Развитие посттромботической болезни на фоне пролонгированной антитромботической терапии с учетом содержания маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции

Читать метаданные

Представляет интерес изучение связей между содержанием маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции (ЭД) и формированием клинических проявлений посттромботической болезни (ПТБ) у больных с тромбозом глубоких вен (ТГВ).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить частоту выявления, тяжесть клинических проявлений и отношение шансов (ОШ) развития ПТБ на фоне антитромботической терапии (АТТ) в течение года с учетом содержания D-димера, С-реактивного белка (СРБ) и гомоцистеина (ГЦ) у больных с проксимальным ТГВ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведен сравнительный анализ частоты выявления клинических проявлений и ОШ развития ПТБ на основе шкалы Villalta с учетом содержания в сыворотке крови маркеров воспаления, гемостаза и ЭД через 4—6 и 10—12 мес от начала АТТ у 179 больных с перенесенным проксимальным ТГВ. В зависимости от показателей шкалы Villalta в 1-ю группу включены 79 больных (34 мужчины, 45 женщин; средний возраст 48,6±1,6 года) без клинических проявлений ПТБ, во 2-ю группу — 100 больных (49 мужчин, 51 женщина; средний возраст 48,9±2,2 года) с проявлениями ПТБ. Контрольную группу (КГ) составили 117 относительно здоровых лиц (54 мужчины, 63 женщины; средний возраст 50,1±1,7 года).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Частота развития ПТБ после проксимального ТГВ от начала АТТ через год составила 55,9%. У больных с ПТБ, согласно шкале Villalta, исходно и в течение года среднее содержание СРБ, D-димера и ГЦ в сыворотке крови статистически значимо выше, чем у лиц КГ, а также выше через 4—6 и 10—12 мес, чем у больных без клинических проявлений ПТБ. Содержание D-димера >500,0 нг/мл в сыворотке крови через год ассоциировано с увеличением ОШ развития ПТБ в 1,8 раза (95% ДИ 1,43—2,21; p<0,01), СРБ >5,0 мг/л — в 1,9 раза (95% ДИ 1,55—2,30; p<0,01), а ГЦ >11,0 мкмоль/л — в 1,9 раза (95% ДИ 1,52 —2,47; p<0,01). Повышенное содержание СРБ >3,0 мг/л, D-димера >250 нг/мл и ГЦ >11,0 мкмоль/л связано с увеличением ОШ развития ПТБ средней степени в 5,7 раза (95% ДИ 2,67—11,97; p<0,01), а ПТБ тяжелой степени — в 19,1 раза (95% ДИ 4,79—75,94; p<0,01).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Частота развития и тяжесть ПТБ через 12 мес могут быть тесно связаны с содержанием в сыворотке крови изученных биомаркеров. Определение содержания D-димера, СРБ и ГЦ через 4—6 и 10—12 мес у больных с проксимальным идиопатическим ТГВ на фоне пролонгированной АТТ позволяет прогнозировать развитие и степень тяжести ПТБ.

Ключевые слова:

тромбоз глубоких вен нижних конечностей

посттромботическая болезнь

D-димер

С-реактивный белок

гомоцистеин

шкала Villalta

Авторы:

Петриков А.С.

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России;
КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края»

Дудин Д.В.

КГБУЗ «Городская больница №5, г. Барнаул»

Попкова Л.Н.

КГБУЗ «Городская больница №5, г. Барнаул»

Дата поступления:

11.04.2020

Дата принятия в печать:

10.06.2020

Список литературы:

