Введение
По данным международного эпидемиологического исследования Vein Consult Program, распространенность хронических заболеваний вен (ХЗВ) достигает 51,9% в Азии, 70,2% в Восточной Европе, 68,1% в Латинской Америке и 61,6% в Западной Европе [1]. В 2012 г. в проспективном обсервационном исследовании «СПЕКТР» приняли участие 36 флебологов из 25 городов России. В исследование были включены 866 пациентов, среди которых по данным выполненного ультразвукового ангиосканирования у 666 (76,9%) был выявлен патологический вено-венозный рефлюкс [2].
Эндотелиальная дисфункция признана значимым компонентом патогенеза варикозной болезни нижних конечностей (ВБНК). В основе варикозной трансформации лежат структурные и функциональные изменения венозной стенки и клапанов, однако механизмы, запускающие эти изменения, до сих пор неясны. Одна из гипотез, объясняющих развитие варикозной болезни, заключается в том, что эти изменения являются следствием хронического веноспецифического воспаления и последующей активации эндотелия [3, 4]. В качестве маркеров эндотелиальной дисфункции перспективными для изучения можно считать sP- и sE-селектины, молекулы sICAM-1 и sVCAM-1, фактор фон Виллебранда (vWF), гомоцистеин [5—9].
Нарушение микроциркуляции кожи нижних конечностей выявляют у пациентов с варикозной болезнью уже на первых стадиях заболевания [10]. Среди инструментальных методов оценки микроциркуляторного русла наибольший интерес представляет лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ). Оценка состояния эндотелия вен в совокупности с изучением особенностей микроциркуляции кожи нижних конечностей у пациентов с варикозной болезнью может способствовать более глубокому пониманию патофизиологии, а также усовершенствованию методов оперативного и консервативного лечения этого заболевания.
Цель исследования — оценить результаты эндовенозной лазерной облитерации в сочетании с медикаментозной коррекцией у пациентов с ВБНК класса C4 по классификации CEAP с учетом особенностей функционального состояния эндотелия и микроциркуляции кожи нижних конечностей.
Материал и методы
Проведено комплексное обследование и последующее хирургическое лечение 40 пациентов с ВБНК, находившихся в отделении сосудистой хирургии Клиники грудной и сосудистой хирургии Святого Георгия на базе ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им Н.И. Пирогова» Минздрава России с ноября 2019 по декабрь 2020 г. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом (протокол №3 от 20 июня 2019 г.) и зарегистрировано в базе данных клинических исследований ClinicalTrials.gov (идентификатор NCT04180137).
Основными критериями отбора пациентов для участия в исследовании служили наличие варикозного расширения вен нижних конечностей в бассейне большой подкожной вены с максимальным диаметром ствола до 15 мм, класс C4 по CEAP, а также отсутствие хронических или острых заболеваний, требующих первоочередного лечения.
Всем 40 пациентам была проведена эндовенозная лазерная облитерация с минифлебэктомией. Затем пациенты были распределены на две группы по 20 человек в каждой (рандомизацию осуществляли методом случайных чисел). В основной группе в послеоперационном периоде назначали сулодексид по 250 ЛЕ 2 раза в день в течение 1 мес, в контрольной группе фармакотерапию не проводили.
Общий срок наблюдения за пациентами составлял 1 мес. Каждый пациент был осмотрен 4 раза.
При первом визите (амбулаторный этап) проводили сбор жалоб, анамнеза, осмотр нижних конечностей, выполняли ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей, оценивали клинический класс заболевания по классификации CEAP, определяли показания к хирургическому лечению, пациент подписывал добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Второй визит (стационарный) включал в себя госпитализацию пациента, предоперационную подготовку и оперативное лечение. При госпитализации, помимо стандартного обследования, проводили оценку клинического класса по классификации CEAP, тяжести ХЗВ по клинической шкале оценки тяжести венозных заболеваний (Venous Clinical Severity Score, VCSS), качества жизни пациента по опроснику CIVIQ-20, осуществляли забор крови из кубитальной вены пациента для определения маркеров эндотелиальной дисфункции (гомоцистеин, фактор фон Виллебранда, PAI-1, Е-селектин, Р-селектин, sICAM-1, sVCAM-1), оценивали состояние микроциркуляции на оперируемой конечности методом лазерной допплеровской флоуметрии. В послеоперационном периоде всем пациентам назначали ношение компрессионного трикотажа 2-го класса в течение 2 нед. Пациентам основной группы проводили фармакотерапию сулодексидом.
