p
E-селектин, нг/мл	54,5±3,7	55,2±2,7	51,7±2,8	57,4±5,2	0,745
MCP-1, пг/мл	216,4±13,8	216,5±11,3	207,4±13,2	206,3±11,2	0,894
VEGF, пг/мл	107,5±11,3	114,2±10,1	104,8±11,7	105,7±8,2	0,721
MMP-2, нг/мл	339,4±13,6	347,3±17,4	342,5±14,8	345,4±11,6	0,887
MMP-9, нг/мл	11,5±1,4	11,1±1,3	11,3±0,7	12,5±1,9	0,983
CIVIQ-20	47,9±0,9	45,6±0,5	47,2±0,8	44,8±1,3	0,094
SF-36-PH	40,7±0,7	38,6±0,7	42,3±0,7	41,7±1,1	0,076
SF-36-MH	43,4±0,4	44,4±0,6	45,3±0,7	44,7±1,2	0,086

В 1-й группе было выявлено только статистически значимое снижение E-селектина (на 24%; исходное значение 54,5±3,7 нг/мл, через 2 мес — 41,4±2,3 нг/мл). Динамика изменения маркеров веноспецифического воспаления и КЖ в 1-й группе отражена в табл. 3.

Таблица 3. Динамика показателей веноспецифического воспаления и качества жизни у пациентов 1-й группы

Показатель	V0 (исходно)	V2 (через 2 мес)	p	Динамика
E-селектин, нг/мл	54,5±3,7	41,4±2,3*	0,004	↓24%
MCP-1, пг/мл	216,4±13,8	218,3±14,8	0,93	↑1%
VEGF, пг/мл	107,5±11,3	103,2±10,8	0,79	↓4%
MMP-2, нг/мл	339,4±13,6	340,8±14,9	0,95	↑0,4%
MMP-9, нг/мл	11,5±1,4	11,2±1,1	0,87	↓3%
CIVIQ-20	47,9±0,9	44,9±0,7	0,73	↓6%
SF-36-PH	40,7±0,7	43,2±0,5	0,38	↑6%
SF-36-MH	43,4±0,4	44,4±0,5	0,65	↑2%

Примечание. Здесь и в табл. 4—8: * — различия статистически значимы.

Во 2-й группе значимо снизился уровень E-селектина (55,2±2,7 нг/мл исходно и 39,3±3,4 нг/мл через 2 мес), MCP-1 (216,5±11,3 и 149,4±10,2 пг/мл соответственно), MMP-2 (347,3±17,4 и 226,1±14,9 нг/мл соответственно) и MMP-9 (11,1±1,3 и 7,9±0,7 нг/мл соответственно). Отметили улучшение КЖ. Уровень VEGF значимо не изменился (табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей веноспецифического воспаления и качества жизни у пациентов 2-й группы

Показатель	V0 (исходно)	V2 (через 2 мес)	p	Динамика
E-селектин, нг/мл	55,2±2,7	39,3±3,4*	0,001	↓29%
MCP-1, пг/мл	216,5±11,3	149,4±10,2*	<0,001	↓31%
VEGF, пг/мл	114,2±10,1	109,8±7,6	0,73	↓4%
MMP-2, нг/мл	347,3±17,4	226,1±14,9*	<0,001	↓35%
MMP-9, нг/мл	11,1±1,3	7,9±0,7*	0,04	↓29%
CIVIQ-20	45,6±0,5	29,3±1,1*	<0,001	↓36%
SF-36-PH	38,6±0,7	51,6±1,0*	<0,001	↑34%
SF-36-MH	44,4±0,6	54,5±0,7*	0,003	↑23%

В 3-й группе произошло значимое снижение трех показателей веноспецифического воспаления: E-селектина на 14%, MCP-1 на 21% и MMP-2 на 29%. Отметили улучшение КЖ (табл. 5).