Kahn SR. The post-thrombotic syndrome. Hematology. American Society Hematology. Education Program. 2016;1:413-418. https://doi.org/10.1182/asheducation-2016.1.413
Zhang Z, Tang L, Hu Y. Progress in the research on venous thromboembolism. Huazhong Journal of Huazhong University of Science and Technology. 2017;37(6):811-815. https://doi.org/10.1007/s11596-017-1811-z
Raffetto JD. Pathophysiology of Chronic Venous Disease and Venous Ulcers. The Surgical Clinics North America. 2018;98(2):337-347. https://doi.org/10.1016/j.suc.2017.11.002
Denny N, Musale S, Edlin H, Serracino-Inglott F, Thachil J. Iliofemoral deep vein thrombosis and the problem of post-thrombotic syndrome. Acute Medicine. 2018;17(2):99-103.
Kahn SR, Shbaklo H, Lamping DL, Holcroft CA, Shrier I, Miron MJ, Roussin A, Desmarais S, Joyal F, Kassis J, Solymoss S, Desjardins L, Johri M, Ginsberg JS. Determinants of health-related quality of life during the 2 years following deep vein thrombosis. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH. 2008;6(7):1105-1112. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2008.03002.x
Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И., Андрияшкин А.В., Андрияшкин В.В., Арутюнов Г.П., Баринов В.Е., Бицадзе В.О., Бодыхов М.К., Бритов А.Н., Бутенко А.В., Вавилова Т.В., Воробьева Н.А., Восканян Ю.Э., Гавриленко А.В., Галстян Г.М., Гельфанд Б.Р., Гиляров М.Ю., Голубев Г.Ш., Замятин М.Н., Золотухин И.А., Кобалава Ж.Д., Кательницкий И.И., Копенкин С.С., Кузнецов М.Р., Леонтьев С.Г., Лобастов К.В., Лубнин А.Ю., Макацария А.Д., Моисеев В.С., Момот А.П., Острякова Е.В., Панченко Е.П., Переходов С.Н., Пирадов М.А., Поддубная И.В., Покровский А.В., Проценко Д.Н., Прудков М.И., Прядко С.И., Пырегов А.В., Решетняк Т.М., Рябинкина Ю.В., Сапелкин С.В., Семенова М.Н., Смирнов С.В., Соколов В.А., Стаховская Л.В., Стойко Ю.М., Сулимов В.А., Сухих Г.Т., Терещенко С.Н., Фокин А.А., Хруслов М.В., Шевела А.И., Шиманко А.И., Шулутко А.М., Явелов И.С., Яхонтов Д.И. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология. 2015;9(4-2):1-52.
Rabinovich A, Kahn SR. The postthrombotic syndrome: current evidence and future challenges. Journal of Thrombosis Haemostasis. 2017;15(2):230-241. https://doi.org/10.1111/jth.13569
Петриков А.С., Дудин Д.В., Валова О.В., Эйрих В.Р., Зайцев С.В., Шойхет Я.Н. Возможности длительной антитромботической терапии у больных с проксимальным тромбозом глубоких вен нижних конечностей. Журнал Вестник СурГУ Медицина. 2018;36(2):37-44.
Rabinovich A, Ducruet T, Kahn SR. Development of a clinical prediction model for the postthrombotic syndrome in a prospective cohort of patients with proximal deep vein thrombosis. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2018;16(2):262-270. https://doi.org/10.1111/jth.13909
Kahn SR, Partsch H, Vedantham S, Prandoni P, Kearon C. Definition of post-thrombotic syndrome of the leg for use in clinical investigations: a recommendation for standardization. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH. 2009;7(5):879-883. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2009.03294.x
Андрияшкин В.В., Богачев В.Ю., Сапелкин С.В. Посттромботическая болезнь в клинической практике. Реалии и перспективы. Под ред. Стойко Ю.М. М.: Ремдер; 2017.
Wik HS, Enden TR, Ghanima W, Engeseth M, Kahn SR, Handset PM. Diagnostic scales for the post-thrombotic syndrome. Thrombosis Research. 2018;164:110-115. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2017.10.022
Rabinovich A, Kahn SR. How I treat the postthrombotic syndrome. Blood. 2018;131(20):2215-2222. https://doi.org/10.1182/blood-2018-01-785956
Chitsike RS, Rodger MA, Kovacs MJ, Betancourt MT, Wells PS, Anderson DR, Chagnon I, LE Gal G, Solymoss S, Crowther MA, Perrier A, White RH, Vickars LM, Ramsay T, Kahn SR. Risk of post-thrombotic syndrome after subtherapeutic warfarin anticoagulation for a first unprovoked deep vein thrombosis: results from the REVERSE study. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH. 2012;10(10):2039-2044. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2012.04872.x
Rabinovich A, Cohen JM, Cushman M, Kahn SR. Association between inflammation biomarkers, anatomic extent of deep venous thrombosis, and venous symptoms after deep venous thrombosis. Journal of Vascular Surgery. Venous and lymphatic disorders. 2015;3(4):347-353. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2015.04.005
Bouman AC, Smits JJ, Ten Cate H, Ten Cate-Hoek AJ. Markers of coagulation, fibrinolysis and inflammation in relation to post-thrombotic syndrome. Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. 2012;10(8):1532-1538. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2012.04798.x
Nutescu EA, Wittkowsky AK, Dobesh PP, Hawkins DW, Dager WE. Choosing the appropriate antithrombotic agent for the prevention and treatment of VTE: a case-based approach. The Annals of Pharmacotherapy. 2006;40(9):1558-1571. https://doi.org/10.1345/aph.1G577
Петриков А.С., Дудин Д.В., Шойхет Я.Н., Попкова Л.Н., Володин И.В. Особенности течения тромбоза глубоких вен в остром периоде в зависимости от клинико-лабораторных маркеров. Флебология. 2019;13(2):167.
Andreozzi GM, Bignamini AA, Davì G, Palareti G, Matuška J, Holý M, Pawlaczyk-Gabriel K, Džupina A, Sokurenko GY, Didenko YP, Andrei LD, Lessiani G, Visonà A. Sulodexide for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism: The Sulodexide in Secondary Prevention of Recurrent Deep Vein Thrombosis (SURVET) Study: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Circulation. 2015;132(20): 1891-1897. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016930
Biondi A, Strano G, Ruggeri L, Vadala S, Tropea A, Basile F. Clinical biomarkers and management of post thrombotic syndrome. Front Biosci (Elite Ed). 2010;2:771-778. https://doi.org/10.2741/e137
Bittar LF, Silva LQD, Orsi FLA, Zapponi KCS, Mazetto BM, Paula EV, Montalvão SAL, Annichino-Bizzacchi JM. Increased inflammation and endothelial markers in patients with late severe post-thrombotic syndrome. PLoS One. 2020;15(1):e0227150. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0227150
Wakefield TW, Henke PK. The role of inflammation in early and late venous thrombosis: Are there clinical implications? Semin Vasc Surg. 2005;18(3): 118-129.
DeRoo S, Deatrick KB, Henke PK. The vessel wall: A forgotten player in post thrombotic syndrome. Thrombosis and Haemostasis. 2010;104(4):681-692. https://doi.org/10.1160/TH10-03-0183
Pigott R, Dillon LP, Hemingway IH, Gearing AJH. Soluble forms of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are present in the supernatants of cytokine activated cultured endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 1992; 187(2):584-589. https://doi.org/10.1016/0006-291X(92)91234-H
Bouman AC, Cheung YW, Spronk HM, Schalkwijk CG, Cate H, Wolde M, Cate-Hoek AJ. Biomarkers for post thrombotic syndrome: a case-control study. Thromb Res. 2014;134(2):369-375. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2014.06.010
Roberts LN, Patel RK, Goss DE, Chitongo P, Bonner L, Arya R. Relationship between development of post-thrombotic syndrome and serial ultrasound, D-dimer, and factor VIII activity after a first deep venous thrombosis. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2016;4(1):28-35. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2015.07.008
Stain M, Schönauer V, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Weltermann A, Kyrle PA, Eichinger S. The post-thrombotic syndrome: Risk factors and impact on the course of thrombotic disease. J Thromb Haemost. 2005; 3(12):2671-2676.
Latella J, Desmarais S, Miron MJ, Roussin A, Joyal F, Kassis J, Solymoss S, Desjardins L, Ginsberg JS, Kahn SR. Relation between D-dimer level, venous valvular reflux and the development of post-thrombotic syndrome after deep vein thrombosis. J Thromb Haemost. 2010;8(10):2169-2175. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2010.04001.x
Roberts LN, Patel RK, Chitongo PB, Bonner L, Arya R. Presenting D-dimer and early symptom severity are independent predictors for post-thrombotic syndrome following a first deep vein thrombosis. Br J Haematol. 2013; 160(6):817-824. https://doi.org/10.1111/bjh.12192
Rabinovich A, Cohen JM, Kahn SR. The predictive value of markers of fibrinolysis and endothelial dysfunction in the post thrombotic syndrome. A systematic review. Thromb Haemost. 2014;111(6):1031-1040. https://doi.org/10.1160/TH13-11-0931
Audu CO, Gordon AE, Obi AT, Wakefield TW, Henke PK. Inflammatory biomarkers in deep venous thrombosis organization, resolution, and post-thrombotic syndrome. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2020;8(2): 299-305. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2019.09.008
Gabriel Botella F, Labiós M, Portolés O, Guillén M, Corella D, Francés F, Martínez M, Gil J, Saiz C. Incidence of post-thrombotic syndrome and its association with various risk factors in a cohort of Spanish patients after one year of follow-up following acute deep venous thrombosis. Thromb Haemost. 2004;92(2):328-336. https://doi.org/10.1160/TH03-11-0700
Marchena Yglesias PJ, Nieto Rodríguez JA, Serrano Martínez S, Belinchón Moya O, Cortés Carmona A, Díaz de Tuesta A, Bruscas Alijarde MJ, Ruiz Ribó MD. Acute-phase reactants and markers of inflammation in venous thromboembolic disease: correlation with clinical and evolution parameters. An Med Interna. 2006;23(3):105-110. https://doi.org/10.4321/s0212-71992006000300002
Galanaud JP, Holcroft CA, Rodger MA, Kovacs MJ, Betancourt MT, Wells PS, Anderson DR, Chagnon I, Le Gal G, Solymoss S, Crowther MA, Perrier A, White RH, Vickars LM, Ramsay T, Kahn SR. Predictors of post-thrombotic syndrome in a population with a first deep vein thrombosis and no primary venous insufficiency. J Thromb Haemost. 2013;11(3):474-480. https://doi.org/10.1111/jth.12106
Sartori M, Favaretto E, Cini M, Legnani C, Palareti G, Cosmi B. D-dimer, FVIII and thrombotic burden in the acute phase of deep vein thrombosis in relation to the risk of post-thrombotic syndrome. Thromb Res. 2014; 134(2):320-325. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2014.05.043
Rabinovich A, Cohen JM, Cushman M, Wells PS, Rodger MA, Kovacs MJ, Anderson DR, Tagalakis V, Lazo-Langner A, Solymoss S, Miron MJ, Yeo E, Smith R, Schulman S, Kassis J, Kearon C, Chagnon I, Wong T, Demers C, Hanmiah R, Kaatz S, Selby R, Rathbun S, Desmarais S, Opatrny L, Ortel TL, Ginsberg JS, Kahn SR. Inflammation markers and their trajectories after deep vein thrombosis in relation to risk of post-thrombotic syndrome. J Thromb Haemost. 2015;13(3):398-408. https://doi.org/10.1111/jth.12814
Roumen-Klappe EM, Janssen MCH, Van Rossum J, Holewijn S, Van Bokhoven MMJA, Kaasjager K, Wollersheim H, Den Heijer M. Inflammation in deep vein thrombosis and the development of post-thrombotic syndrome: A prospective study. J Thromb Haemost. 2009;7(4):582-587. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2009.03286.x
Siudut J, Grela M, Wypasek E, Plens K, Undas A. Reduced plasma fibrin clot permeability and susceptibility to lysis are associated with increased risk of postthrombotic syndrome. J Thromb Haemost. 2016;14(4):784-793. https://doi.org/10.1111/jth.13264

