Введение

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей признают одной из важных проблем современной медицины [1]. Ежегодная заболеваемость ТГВ в общей популяции составляет 1—1,5 на 1000 взрослого населения. Особую значимость ТГВ приобретает у пациентов старшей возрастной группы — пожилого и старческого возраста. В пожилом и старческом возрасте частота ТГВ увеличивается до 200 случаев на 1000 населения в год [1, 2]. До 60% всех венозных тромбозов происходят у пациентов старше 65 лет за счет индивидуальных особенностей снижения функциональных возможностей организма, сопутствующей хронической патологии и значительного увеличения риска онкологических заболеваний [3, 4]. Дополнительными факторами риска развития ТГВ являются повышенный травматизм, частая госпитализация, в том числе с оперативным вмешательством и длительным постельным режимом, а также прием лекарственных препаратов, обладающих протромботическим эффектом [1, 5].

Основным методом лечения ТГВ является антикоагулянтная терапия (АКТ). В современной медицине существует большой выбор препаратов различного механизма действия. Клиницисты могут использовать схемы с применением низкомолекулярного и нефракционированного гепарина натрия в комплексе с антагонистами витамина K (АВК), подавляющими синтез витамин K-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и Х) и белков C и S в печени, а также прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), таких как ривароксабан, апиксабан, эдоксабан — ингибиторов Xa фактора и дабигатрана этексилат — прямого ингибитора тромбина [6—8].

Многочисленные сравнительные исследования эффективности и безопасности применения ПОАК и АВК в лечении ТГВ продемонстрировали сходный терапевтический эффект и меньший риск клинически значимых кровотечений при использовании ПОАК [9, 10]. Однако у ПОАК имеется ряд ограничений, в том числе они противопоказаны при тяжелой почечной недостаточности [11]. Остаются противоречивыми мнения относительно абсолютной пользы применения ПОАК у пожилых пациентов [12].

В рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей (American College of Chest Physicians, АССР 9) от 2012 г. предпринята попытка категоризации риска развития массивных кровотечений у пациентов с венозными тромбозами в зависимости от предрасполагающих факторов, таких как возраст более 65 лет, онкология, диабет, почечная и печеночная недостаточность, недавняя операция, анамнез по кровотечению, злоупотребление алкоголем, прием нестероидных противовоспалительных препаратов и прочие. Наличие одного из приведенных критериев относило пациента к умеренному, а двух и более — к высокому риску развития массивного кровотечения [5]. Однако вышедшие в начале 2021 г. новые клинические рекомендации Европейского общества сосудистых хирургов (ESVS) отметили низкую прогностическую эффективность данной и других оценочных моделей [13]. Тем не менее любая современная АКТ сопряжена с повышенным риском развития кровотечения, особенно в первые три месяца лечения [6, 13].

Сегодня не существует специфических рекомендаций по АКТ у пациентов старших возрастных групп. Выбор дозы антикоагулянтных препаратов, в том числе ПОАК, рекомендован в основном с учетом клиренса креатинина без поправки на возраст. Только в отношении дабигатрана этексилата есть указание на снижение суточной дозы до 110 мг для пациентов в возрасте 80 лет и старше [14]. Несмотря на то, что многие крупные рандомизированные клинические исследования описывали осложнения, сопряженные с приемом различных антикоагулянтных препаратов, вопрос о безопасности и эффективности в зависимости от длительности их приема среди пациентов старшей возрастной группы на сегодняшний день остается спорным.

Цель исследования — определить частоту и характер геморрагических осложнений на фоне АКТ у пациентов пожилого и старческого возраста с тромбозом глубоких вен нижних конечностей.

Материал и методы

В 2019 г. с августа по декабрь в ГБУ СПБ НИИ СП им. И.И. Джанелидзе проходили лечение 140 пациентов старше 60 лет с ТГВ нижних конечностей. Все пациенты разделены по классификации ВОЗ на две группы: пожилого (от 60 до 74 лет) и старческого (от 75 до 90 лет) возраста. При поступлении выполняли стандартные клинические анализы крови и обследование с применением инструментальных методов (электрокардиографии, рентгенографии органов грудной клетки). ТГВ диагностирован с помощью ультразвукового исследования.

Критериями включения в исследование служили возраст старше 60 лет, инструментально подтвержденный ТГВ нижних конечностей, отсутствие активного онкологического процесса.

Всем пациентам назначали АКТ на срок от 3 до 6 мес с коррекцией по клиренсу креатинина при необходимости и лечебный компрессионный трикотаж 2-го класса в отсутствие противопоказаний. Использовали стандартные схемы лечения (гепарин натрия + АВК), а также прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) ривароксабан и апиксабан. Выбор варианта терапии оставляли за пациентом после разъяснения особенностей применения препаратов и возможных финансовых затрат.