Третий визит происходил на 4-е сутки после оперативного лечения и включал в себя осмотр пациента, перевязку и выполнение ультразвукового ангиосканирования вен нижних конечностей с целью оценки эффективности проведенного лечения и исключения послеоперационных осложнений.
Заключительный, четвертый, осмотр проводили через 1 мес после оперативного лечения. Осуществляли сбор жалоб пациента, осмотр оперированной конечности, ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей, оценку клинического класса, тяжести заболеваний вен по шкале VCSS, качества жизни пациента согласно опроснику CIVIQ-20, оценивали состояние микроциркуляции на оперируемой конечности методом лазерной флоуметрии, проводили забор крови из кубитальной вены.
Для определения лабораторных показателей эндотелиальной дисфункции кровь забирали в объеме 7,5 мл в 4 разных пробирки утром натощак, путем пункции локтевой вены. Концентрацию маркеров (в нг/мл) оценивали с помощью метода иммуноферментного анализа согласно инструкциям производителя иммуноферментных наборов.
Для определения состояния микроциркуляции кожи оперируемой конечности применяли аппарат лазерный микроциркуляции крови портативный «ЛАЗМА ПФ». Исследование проводили при температуре в помещении около 21—24 °C, постоянство которой обеспечивалось кондиционированием воздуха. Для регистрации использовали одну область — медиальную поверхность голени на границе средней и нижней трети. Для записи ЛДФ-граммы датчик анализатора неподвижно закрепляли с помощью клейкой ленты. Запись ЛДФ-граммы производили в положении пациента лежа в течение 10 мин. В ходе исследования оценивали показатель микроциркуляции крови (М), позволяющий оценить динамику перфузии ткани кровью [11].
Критериями оценки служили концентрации маркеров эндотелиальной дисфункции, состояние микроциркуляции кожи оперированной конечности, динамика состояния пациента (изменение клинического класса заболевания по CEAP, снижение баллов по шкале VCSS, исчезновение или снижение интенсивности симптомов, снижение количества баллов согласно опроснику CIVIQ-20).
Статистический анализ. Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v.1.2.0 (разработчик ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивали на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка. Показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин и стандартных отклонений, границ 95% доверительного интервала (M±SD; 95% ДИ), в случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы и нижнего и верхнего квартилей (Me[Q1; Q3]). При сравнении количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, в двух связанных группах, использовали критерий Вилкоксона.
При сравнении нормально распределенных количественных показателей, рассчитанных для двух связанных выборок, использовали парный t-критерий Стьюдента, при неравных дисперсиях — t-критерий Уэлча. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна—Уитни.
Результаты
Сформированные группы были сопоставимы по полу, возрасту и длительности заболевания (табл. 1).
Таблица 1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование
| Параметр | Основная группа (n=20) | Контрольная группа (n=20) | p | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Пол | |||||
| мужчины | 7 | 35 | 9 | 45 | 0,748 |
| женщины | 13 | 65 | 11 | 55 | |
| Возраст | |||||
| <45 лет | 8 | 40 | 10 | 50 | 0,730 |
| 46—55 лет | 8 | 40 | 3 | 15 | |
| 56—65 лет | 4 | 20 | 7 | 35 | |
| Длительность заболевания | |||||
| <5 лет | 4 | 20 | 4 | 20 | 0,776 |
| 6—10 лет | 10 | 50 | 8 | 40 | |
| >10 лет | 6 | 30 | 8 | 40 | |
Динамика тяжести заболевания по шкале VCSS и изменение качества жизни пациента согласно опроснику CIVIQ-20 до и через 1 мес после проведенного оперативного лечения представлены в табл. 2.