Таблица 5. Динамика показателей веноспецифического воспаления и качества жизни у пациентов 3-й группы

Показатель	V0 (исходно)	V2 (через 2 мес)	p	Динамика
E-селектин, нг/мл	51,7±2,8	44,3±3,4*	0,04	↓14%
MCP-1, пг/мл	207,4±13,2	163,9±12,4*	0,02	↓21%
VEGF, пг/мл	104,8±11,7	102,1±9,6	0,86	↓3%
MMP-2, нг/мл	342,5±14,8	243,2±12,1*	<0,001	↓29%
MMP-9, нг/мл	11,3±0,7	11,8±0,7	0,86	↑4%
CIVIQ-20	47,2±0,8	30,2±1,1*	0,02	↓36%
SF-36-PH	42,3±0,7	49,4±0,7	0,05	↑17%
SF-36-MH	45,3±0,7	54,3±0,6*	0,02	↑20%

В 4-й группе выявили статистически значимую разницу в величине всех показателей (табл. 6).

Таблица 6. Динамика показателей веноспецифического воспаления и качества жизни у пациентов 4-й группы

Показатель	V0 (исходно)	V2 (через 2 мес)	p	Динамика
E-селектин, нг/мл	57,4±5,2	41,3±4,1*	0,02	↓28%
MCP-1, пг/мл	206,3±11,2	132,4±8,3*	<0,001	↓36%
VEGF, пг/мл	105,7±8,2	81,4±5,3*	0,018	↓23%
MMP-2, нг/мл	345,4±11,6	193,2±10,2*	<0,001	↓44%
MMP-9, нг/мл	12,5±1,9	6,1±1,4*	<0,001	↓51%
CIVIQ-20	44,8±1,3	28,2±1,0*	0,005	↓27%
SF-36-PH	41,7±1,1	53,5±0,9*	<0,001	↑28%
SF-36-MH	44,7±1,2	54,5±0,7*	<0,001	↑22%

При проведении межгруппового анализа показателей через 2 мес наблюдения отметили: уменьшение уровня E-селектина во всех группах; достоверно значимое снижение уровня MCP-1 и MMP-9 в группах пациентов, принимавших сулодексид (как в группе фармакотерапии, так и после инвазивного лечения); снижение уровня MMP-2 во всех группах, кроме пациентов, использовавших изолированно компрессионный трикотаж, и достоверно значимое снижение уровня VEGF только у пациентов, которые после ЭВЛО принимали сулодексид (табл. 7).

Таблица 7. Межгрупповой анализ показателей при визите V2

Показатель	Группа (M±m)				p
Показатель	1-я	2-я	3-я	4-я	p
E-селектин	41,4±2,3	39,3±3,4	44,3±3,4	41,3±4,1	0,671
MCP-1	218,3±14,8	149,4±10,2*	163,9±12,4*	132,4±8,3*	p_1—2=0,005* p_1—3=0,093 p_1—3<0,001* p_2—3=1 p_2—4=1 p_3—4=0,311
MMP-2	340,8±14,9	226,1±14,9*	243,2±12,1*	193,2±10,2*	p_1—2<0,001* p_1—3=0,003* p_1—3<0,001* p_2—3=1 p_2—4=1 p_3—4=0,18
MMP-9	11,2±1,1	7,9±0,7*	11,8±0,7	6,1±1,4*	p_1—2=0,04* p_1—3=1 p_1—3=0,001* p_2—3=0,04* p_2—4=0,56 p_3—4<0,001*
VEGF	103,2±10,8	109,8±7,6	102,1±9,6	81,4±5,3*	p_1—2=0,631 p_1—3=1 p_1—3=0,017* p_2—3=1 p_2—4=0,013* p_3—4=0,018*
CIVIQ-20	44,9±0,7	29,3±1,1*	30,2±1,1*	28,2±1,0*	p_1—2<0,001* p_1—3<0,001* p_1—4<0,001* p_2—3=1 p_2—4=1 p_3—4=1
SF-36-PH	43,2±0,5	51,6±1,0*	49,4±0,7*	53,5±0,9*	p_1—2<0,001* p_1—3<0,001* p_1—4<0,001* p_2—3=1 p_2—4=1 p_3—4=0,103
SF-36-MH	44,4±0,5	54,5±0,7*	54,3±0,6*	54,5±0,7*	p_1—2<0,001* p_1—3<0,001* p_1—4<0,001* p_2—3=1 p_2—4=1 p_3—4=1

При анализе приверженности пациентов лечению и оценки нежелательных и побочных явлений после консервативного и оперативного лечения были получены следующие результаты. Приверженность в 1-й группе составила 68%, регулярно использовали компрессионный трикотаж 17 из 25 пациентов. В группах, где пациентам назначали сулодексид, приверженность лечению была значительно выше (96% во 2-й группе и 100% в 4-й группе). При оценке нежелательных явлений значимой разницы в частоте осложнений после ЭВЛО в 3-й и 4-й группах не обнаружили. Тем не менее отметили тенденцию к меньшей частоте гиперпигментации, тромбофлебита и вторичных теленагиэктазий у пациентов, которым дополнительно назначали сулодексид. Вместе с тем в 4-й группе у 1 пациента произошла реканализация ствола большой подкожной вены через 2 мес после ЭВЛО (табл. 8).