Закрыть метаданные

Введение

Перенесенный тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей приводит к развитию посттромботической болезни (ПТБ) в течение первых 3 лет у 35—69% больных [1]. При проксимальном ТГВ частота развития ПТБ значительно возрастает и может достигать 98% [2]. Известно, что у половины больных с венозным тромбозом (ВТ) выше колена в отдаленном периоде развиваются тяжелые формы хронической венозной недостаточности (ХВН) [3]. Исследования последних лет подтверждают, что ПТБ негативно сказывается на показателях здоровья и качестве жизни пациентов [1, 3, 4]. В случае развития тяжелых форм ПТБ качество жизни больных сопоставимо с таковым при злокачественных опухолях, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности [5]. В основе развития ПТБ лежат глубокие функциональные и морфологические изменения венозной системы нижних конечностей, заключающиеся в полной или частичной окклюзии тромбированной вены, формировании внутрипросветных включений вследствие процесса лизиса тромба, разрушении клапанных структур, утолщении и ригидности стенок вен, что приводит к нарушению оттока крови из нижних конечностей [6—8]. Ранние признаки ПТБ могут развиваться уже через 3 мес после перенесенного эпизода венозного тромбоза, а окончательное формирование ПТБ происходит в срок до 24 мес [6, 9—11].