Кровотечения стратифицировали по степени тяжести на большие геморрагические осложнения (ГО), небольшие клинически значимые ГО и малые ГО. Факт развития кровотечений фиксировали при личных визитах в клинику либо посредством телефонных звонков.

Все пациенты, включенные в исследование, дали письменное добровольное информированное согласие. Исследование одобрено локальным этическим комитетом и соответствовало требованиям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в редакции 2013 г.).

Статистический анализ. Межгрупповые различия оценивали с использованием критерия c². Определяли коэффициент «отношение шансов» (odds ratio, OR) с 95% доверительным интервалом (confidence interval, CI) и p-значениями с использованием программного обеспечения SPSS версии 23.0. Для оценки времени наступления нежелательного явления использовали метод Каплан—Мейера.

Результаты

Из общего количества пациентов (n=140) женщины превалировали в нашем исследовании как в общей группе (53,6%), так и при разделении по возрасту. Средний возраст составил 74,2±8,7 года. Проксимальную локализацию тромбоза диагностировали в 6 раз чаще, чем дистальную как в общей группе (87,1% по сравнению с 12,9%), так и при распределении пациентов по возрасту. Клиническая характеристика пациентов с ТГВ с распределением их по возрасту представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов

Table 1. Characteristics of patients

Примечание. * — сравнение групп пациентов пожилого и старческого возраста; АВК — антагонисты витамина К.

Пожилых пациентов было больше, чем лиц старше 75 лет (63,6 и 36,4% соответственно), однако распределение по полу в обеих группах было равномерным. Более чем в половине случаев назначили ривароксабан (56,4%), гепарин натрия с подбором дозы по показателю активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с переходом к АВК при контроле международного нормализованного отношения (МНО) использовали у 27,9% пациентов, апиксабан — у 15,7%. Следует отметить, что в сравниваемых возрастных группах наблюдали статистически незначимые различия в показателях при назначении антикоагулянтных препаратов.

Всего кровотечения развились в 23,6% (n=33) случаев. Небольшие клинически значимые ГО выявили у 9 (6,4%) пациентов, малые — у 24 (17,1%). Больших кровотечений, соответствующих определению Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH), не было [15]. Наиболее частыми вариантами в обеих группах были непродолжительное носовое кровотечение (6,4%) и макрогематурия (3,6%).

Оценка частоты и тяжести кровотечений в разных возрастных группах показала, что небольшие клинически значимые ГО в 2,5 раза чаще регистрировались у пациентов старше 75 лет (OR=2,5; 95% ДИ: 0,5—11,9), а малые ГО, напротив, в 1,5 раза чаще у пожилых (OR=1,5; 95% ДИ: 0,7—3,3), различия статистически незначимые (p=0,24).

Наименьшее число ГО наблюдали у пациентов, получающих стандартную АКТ «гепарин натрия+АВК», — 15,4% случаев. Напротив, у пациентов, принимавших прямые ингибиторы Xa-фактора (апиксабан и ривароксабан), кровотечение выявляли чаще, чем у принимавших АВК: 22,7% по сравнению с 15,4%, OR=1,6; 95% ДИ: 0,4—6,1; p=0,474 и 27,8% по сравнению с 15,4%, OR=2,1; 95% ДИ: 0,8—5,7; p=0,135 соответственно (табл. 2). Всего кровотечения при приеме ПОАК развивались в 1,7 раза чаще, чем при стандартной терапии (26,7% по сравнению с 15,4%; OR=2,0; 95% ДИ: 0,7—5,3; p=0,157).

Таблица 2. Частота и типы кровотечения в зависимости от вида антикоагулянтной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста с тромбозом глубоких вен нижних конечностей

Table 2. Incidence and types of bleeding depending on the type of anticoagulant therapy in elderly and senile patients with deep vein thrombosis

Примечание. АВК — антагонисты витамина K; ГО — геморрагические осложнения.

Сроки наступления кровотечения в зависимости от вида АКТ представлены на рисунке. Медиана времени в месяцах (Mediane, 95% ДИ) до наступления события для сравниваемых групп составила 2,5 мес, 95% ДИ: 2,9—4,0, 3,5 мес, 95% ДИ: 0,3—6,7, 3,0 мес, 95% ДИ: 2,3—3,7 для получавших гепарин натрия и АВК, ривароксабан и апиксабан соответственно. Различий между группами во времени наступления события не было, p=0,552 (Log Rank test). На основании анализа кривых Каплан—Мейера можно сделать вывод, что при всех схемах лечения эпизод кровотечения происходил примерно в одно время, в среднем через 2—3 мес.

Сравнение сроков наступления нежелательного явления (кровотечения) в зависимости от вида антикоагулянтной терапии.