Таблица 8. Осложнения и нежелательные явления в группах пациентов

Исход	Группа, абс. (%)				p
Исход	1-я	2-я	3-я	4-я	p
Гиперпигментация	0	0	3 (13,6)	1 (5)	0,073
Тромбофлебит	0	0	1 (4,5)	0	0,353
ТГВ	0	0	0	0	—
ТЭЛА	0	0	0	0	—
Вторичные телеангиоэктазии	0	0	2 (9,1)	1 (5)	0,228
Некрозы	0	0	0	0	—
Реканализация	0	0	0 (0)	1 (5)	0,297

Обсуждение

Роль молекулярно-клеточных взаимодействий в патогенезе варикозной болезни в настоящее время привлекает пристальное внимание исследователей во всем мире. В стадии активного изучения находятся десятки молекул, рассматриваемых как потенциальные участники формирования веноспецифического воспаления [18, 19]. В настоящем исследовании было проведено изучение целого ряда цитокинов, которые могут играть важную роль в патологических процессах и изучение которых позволит приблизиться к пониманию причин развития ВБНК.

E-селектин является представителем молекул адгезии, одной из трех в группе селектинов (P, E, L), которые обеспечивают взаимодействие лейкоцитов с эндотелием. Благодаря этому маркеру осуществляется первый этап адгезии — роллинг. В начальной стадии роллинга принимает участие P-селектин, который обеспечивает быстрый роллинг лейкоцитов, в дальнейшем происходит замедление скорости при экспрессии E-селектина. По данным разных авторов, отмечается положительное действие сулодексида в отношении селектинов у пациентов с варикозной болезнью как после консервативного лечения, так и после ЭВЛО, а также улучшение КЖ на фоне комплексного лечения [20, 21]. По результатам настоящего исследования также отмечено снижение E-селектина, что свидетельствует о положительном влиянии различных методов лечения ВБНК в отношении пусковых патогенетических механизмов формирования и прогрессирования заболевания.

MCP-1 — цитокин, относится к группе CC-хемокинов (β-хемокинов), в систематической номенклатуре также называется хемокиновым лигандом CCL2. MCP-1 отвечает за перераспределение моноцитов из кровеносного русла к местам воспаления, а также вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке [22, 23]. Активация этого цитокина приводит к каскаду реакций провоспалительного характера с последующим повреждением сосудистой стенки и формированием одной из ступеней патогенеза ВБНК. В некоторых источниках литературы описано, что применение сулодексида, а также веноактивных препаратов (диосмин, флавоноиды) приводило к ингибированию высвобождения MCP-1. Такой эффект позволяет избежать начала стадийного процесса миграции и активации моноцитов, а следовательно, и уменьшения высвобождения провоспалительных факторов и дальнейшего повреждения сосудистой стенки [24]. В настоящем исследовании на фоне приема сулодексида и оперативного лечения происходило снижение уровня маркера.

Основываясь на данных последних исследований, важную роль в каскаде патогенетических процессов при ХЗВ отводят факторам роста — полипептидным химическим агентам, синтезируемым клетками сосудистой стенки. Один из основных факторов — VEGF. Благодаря этому фактору происходит экспрессия эндотелиоцитами адгезионных молекул, в дальнейшем осуществляется связывание лейкоцитов с эндотелием. Помимо взаимодействия с молекулами адгезии, VEGF представляет собой медиатор для эндотелиальных клеток, который увеличивает проницаемость сосудов и регулирует экспрессию MMP и их ингибиторов [25]. Таким образом, выделение клетками VEGF увеличено при ВБНК, что стимулирует активацию моноцитов с последующим ростом выработки ими в том числе металлопротеиназ, участвующих в процессах деградации внеклеточного матрикса и ремоделировании стенки сосудов. Медикаментозное лечение ВБНК сулодексидом способствует снижению уровня продукции VEGF, что приводит к меньшей активности язвенного процесса и еще большей скорости заживления трофических язв после оперативного вмешательства по поводу этой патологии [8, 26]. Что примечательно, в настоящем исследовании значимое изменение VEGF было достигнуто только у пациентов 4-й группы, где после проведения хирургического лечения в течение 2 мес проводили терапию сулодексидом, что показывает целесообразность проведения комплексной терапии (инвазивное лечение с фармакоподдержкой) с точки зрения влияния на важные звенья патогенеза варикозной болезни.