Диагностика ПТБ в большой степени основана на анализе клинических проявлений [6, 11]. Следует отметить, что признаки заболевания могут варьировать и носить неспецифический характер. В настоящее время предложено несколько клинических шкал для классификации и оценки степени тяжести ПТБ [10, 12]. Предложенная в 1994 г. шкала Villalta для оценки тяжести ПТБ учитывает клинические признаки с учетом степени тяжести. Заседание международного общества тромбоза и гемостаза, состоявшееся в 2008 г., рекомендовало шкалу Villalta для диагностики и оценки степени тяжести ПТБ после ранее перенесенного ТГВ как наиболее удобную и специфичную [6, 12].

К сожалению, в настоящее время не существует «золотого стандарта» инструментальной и лабораторной диагностики ПТБ, а применяющаяся терапия позволяет стабилизировать или улучшить симптомы заболевания лишь у половины пациентов [13]. Безусловно, применяемая схема антитромботической терапии (АТТ) оказывает влияние на частоту развития ПТБ. Так, в реальной клинической практике пролонгированная терапия антагонистами витамина К (АВК) в связи с низкой частотой достижения терапевтического окна МНО у больных с перенесенным ТГВ ассоциирована с увеличением вероятности развития ПТБ в 3 раза [14].

Поиск ученых в последние годы связан с изучением взаимосвязей между содержанием лабораторных показателей крови и формированием ПТБ у больных с перенесенным ТГВ. В последнее время появляются публикации, посвященные оценке связей концентрации и динамики биомаркеров, в частности маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции (ЭД), с формированием ПТБ на фоне лечения [15—18]. Интерес представляет изучение взаимосвязей клинических исходов и степени тяжести ПТБ с содержанием в сыворотке крови С-реактивного белка (СРБ), D-димера и гомоцистеина (ГЦ) после проксимального ТГВ при различных вариантах АТТ в течение года. Все вышеуказанное легло в основу настоящего исследования.

Цель исследования — изучить частоту выявления, тяжесть клинических проявлений и отношение шансов (ОШ) развития ПТБ на фоне АТТ в течение года с учетом содержания D-димера, СРБ и ГЦ у больных с проксимальным ТГВ.

Материал и методы

В проспективное наблюдательное сравнительное исследование с 2015 по 2019 г. включены 179 пациентов (83 мужчины и 96 женщин) в возрасте от 22 до 69 лет (средний возраст 48,8±2,4 года) с перенесенным проксимальным ТГВ, наблюдавшихся в течение года. В зависимости от проявлений ПТБ по шкале Villalta через 12 мес с момента установления диагноза больные с ТГВ были распределены на две группы. В 1-ю группу включены 79 больных (34 мужчины и 45 женщин; средний возраст 48,6 года) с отсутствием клинических проявлений ПТБ. Во 2-ю группу — 100 больных (49 мужчин и 51 женщина; средний возраст 48,9 года) с установленной легкой, средней или тяжелой формой ПТБ по шкале Villalta. Набор клинического материала осуществляли последовательно по мере обращения и госпитализации пациентов в стационар согласно критериям включения и исключения.

Критерии включения в исследование: инструментально подтвержденный окклюзионный проксимальный ТГВ нижних конечностей в анамнезе, возраст от 22 до 69 лет.

Критерии исключения: онкологические и острые инфекционные заболевания, скелетные травмы и переломы, оперативные вмешательства, длительная иммобилизация, наличие противопоказаний к применению антикоагулянтной терапии (АКТ), тяжелые сопутствующие заболевания сердца, печени и почек в стадии декомпенсации.

В остром периоде диагностику и лечение больных проводили согласно Российским клиническим рекомендациям [6]. В дальнейшем больные получали пролонгированную АТТ в течение года. По показаниям проводили гомоцистеинснижающую терапию витаминным комплексом, содержащим фолиевую кислоту и витамины группы В, по 1 таблетке 2 раза в сутки. В 1-й группе 39 (49,3%) больных были переведены на прием АВК, 33 (41,8%) пациента — на дабигатрана этексилат (ДЭ), а 7 (8,9%) больных получали ривароксабан. В дальнейшем, через 2,5—3,0 мес, 28 больных, получавших АВК, были переведены на пролонгированный прием сулодексида (СД) [19]. Во 2-й группе АВК получали 65 (65,0%) пациентов. В дальнейшем 29 (29,0%) больных, получавших АВК, были переведены на СД. Кроме того, 30 (30,0%) пациентам был назначен ДЭ, а 5 (5,0%) — ривароксабан.

В остром периоде по стандартным методикам исходно, а также через 4—6 и 10—12 мес у больных количественно определяли содержание D-димера, СРБ и ГЦ в сыворотке крови. Ультразвуковое ангиосканирование (УЗАС) вен нижних конечностей проводили в динамике через 3, 6 и 12 мес по стандартному протоколу. При проведении УЗАС определяли локализацию и протяженность тромбоза, его проксимальную и дистальную границу, признаки тромбоза в других венозных бассейнах, наличие реканализации и ее степень в различных сегментах глубоких вен.