Таблица 2. Динамика баллов по шкале VCSS и опроснику CIVIQ-20 до и после оперативного лечения у пациентов обеих групп (Me [Q1; Q3])
| Группа | VCSS | CIVIQ-20 | p | ||||
| до | после | Динамика (∆) | до | после | Динамика (∆) | ||
| Контрольная группа | 6,0 [5,0; 7,0] | 3,0 [3,0; 4,0] | -2,5 [-3,0; -2,0] | 55,0 [48,75; 59,00] | 66,5 [64,0; 70,0] | 9,0 [5,0; 17,5] | <0,001 |
| Основная группа | 6,5 [5,0; 8,0] | 2,5 [2,0; 3,2] | -4,0 [-5,0; -3,0] | 57,0 [44,00; 61,25] | 71,5 [65,0; 75,75] | 15,0 [13,0; 23,0] | <0,001 |
| p | 0,239 | 0,056 | 0,005 | 0,725 | 0,048 | 0,049 | ‒ |
Динамика маркеров эндотелиальной дисфункции представлена в табл. 3 и на рис. 1—3. Динамика состояния микроциркуляции кожи пораженной конечности до и через 1 мес после проведенного оперативного лечения, а также в зависимости от группы представлена в табл. 4 и на рис. 4.
Таблица 3. Динамика маркеров эндотелиальной дисфункции до и после оперативного лечения
| Группа | Этап наблюдения | |||||||||||||
| vWF | гомоцистеин | sE-селектин | PAI-1 | sP-селектин | sICAM-1 | sVCAM-1 | ||||||||
| до | после | до | после | до | после | до | после | до | после | до | после | до | после | |
| M±SD (95% ДИ) | M±SD (95% ДИ) | M±SD (95% ДИ) | M±SD (95% ДИ) | M±SD (95% ДИ) | M±SD (95% ДИ) | Me [Q1; Q3] | Me [Q1; Q3] | Me [Q1; Q3] | Me [Q1; Q3] | Me [Q1; Q3] | Me [Q1; Q3] | Me [Q1; Q3] | Me [Q1; Q3] | |
| Контрольная группа | 1,16±0,31 (1,01—1,31) | 1,2±0,25 (1,08—1,32) | 13,39±5,15 (10,92—15,87) | 13,15±5,05 (10,73—15,57) | 47,8±11,71 (42,18—53,42) | 55,1±9,47 (50,55—59,65) | 24,0 [12,75; 45,00] | 30,5 [18,5; 39,0] | 106,0 [79,75; 221,25] | 84,0 [50,5; 152,0] | 280,0 [168,0; 470,25] | 217,5 [94,5; 274,25] | 362,5 [260,5; 504,5] | 324,0 [226,0; 372,7] |
| Основная группа | 1,02±0,33 (0,87—1,18) | 1,14±0,17 (1,06—1,23) | 13,41±5,82 (10,62—16,2) | 12,88±4,68 (10,64—15,13) | 44,8±12,75 (38,68—50,92) | 50,2±11,27 (44,79; 55,61) | 43,5 [29,0; 64,0] | 39 [21—52] | 128,5 [105,5; 164,75] | 95,0 [72,0; 114,5] | 265,0 [173,25; 282,5] | 207,5 [111,0; 257,5] | 267,5 [231,25; 380,0] | 231,5 [203,5; 308,0] |
| p | 0,186 | 0,438 | 0,993 | 0,864 | 0,443 | 0,145 | 0,22 | 0,147 | 0,86 | 0,525 | 0,44 | 0,968 | 0,116 | 0,198 |
Рис. 1. Динамика показателя vWF до и после оперативного лечения в зависимости от группы.
Рис. 2. Динамика показателя гомоцистеин до и после оперативного лечения в зависимости от группы.
Рис. 3. Динамика показателя sE-селектин до и после оперативного лечения в зависимости от группы.
Таблица 4. Динамика показателя микроциркуляции (М) при лазерной допплеровской флоуметрии у пациентов обеих групп до и после оперативного лечения (Me [Q1; Q3])
| Группа | М | |
| до лечения | после лечения | |
| Контрольная группа | 3,76 [3,14; 4,74] | 5,34 [4,39; 5,86] |
| Основная группа | 5,36 [2,57; 5,57] | 7,04 [5,1; 7,65] |
| p | 0,213 | 0,042 |
Рис. 4. Динамика показателя М до и после оперативного лечения в зависимости от группы.