За счет взаимодействия эндотелиальных клеток с активированными лейкоцитами происходит повышенная выработка MMP, которые принимают участие в патогенетических механизмах прогрессирования ХЗВ и формирования более тяжелых стадий заболевания. MMP-2 вместе с MMP-9 относятся к семейству желатиназ, принимают участие в разрушении желатина (денатурированного коллагена) и коллагена IV типа, являющегося основным компоненом базальных мембран [27]. Причем MMP-9, по данным ряда источников, играет большую роль в реорганизации соединительной ткани, что приводит к более заметному прогрессированию ВБНК. Исследование влияния сулодексида на активность металлопротеиназ показало, что при его применении возможно незначительное ингибирование активности MMP-2, в то время как уровень работы MMP-9 значительно снижается при использовании этого препарата [28]. Также должны учитываться косвенные механизмы угнетения секреции MMP-2 и MMP-9 при ингибировании выработки MCP-1 и VEGF, как указывалось выше. Таким образом, сулодексид обладает не только прямыми механизмами ингибирования активности металлопротеиназ [24]. В группах пациентов, принимавших сулодексид, отмечали выраженное снижение MMP, что указывает на влияние препарата не только на гликокаликс эндотелиоцитов, но и на процессы деградации внеклеточного матрикса.

При оценке КЖ отметили его улучшение в группах пациентов, получавших инвазивное лечение и фармакотерапию. В группе компрессионной терапии отметили тенденцию к улучшению КЖ (рост показателей на 6%), но значимой разницы по сравнению с исходным уровнем получено не было (p=0,73 по опроснику CIVIQ-20 и p=038 по опроснику SF-36-PH). Одной из причин, возможно, послужила более низкая приверженность лечению в группе компрессионного трикотажа (68%). Данные о более низкой приверженности пациентов в отношении именно компрессионного лечения также отмечаются в разных исследованиях [29, 30].

Ограничения. К ограничениям настоящего исследования относятся отсутствие рандомизации и небольшой размер выборки.

Заключение

При использовании фармакологической поддержки сулодексидом как изолированно, так и в сочетании с инвазивным лечением отмечаются улучшение КЖ пациентов с ВБНК, уменьшение симптомов и положительное влияние на процессы эндотелиальной дисфункции, веноспецифического воспаления, лейкоцитарной агрессии и деградации внеклеточного матрикса за счет снижения активности и концентрации биохимических маркеров (E-селектина, MCP-1, VEGF, MMP-2 и MMP-9), участвующих в разных этапах патогенетического каскада формирования и прогрессирования ХЗВ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования —Калинин Р.Е., Сучков И.А., Камаев А.А.

Сбор и обработка материала —Камаев А.А., Яныкина К.Я.

Статистическая обработка — Камаев А.А., Поваров В.О., Мжаванадзе Н.Д.

Написание текста — Камаев А.А., Яныкина К.Я., Мжаванадзе Н.Д.