Была сформирована контрольная группа (КГ), в которую вошли 117 относительно здоровых лиц без признаков заболеваний (54 мужчины и 63 женщины) в возрасте от 23 до 67 лет (средний возраст 50,1 года) для сравнительной оценки содержания биомаркеров в остром и отдаленном периоде через 4—6 и 10—12 мес от эпизода ТГВ у больных с развившейся и неразвившейся ПТБ. Критериями включения в КГ являлись: отсутствие острых сосудистых событий в анамнезе, патологии со стороны бронхолегочной и сердечно-сосудистой систем, заболеваний суставов, онкологических заболеваний, скелетных травм и длительной иммобилизации. Содержание D-димера и СРБ в сыворотке крови изучено у 104 лиц КГ, а концентрация ГЦ в сыворотке крови — у 117 лиц КГ.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием лицензионных программ Statistica v.10 и Microsoft Office, она включала оценку достоверности различия анализируемых данных (z-критерий, критерий Фишера), а также расчет ОШ, для оценки статистической связи в изучаемых выборках применен коэффициент корреляции и коэффициент множественной корреляции Пирсона (r) для клинико-лабораторных показателей крови. Статистически значимыми различия принимались при p<0,05.

Результаты

Статистически значимых различий по полу и возрасту между исследуемыми группами больных и контрольной группой выявлено не было (p<0,05).

Среднее содержание D-димера в сыворотке крови в КГ составило 128,1±9,2 нг/мл, СРБ — 1,2±0,2 мг/л, ГЦ — 9,2±0,3 мкмоль/л.

В 1-й группе изолированный проксимальный ТГВ в остром периоде установлен у 68 (86,1%) больных, сочетание ТГВ с ТЭЛА — у 8 (10,1%), а с тромбозом поверхностных вен (ТПВ) — у 3 (3,8%). Во 2-й группе изолированный ТГВ был выявлен у 90 (90,0%) пациентов, сочетание ТГВ с ТЭЛА — у 8 (8,0%), сочетание ТГВ с ТПВ — у 2 (2,0%). В 1-й группе поражение выше паховой складки установлено у 30 (38,0%) больных, а во 2-й группе — у 37 (37,0%) больных (p>0,05). В 1-й группе на первом месте по частоте поражение бедренно-подколенно-берцового сегмента установлено у 38 (48,1%) пациентов, а во 2-й группе — у 35 (35,0%) больных (p>0,05). На втором месте по частоте выявлен подвздошно-бедренно-подколенно-берцовый тромбоз в 1-й группе у 16 (20,3%) больных, а во 2-й группе — у 28 (28,0%) больных (p>0,05). Таким образом, анализируемые группы больных были сопоставимы по клиническим проявлениям и характеру поражения глубоких вен нижних конечностей, полу и возрасту, что позволило провести сравнительный анализ.

Частота выявления ПТБ по шкале Villalta у пациентов с проксимальным ТГВ через год от начала АТТ составила 55,9% (100 больных). Легкая степень ПТБ установлена у 52 (29,1%) больных, средняя — у 26 (14,5), тяжелая — у 22 (12,3%).

Содержание D-димера в сыворотке крови у пациентов 1-й группы было статистически значимо выше, чем в КГ, исходно и через 4—6 мес, а через 10—12 мес средний уровень D-димера статистически значимо не отличался от контрольных данных (рис. 1). У больных 2-й группы (наличие легкой, средней или тяжелой степени ПТБ) содержание D-димера было статистически значимо выше значений КГ исходно, через 4—6 и 10—12 мес. В 1-й и 2-й группах исходное содержание D-димера не различалось (p>0,05). На фоне пролонгированной АТТ содержание D-димера в 1-й группе было статистически значимо ниже, чем во 2-й группе, через 4—6 и 10—12 мес. В то же время у больных с легкой степенью ПТБ среднее содержание D-димера статистически значимо не отличалось от значений в 1-й группе в течение всего периода наблюдения (p>0,05). У больных с установленной средней и тяжелой степенью ПТБ через 4—6 и 10—12 мес среднее содержание D-димера было статистически значимо выше, чем в 1-й группе.

Рис. 1. Среднее содержание D-димера (нг/мл) в группах исследования в течение года.

* — значимость различий по отношению к КГ (p<0,001); ^# — значимость различий по отношению к 1-й группе (p<0,001).

Содержание СРБ в сыворотке крови у больных 1-й группы было статистически значимо выше, чем в КГ, исходно и через 4—6 мес, а через 10—12 мес средний уровень СРБ у больных 1-й группы статистически значимо не отличался от контрольных данных (рис. 2). У пациентов 2-й группы (с развившейся легкой, средней или тяжелой степенью ПТБ) содержание СРБ было статистически значимо выше значений в КГ исходно, через 4—6 и 10—12 мес. Среднее содержание СРБ в остром периоде в анализируемых группах статистически значимо не отличалось (p>0,05). На фоне пролонгированной АТТ содержание СРБ в сыворотке крови у больных 1-й группы было статистически значимо ниже, чем во 2-й группе, через 4—6 и 10—12 мес. У больных с легкой, средней или тяжелой степенью ПТБ среднее содержание СРБ через 4—6 и 10—12 мес было статистически значимо выше, чем в 1-й группе.

Рис. 2. Среднее содержание СРБ (мг/л) в группах исследования в течение года.

* — значимость различий по отношению к КГ (p<0,001); ^# — значимость различий по отношению к 1-й группе (p<0,001).