Обсуждение
Нами было проведено одноцентровое рандомизированное сравнительное исследование, в котором проанализированы данные 40 пациентов с варикозной болезнью класса С4 по СЕАР. Всем 40 пациентам было проведено оперативное лечение в объеме эндовенозной лазерной облитерации и минифлебэктомии. Пациенты были распределены на две группы по 20 человек. В исследуемой группе в послеоперационном периоде назначали сулодексид по 250 ЛЕ 2 раза в день в течение 1 месяца, в контрольной – дополнительную фармакотерапию в послеоперационном периоде не назначали. Сравнивали данные пациентов до и спустя 1 месяц после проведенного оперативного лечения, а также в зависимости от группы.
При анализе оценки тяжести заболевания по шкале VCSS различия между группами по завершении исследования не достигли статистической значимости: в основной группе 2,5 [2,0; 3,2] балла, в контрольной 3,0 [3,0; 4,0] балла (p=0,056). Вместе с тем динамика снижения тяжести симптомов была более выражена в группе сулодексида –4,0 [–5,0; –3,0] по сравнению с группой контроля –2,5 [–3,0; –2,0] (p<0,005). Показатель качества жизни, измеренный с помощью опросника CIVIQ-20, среди пациентов, принимавших сулодексид, через 1 мес после операции оказался значимо выше, чем в контрольной группе (p<0,048). Схожие данные были представлены ранее другими исследователями [12, 13].
При анализе динамики маркеров эндотелиальной дисфункции в обеих группах было отмечено улучшение показателей повысилась концентрация sE-селектинов, снизилась концентрация sP-селектинов, sVCAM-1, sICAM-1. Различий между группами не было установлено. В ранее проведенном в Клинике грудной и сосудистой хирургии Святого Георгия исследовании была выявлена сходная тенденция в отношении sP-селектина и sVCAM-1 спустя 1 мес после оперативного вмешательства вне зависимости от его варианта (комбинированная флебэктомия, эндовенозная лазерная облитерация). Вместе с тем динамика концентрации sE-селектинов оказалась разной [14]. В ранее представленной классификации веществ эндотелиального происхождения по скорости их образования в эндотелии, а также по преимущественному направлению секреции, sE-селектины относятся к веществам, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия, sE-селектины экспрессируются на эндотелиоцитах и частично выделяются в кровь [15]. Таким образом, эти различия могут быть обусловлены особенностями хирургической тактики, в том числе меньшей травматичностью эндовенозной лазерной облитерации по сравнению с комбинированной флебэктомией.
Нарушения микроциркуляции кожи нижних конечностей диагностируют у пациентов уже на первых стадиях заболевания [16]. В настоящем исследовании в результате хирургического лечения с последующей фармакотерапией произошло более выраженное улучшение микроциркуляции в основной группе. Обнаружены различия в величине показателя М между основной и контрольной группой — 7,04 [5,1; 7,65] и 5,34 [4,39; 5,86] соответственно (p<0,042), что указывает на увеличение перфузии тканей и улучшение микроциркуляции кожи оперированной конечности при назначении дополнительной терапии и согласуется с результатами ранее опубликованных исследований [16, 17].
Ограничения исследования. В настоящем исследовании имеется ряд ограничений, прежде всего недостаточный объем выборки, а также отсутствие возможности оценить выполнение назначений в основной группе. Несмотря на значительное количество работ по теме эндотелиальной дисфункции, опубликованных в научной литературе, на сегодняшний день исследований, отражающих динамику маркеров эндотелиальной дисфункции в ходе оперативного или консервативного лечения варикозного расширения вен нижних конечностей представлено недостаточно. Полученные в ходе исследования данные еще не имеют достаточной прогностической ценности, однако могут дать полезную информацию об изменении функционального состояния эндотелия и микроциркуляции у пациентов с ВБНК.
Заключение
Назначение сулодексида в послеоперационном периоде пациентам с ВБНК класса C4 по CEAP ассоциировано с улучшением качества жизни пациентов – более выраженной динамикой снижения тяжести заболевания и улучшением микроциркуляции кожи оперированной конечности.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Ю.Л. Шевченко, Ю.М. Стойко
Сбор и обработка материала — М.Н. Яшкин, Т.Ю. Черняго
Статистическая обработка — Т.Ю. Черняго
Написание текста — Т.Ю. Черняго
Редактирование — Ю.Л. Шевченко, Ю.М. Стойко
Конфликт интересов.
Conflict of interest.
Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.
The study was supported by the Alfasigma company. Representatives of this company did not influence on the study design, collection, analysis and interpretation of data.