Редактирование —Калинин Р.Е., Сучков И.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

Zolotukhin IA, Seliverstov EI, Shevtsov YN, Avakiants IP, Nikishkov AS, Tatarintsev AM, Kirienko AI. Prevalence and Risk Factors for Chronic Venous Disease in the General Russian Population. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2017;54(6):752-758. https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2017.08.033
Salim S, Machin M, Patterson BO, Onida S, Davies AH. Global Epidemiology of Chronic Venous Disease: A Systematic Review With Pooled Prevalence Analysis. Ann Surg. 2021;274(6):971-976. https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000004631
Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С., Камаев А.А. Мжаванадзе Н.Д. Концентрация матриксных металлопротеиназ и ионов магния при варикозной болезни вен нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2016;22(4):24-28.
Kalinin RE, Suchkov IA, Pshennikov AS, Kamaev AA, Isakov SA, Ryabkov AN. Application of Magnesium Drugs and Their Influence on the Indicators of Connective Tissue Dysplasia in Patients with Varicose Veins. Nov Khirurgii. 2018;26(1):51-59.
Pocock ES, Alsaigh T, Mazor R, Schmid-Schönbein GW. Cellular and molecular basis of Venous insufficiency. Vasc Cell. 2014;6(1):24. https://doi.org/10.1186/s13221-014-0024-5
Frati Munari AC. Inflammation, Metalloproteinases, Chronic Venous Disease and Sulodexide. J Cardiovasc Dis Diagnosis. 2015;03(04):1000203. https://doi.org/10.4172/2329-9517.1000203
Broekhuizen LN, Lemkes BA, Mooij HL, Meuwese MC, Verberne H, Holleman F, Schlingemann RO, Nieuwdorp M, Stroes ES, Vink H. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2010;53(12):2646-2655. https://doi.org/10.1007/s00125-010-1910-x
Carroll BJ, Piazza G, Goldhaber SZ. Sulodexide in venous disease. J Thromb Haemost. 2019;17(1):31-38. https://doi.org/10.1111/jth.14324
Шанаев И.Н., Корбут В.С., Хашумов Р.М. Атипичные формы варикозной болезни вен нижних конечностей: особенности диагностики и оперативного лечения. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2023;31(4):551-562. https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ107079
Климакова Ю.Р., Пшенников А.С., Поваров В.О., Камаев А.А. Роль эндотелиальной дисфункции и воспаления при хроническом заболевании вен нижних конечностей (обзор литературы). Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2023;11(2):241-256. https://doi.org/10.23888/HMJ2023112241-256
Илюхин Е.А. Анализ результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO. Флебология. 2020;14(2):113. https://doi.org/10.17116/flebo202014021113
Bignamini AA, Matuška J. Sulodexide for the Symptoms and Signs of Chronic Venous Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Adv Ther. 2020;37(3):1013-1033. https://doi.org/10.1007/s12325-020-01232-1
de Almeida ILGI, Figueiredo PHS, Silva WT, Mendonça VA, Lacerda ACR, Lima VP, Bastone AC, Costa HS. Reliability and validity of specific quality of life assessment questionnaires related to chronic venous insufficiency: a systematic review. J Vasc Bras. 2022;21:e20210229. https://doi.org/10.1590/1677-5449.202102292
Launois R, Reboul-Marty J, Henry B. Construction and validation of a quality of life questionnaire in chronic lower limb venous insufficiency (CIVIQ). Qual Life Res. 1996;5(6):539-554. https://doi.org/10.1007/BF00439228
Камаев А.А., Булатов В.Л., Вахратьян П.Е., Волков А.М., Волков А.С., Гаврилов Е.К., Головина В.И., Ефремова О.И., Иванов О.О., Илюхин Е.А., Каторкин С.Е., Кончугова Т.В., Кравцов П.Ф., Максимов С.В., Мжаванадзе Н.Д., Пиханова Ж.М., Прядко С.И., Смирнов А.А., Сушков С.А., Чаббаров Р.Г., Шиманко А.И., Якушкин С.Н., Апханова Т.В., Деркачев С.Н., Золотухин И.А., Калинин Р.Е., Кириенко А.И., Кульчицкая Д.Б., Пелевин А.В., Петриков А.С., Рачин А.П., Селиверстов Е.И., Стойко Ю.М., Сучков И.А. Варикозное расширение вен. Флебология. 2022;16(1):41-108. https://doi.org/10.17116/flebo20221601141
Ware JE, Gandek B. Overview of the SF-36 Health Survey and the International Quality of Life Assessment (IQOLA) Project. J Clin Epidemiol. 1998;51(11):903-912. https://doi.org/10.1016/S0895-4356(98)00081-X