Среднее содержание ГЦ в остром периоде в сыворотке крови у пациентов 1-й группы было статистически значимо выше, чем в КГ, исходно и через 4—6 мес, а через 10—12 мес средний уровень ГЦ статистически значимо не отличался от контрольных данных (рис. 3). Во 2-й группе в целом исходное содержание ГЦ было статистически значимо выше значений КГ исходно, через 4—6 и 10—12 мес. При наличии легкой степени ПТБ содержание ГЦ в сыворотке крови было статистически значимо выше, чем в КГ, исходно и через 4—6 мес, а через 10—12 мес статистически значимо не отличалось от контрольных данных. У больных со средней или тяжелой степенью ПТБ содержание ГЦ было статистически значимо выше контрольных данных исходно, через 4—6 и 10—12 мес. Следует отметить, что исходное содержание ГЦ в 1-й и 2-й группах статистически значимо не различалось. Вместе с тем на фоне терапии через 4—6 и 10—12 мес среднее содержание ГЦ в 1-й группе было статистически значимо ниже, чем во 2-й группе. У пациентов с легкой степенью ПТБ содержание ГЦ исходно, через 4—6 и 10—12 мес статистически значимо не отличалось от значений 1-й группы (p>0,05). В то же время у больных со средней или тяжелой степенью ПТБ содержание ГЦ через 4—6 и 10—12 мес было статистически значимо выше средних значений ГЦ у больных в 1-й группе.

Рис. 3. Среднее содержание ГЦ (мкмоль/л) в группах исследования в течение года.

* — значимость различий по отношению к КГ (p<0,001); ^# — значимость различий по отношению к 1-й группе (p<0,001).

Корреляционный анализ установил наличие ассоциативных взаимосвязей между содержанием D-димера, СРБ и ГЦ в сыворотке крови в анализируемых группах (см. таблицу). С клинической точки зрения можно предположить, что течение ТГВ и в дальнейшем развитие ПТБ через 4—6 и 10—12 мес связано с содержанием биомаркеров — D-димера, СРБ и ГЦ. У больных с ТГВ, получающих АТТ в течение года, прослеживается значимая корреляционная связь между содержанием D-димера и СРБ в сыворотке крови исходно, через 4—6 и 10—12 мес. Следовательно, определение содержания указанных биомаркеров исходно и дважды на фоне лечения в течение года позволит прогнозировать развитие ПТБ или ее отсутствие в зависимости от повышенного или нормального содержания маркеров. Следует отметить, что через 10—12 мес была установлена множественная корреляция трех маркеров как у больных с развившейся ПТБ, так и без нее.

Таблица. Взаимосвязь маркеров гемостаза, воспаления и ЭД у больных с проксимальным ТГВ на фоне пролонгированной АТТ на основе коэффициента корреляции (r)

Группа	Маркер	Исходно			Через 4—6 мес			Через 10—12 мес
Группа	Маркер	абс.	r	p	абс.	r	p	абс.	r	p
ТГВ (n=179)	СРБ и D-димер	134	0,51	<0,01	136	0,35	<0,01	145	0,48	<0,01
	СРБ и ГЦ	148	0,06	0,62	139	0,18	0,39	152	0,47	<0,01
	D-димер и ГЦ	141	0,12	0,35	135	0,38	<0,01	149	0,52	<0,01
	Все маркеры	123	0,19	0,17	118	0,14	0,56	133	0,38	<0,01
1-я группа (n=79)	СРБ и D-димер	63	0,56	<0,01	59	0,33	<0,05	62	0,39	<0,01
	СРБ и ГЦ	67	0,08	0,70	59	0,07	0,61	64	0,33	<0,01
	D-димер и ГЦ	66	0,17	0,22	62	0,17	0,24	66	0,33	<0,02
	Все маркеры	54	0,23	0,55	53	0,09	0,71	58	0,35	<0,01
2-я группа (n=100)	СРБ и D-димер	71	0,49	<0,01	77	0,19	0,09	83	0,45	<0,01
	СРБ и ГЦ	81	0,11	0,37	80	0,08	0,41	88	0,41	<0,01
	D-димер и ГЦ	75	0,15	0,24	78	0,43	<0,01	83	0,48	<0,01
	Все маркеры	69	0,20	0,51	69	0,21	0,49	76	0,37	<0,01

Изучено влияние содержания D-димера, СРБ и ГЦ в сыворотке крови у больных с перенесенным проксимальным ТГВ на ОШ развития ПТБ на фоне лечения через год. При содержании D-димера от 251 до 500 нг/мл наблюдали увеличение ОШ развития ПТБ в 1,5 раза (95% ДИ 1,19—1,98; p<0,01), ПТБ средней степени — в 2,8 раза (95% ДИ 1,44—5,24; p<0,01), ПТБ тяжелой степени — в 4,1 раза (95% ДИ 1,89—7,74; p<0,01). Концентрация D-димера более 500 нг/мл повышала ОШ развития ПТБ в 1,8 раза (95% ДИ 1,43—2,21; p<0,01), ПТБ средней степени — в 3,3 раза (95% ДИ 1,68—6,55; p<0,01), ПТБ тяжелой степени — в 5,8 раза (95% ДИ 3,35—10,08; p<0,01).

При содержании СРБ в диапазоне от 3,01 до 5,0 мг/л выявлено увеличение ОШ развития ПТБ в 1,6 раза (95% ДИ 1,22—1,96; p<0,01), ПТБ средней степени — в 3,6 раза (95% ДИ 1,98—6,46; p<0,01), ПТБ тяжелой степени — в 2,3 раза (95% ДИ 1,09—4,85; p<0,01). При содержании СРБ в сыворотке крови более 5,0 мг/л отмечалось увеличение ОШ развития ПТБ в 1,9 раза (95% ДИ 1,55—2,30; p<0,01), ПТБ легкой степени — в 2,3 раза (95% ДИ 1,61—3,33; p<0,01), ПТБ средней степени — в 4,0 раза (95% ДИ 2,34—6,84; p<0,01), ПТБ тяжелой степени — в 5,8 раза (95% ДИ 3,19—10,44; p<0,01).