Bleeding-free period depending on the type of anticoagulant therapy.

Обсуждение

Целью работы, проведенной нами, явилась оценка частоты и характера геморрагических осложнений на фоне различных схем АКТ у пациентов пожилого и старческого возраста с ТГВ нижних конечностей. Важно, что пациенты, входящие в наше исследование, по возрасту, коморбидности и дополнительным внешним факторам относились к группе повышенного риска развития больших геморрагических осложнений согласно прогностической модели, предложенной в рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей [5]. Тем не менее ни одного большого ГО у пациентов, принимавших разные антикоагулянтные препараты в течение 3—6 мес, не было. Это указывает на низкую прогностическую значимость данной оценочной шкалы, вероятно, из-за того, что она разрабатывалась на примере пациентов, принимавших только оральные антикоагулянты (варфарин), и на сегодняшний день с учетом широкого применения ПОАК не является актуальной [13].

По нашим данным, у пациентов пожилого и старческого возраста частота кровотечений оказалась достаточно высокой и составила 23,6%. Чаще кровотечения развивались у пациентов, принимавших ривароксабан (27,8%), причем соотношение небольших клинически значимых и малых ГО составило 1:2,7. Подобные данные описаны в работе D. Graham и соавт., в которой указывалось, что применение ривароксабана у пациентов старше 75 лет ассоциировалось с повышенным риском развития кровотечения и летального исхода по сравнению с другими видами терапии [16]. Тем не менее в исследовании T. Sunaga и соавт. при терапии ривароксабаном не выявлено ни одного эпизода кровотечения, хотя прием апиксабана ассоциировался с малыми ГО в 21,3% случаев [17]. В нашей работе малые кровотечения зафиксированы у 22,7% пациентов, принимавших апиксабан. Интересно, что M. Hur и соавт. в своей работе указывают на значительное превосходство апиксабана над другими антикоагулянтами для пациентов пожилого возраста как по эффективности, так и по безопасности [18].

Большинство зарубежных крупных клинических исследований, сравнивающих антикоагулянтные препараты, в основном описывают значительные преимущества ПОАК над АВК в снижении риска развития больших жизнеугрожающих кровотечений [8—10]. В нашем исследовании в группе пациентов, принимавших АВК, зарегистрировано наименьшее количество малых и небольших клинически значимых ГО (15,4%). Можно предположить, что это связано с неэффективным антикоагулянтным контролем у пациентов старшей возрастной группы и, как следствие, с отсутствием достижения целевых значений МНО (2,0—3,0).

Выбор оптимальной длительности АКТ до сих пор остается спорным вопросом для разных категорий пациентов с венозными тромбозами. Последние годы клиницистам предлагается применение различных оценочных шкал риска развития кровотечений и рецидива тромбоза для принятия решения о продлении терапии [5, 19].

Длительность лечения 3 мес признается оптимальной для всех пациентов, продление терапии зависит от индивидуальных факторов риска и баланса эффективности и безопасности [13]. В то же время в недавно изданных рекомендациях Европейского общества сосудистых хирургов (2021) есть указания на возможность более коротких сроков получения АКТ (до 6 нед) при ограниченном дистальном ТГВ и на допустимость снижения дозы апиксабана (до 2,5 мг 2 раза в день) или ривароксабана (10 мг 1 раз в день) для пациентов с повышенным риском развития кровотечения при необходимой пролонгированной терапии [13]. В нашем исследовании эпизоды кровотечения у пациентов пожилого и старческого возраста с высоким риском развития кровотечения по шкале ACCP наступали на 2—3-м месяце терапии лечебными дозами антикоагулянтных препаратов.

Ограничения исследования связаны с особенностями дизайна, небольшим размером выборки, отсутствием учета ряда факторов, таких как сопутствующие онкологические заболевания, отсутствием данных о времени терапевтической антикоагуляции у пациентов, принимавших АВК. Необходимы дополнительные исследования в больших по размеру группах лиц пожилого и старческого возраста с анализом точности прогностических шкал риска развития кровотечения, разработанных для пациентов с венозными тромбозами, принимающих ПОАК.

Заключение

У пациентов пожилого и старческого возраста с тромбозом глубоких вен нижних конечностей независимо от вида антикоагулянтной терапии сохраняется высокая частота кровотечений, особенно в первые 3 месяца лечения. Тенденцию к большей безопасности в нашем исследовании продемонстрировал апиксабан.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Чечулова А.В., Томченко А.И., Сорока В.В., Хомчук И.А.

Сбор и обработка материала — Томченко А.И., Чечулова А.В.

Написание текста — А.В. Чечулова, А.И. Томченко

Статистический анализ данных — Чечулова А.В.

Редактирование — Чечулова А.В., Сорока В.В., Хомчук И.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.