Агапов А.Б. Оценка качества жизни с помощью опросников у пациентов с заболеванием вен нижних конечностей. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2015;23(3):126-133. https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ20153126-133
Головина В.И., Селиверстов Е.И., Ефремова О.И., Золотухин И.А. Роль цитокинов в патогенезе варикозной болезни. Флебология. 2021; 15(2):117-126. https://doi.org/10.17116/flebo202115021117
Гаврилов К.А., Сметанина М.А., Короленя В.А., Севостьянова К.С., Филипенко М.Л., Шевела А.И. Молекулярно-генетические аспекты варикозной болезни: современные представления. Флебология. 2024;18(1):48-53. https://doi.org/10.17116/flebo20241801148
Шевченко Ю.Л., Стойко Ю.М., Черняго Т.Ю., Яшкин М.Н. Особенности функционального состояния эндотелия и микроциркуляции у пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей класса С4 по СЕАР после эндовенозной лазерной облитерации и фармакотерапии сулодексидом. Флебология. 2022;16(3):213-219. https://doi.org/10.17116/flebo202216031213
Чаббаров Р.Г., Чаббаров Ю.Р., Абляев Ф.Х., Санбаев А.К. Влияние сулодексида на течение раннего периода после радиочастотной облитерации и минифлебэктомии у пациентов с варикозной болезнью. Флебология. 2023;17(2):72-78. https://doi.org/10.17116/flebo20231702172
Zolotukhin I, Golovanova O, Efremova O, Golovina V, Seliverstov T. Monocyte chemoattractant protein 1 plasma concentration in blood from varicose veins decreases under venoactive drug treatment. Int Angiol. 2023;41(6):457-463. https://doi.org/10.23736/S0392-9590.22.04940-9
Viedt C, Vogel J, Athanasiou T, Shen W, Orth SR, Kübler W, Kreuzer J. Monocyte Chemoattractant Protein-1 Induces Proliferation and Interleukin-6 Production in Human Smooth Muscle Cells by Differential Activation of Nuclear Factor-κB and Activator Protein-1. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22(6):914-920. https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000019009.73586.7F
Mansilha A, Sousa J. Pathophysiological Mechanisms of Chronic Venous Disease and Implications for Venoactive Drug Therapy. International Journal of Molecular Sciences. 2018;19(6):1669. https://doi.org/10.3390/ijms19061669
Al-Zoubi NA, Yaghan RJ, Mazahreh TS, Hijazi EM, Alqudah A, Owaisy YN, Hamouri S, Al-Shatnawi NJ. Evaluation of Plasma Growth Factors (VEGF, PDGF, EGF, ANG1, and ANG2) in Patients with Varicose Veins Before and After Treatment with Endovenous Laser Ablation. Photomed Laser Surg. 2018;36(3):169-173. https://doi.org/10.1089/pho.2017.4355
Ligi D, Mosti G, Croce L, Raffetto JD, Mannello F. Chronic venous disease — Part I: Inflammatory biomarkers in wound healing. Biochim Biophys Acta — Mol Basis Dis. 2016;1862(10):1964-1974. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2016.07.018
Esfandiari G, Biranvand AS, Poursaleh A, Kakavandi N, Fattahi F, Ghasempour G, Bahraini E, Khosravi M, Najafi M. Effect of a Peptide Construct on Differentiated Macrophage MMP-2 and MMP-9 Levels of Varicose Patients. Curr Pharm Des. 2019;25(40):4303-4309. https://doi.org/10.2174/1381612825666191029105203
Mannello F, Medda V, Ligi D, Raffetto JD. Glycosaminoglycan Sulodexide Inhibition of MMP-9 Gelatinase Secretion and Activity: Possible Pharmacological Role Against Collagen Degradation in Vascular Chronic Diseases. Curr Vasc Pharmacol. 2013;11(3):354-365. https://doi.org/10.2174/1570161111311030010
Кириенко А.И., Стойко Ю.М., Золотухин И.А. Приверженность пациентов с хроническими заболеваниями вен компрессионной терапии: результаты наблюдательного исследования. Флебология. 2018; 12(4):244-251. https://doi.org/10.17116/flebo201812041244
Gong JM, Du JS, Han DM, Wang XY, Qi SL. Reasons for patient non-compliance with compression stockings as a treatment for varicose veins in the lower limbs: A qualitative study. PLoS One. 2020;15(4):e0231218. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0231218

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Введение

Материал и методы

Результаты

Обсуждение

Заключение