При содержании ГЦ более 11,0 мкмоль/л установлено увеличение ОШ развития ПТБ в 1,9 раза (95% ДИ 1,52—2,47; p<0,01), ПТБ легкой степени — в 1,6 раза (95% ДИ 1,01—2,56; p<0,05), ПТБ средней степени — в 4,6 раза (95% ДИ 2,35—8,93; p<0,01), ПТБ тяжелой степени — в 15,5 раза (95% ДИ 4,97—48,12; p<0,01).

При одновременном содержании D-димера>250 нг/мл, СРБ >3,0 мг/л и ГЦ >11,0 мкмоль/л выявлено увеличение ОШ развития ПТБ в 2,1 раза (95% ДИ 1,56—2,71; p<0,01). При этом содержание D-димера >250 нг/мл, СРБ >3,0 мг/л и ГЦ >11,0 мкмоль/л не влияло на ОШ развития ПТБ легкой степени (ОШ=0,8; 95% ДИ 0,40—1,48; p>0,05), но вместе с тем увеличивало ОШ развития ПТБ средней степени в 5,7 раза (95% ДИ 2,67—11,97; p<0,01), а ПТБ тяжелой степени — в 19,1 раза (95% ДИ 4,79—75,94; p<0,01).

Обсуждение

Вопросы патофизиологии венозной системы после эпизода ВТ до сих пор остаются нерешенными. Известно, что далеко не у всех пациентов с ТГВ развивается ПТБ. Несмотря на то что уже установлены клинические факторы риска развития ПТБ, тем не менее все еще трудно предсказать, у кого из пациентов будет или не будет развиваться ПТБ в отдаленном периоде [1, 6—8, 13, 20]. Понимание причин и рисков развития ПТБ на раннем этапе после ВТ позволило бы с успехом своевременно принимать профилактические меры у пациентов с высоким риском развития ПТБ. Гиперкоагуляция и обструкция вен, угнетение фибринолиза, хроническое воспаление, венозная гипертензия, ремоделирование тканей, ЭД и активация ее маркеров — все эти процессы участвуют в патогенезе формирования ПТБ [7, 21—24]. С современных позиций идентификация значимых биомаркеров, связанных с ПТБ, может быть полезна для индивидуальной оценки риска развития ПТБ в раннем и отдаленном периодах. Идея состоит в том, что некоторые маркеры воспаления, гемостаза и ЭД могут быть связаны с ПТБ, поскольку повреждение эндотелия и его активация, усиленная коагуляция вместе с воспалением являются ключевыми факторами в патогенезе развития ПТБ.

В последние годы в нескольких исследованиях была изучена взаимосвязь между уровнями D-димера и ПТБ. Однако между исследованиями существует значительная гетерогенность, имеется разнообразие в популяции и методологии оценки D-димера после ТГВ. В основном содержание D-димера было проанализировано в острой фазе тромбоза и в течение 3—24 мес после его эпизода. Ряд ученых показывают, что в остром периоде ТГВ и у тех, у кого развилась ПТБ, наблюдается существенное повышение уровня D-димера по сравнению с теми, у кого она не развилась [25, 26]. При этом была обнаружена значимая связь между уровнем D-димера и ПТБ в период с 6 до 12 мес после ТГВ [27—29]. Это также подтверждается результатами настоящего исследования. В то же время встречаются научные публикации, в которых не было установлено взаимосвязи между содержанием D-димера и развитием ПТБ в отдаленном периоде у больных с перенесенным ТГВ [16, 30—33].

В 2014 г. в систематическом обзоре опубликованы данные о возможности использования биомаркеров системы гемостаза или ЭД для предсказания риска развития ПТБ у пациентов с ТГВ. В обзор включено 14 исследований, опубликованных в период с 1990 по 2013 г. в электронных базах данных PubMed, EMBASE, Scopus и Web of Science. Взаимосвязь D-димера и ПТБ изучена в 11 исследованиях, фибриногена — в 3, фактора Виллебранда — в 2, ингибитора активатора плазминогена-1, ADAMTS-13 и активность фактора XIII — в 1 исследовании. Значительная связь D-димера с ПТБ установлена в 4 исследованиях, а фактора XIII — в 1 исследовании. Поскольку были использованы различные критерии, необходимы дальнейшие исследования для определения пользы этих маркеров в прогнозировании развития ПТБ [34]. В последнем зарубежном обзоре, опирающемся на исследования 2001—2019 гг., посвященные изучению роли воспалительных биомаркеров в отношении развития ТГВ и ПТБ, продемонстрирована диагностическая ценность D-димера наряду с другими многообещающими биомаркерами, такими как молекулы клеточной адгезии, P-селектины, цитокины (интерлейкины 6 и 10), мономерные комплексы фибрина и коагуляционный фактор VIII [35].

Формирование персистирующего системного и локального воспаления совместно с гиперкоагуляцией и тромбинемией, сохраняющегося после перенесенного ТГВ, особенно в течение первого года, будет способствовать развитию ПТБ. Наиболее интересным для оценки является белок острой фазы и глобальный маркер воспаления — СРБ. Его высокое содержание в остром периоде в дальнейшем препятствует адекватной реканализации вен, а в отдаленном периоде его персистирующий уровень приводит к значительному повышению риска развития ПТБ. В исследованиях была доказана роль СРБ как наиболее значимого маркера, имеющего сильную и независимую связь с ПТБ [16, 34, 36, 37]. При его содержании выше 5,0 мг/л риск развития ПТБ повышается в 8,0 раза (95% ДИ 2,4—26,4; p=0,001) [16], что подтверждается и нашими результатами. Однако ряд авторов сообщают, что, несмотря на отмечающиеся у больных с ПТБ повышенную коагуляционную активность, изменение активности фибринолиза и повышенную эндотелиальную активацию, тем не менее различий в маркерах воспаления через 63 мес после эпизода ТГВ установлено не было [25].

Мы провели собственное исследование, чтобы установить, могут ли показатели коагуляционного гемостаза (D-димер), воспаления (СРБ) или ЭД (ГЦ) быть связаны с ПТБ у пациентов с проксимальным ТГВ в течение года, а также предсказать риск развития этого состояния. Мы стремились оценить имеющиеся связи между ПТБ и клинико-лабораторными показателями крови в течение года на фоне АТТ после перенесенного проксимального ТГВ, выбранными с учетом их участия в патогенезе развития заболевания. Панель указанных биомаркеров в сыворотке крови была исследована у пациентов после перенесенного проксимального ТГВ в остром и отдаленном периодах, а также в КГ. На наш взгляд, перспективным для изучения связей с развитием ПТБ представляется ГЦ. Он является значимым маркером повреждения эндотелия с развитием ЭД, участвует в развитии разнонаправленных сдвигов в системе гемостаза и способствует развитию ВТЭО [6]. Однако мы не встретили подобных публикаций в литературе. Вклад настоящего исследования состоит в том, что было включено значимое число пациентов, оцененных с помощью шкалы Villalta для установления наличия и степени тяжести ПТБ, показана взаимосвязь между ПТБ и тремя биомаркерами (СРБ, D-димер и ГЦ), установлена связь уровня показателей со степенью тяжести ПТБ. Ограничениями настоящего исследования являются небольшой размер выборки, отсутствие рандомизации и открытый характер.

Таким образом, на фоне пролонгированной АТТ в течение года отмечается снижение среднего содержания D-димера, СРБ и ГЦ в сыворотке крови у больных как в 1-й, так и во 2-й группе, однако через 4—6 и 10—12 мес средняя концентрация биомаркеров у больных с ПТБ была статистически значимо выше по сравнению с больными без клинических проявлений ПТБ. У больных с наличием легкой, средней и тяжелой степени ПТБ по шкале Villalta средний уровень D-димера, СРБ и ГЦ в течение года был статистически значимо выше, чем у здоровых лиц, в то время как у больных 1-й группы содержание D-димера, СРБ и ГЦ в сыворотке крови через 10—12 мес нормализовалось и не отличалось от контрольных данных. В исследовании удалось продемонстрировать, что тяжесть и частота развития ПТБ через 12 мес может быть тесно связана с различными уровнями изученных биомаркеров в сыворотке крови.

У больных без клинических признаков ПТБ на фоне пролонгированной АТТ была установлена корреляция между содержанием D-димера и СРБ в сыворотке крови исходно, через 4—6 и 10—12 мес, а между концентрацией СРБ и ГЦ, D-димера и ГЦ — через 10—12 мес. У больных с клиническими признаками ПТБ на фоне пролонгированной АТТ установлена взаимосвязь между содержанием D-димера и СРБ в сыворотке крови исходно и через 10—12 мес, между содержанием СРБ и ГЦ — через 10—12 мес, а между концентрацией D-димера и ГЦ — через 4—6 и 10—12 мес.

Содержание D-димера, СРБ и ГЦ через 12 мес на фоне лечения после перенесенного проксимального ТГВ коррелирует с развитием ПТБ и тяжестью клинических проявлений. Содержание D-димера в сыворотке крови через 12 мес в диапазоне от 251 до 500 нг/мл ассоциировано с увеличением ОШ развития ПТБ в 1,5 раза, а содержание более 500 нг/мл — в 1,8 раза. Концентрация СРБ в сыворотке крови через 12 мес в диапазоне от 3,1 до 5,0 мг/л повышает ОШ развития ПТБ в 1,6 раза, а концентрация более 5,0 мг/л — в 1,9 раза. Содержание ГЦ в сыворотке крови более 11,0 мкмоль/л через 12 мес ассоциировано с увеличением ОШ развития ПТБ в 1,9 раза. Одновременно повышенное содержание СРБ >3,0 мг/л, D-димера >250 нг/мл и ГЦ >11,0 мкмоль/л повышает ОШ развития ПТБ в 2,1 раза, ПТБ средней степени тяжести — в 5,7 раза, ПТБ тяжелой степени тяжести — в 19,1 раза.

Таким образом, нормализация значений D-димера, СРБ и ГЦ через 12 мес после перенесенного идиопатического проксимального ТГВ на фоне АТТ является прогностически благоприятным признаком в отношении развития ПТБ. Напротив, изолированное увеличение содержания D-димера >250 нг/мл, СРБ >3,0 мг/л или ГЦ >11,0 мкмоль/л в сыворотке крови, а также одновременное повышенное содержание трех маркеров в отдаленном периоде может рассматриваться через год как неблагоприятный фактор риска в отношении развития ПТБ. Более тяжелые клинические проявления ПТБ связаны с более высокой концентрацией изученных трех биомаркеров в течение года после проксимального ТГВ. Следовательно, оценка содержания указанных маркеров через 4—6 и 10—12 мес у больных с проксимальным идиопатическим ТГВ на фоне пролонгированной АТТ позволяет прогнозировать риск развития и степень тяжести ПТБ.

Заключение

Результаты нашего исследования показывают, что пациенты, которые перенесли проксимальный ТГВ и у которых развилась ПТБ, имеют воспалительный статус, признаки ЭД и измененную коагуляцию в течение года после острого тромботического события. Более значительные изменения маркеров были связаны с более тяжелыми клиническими проявлениями ПТБ. D-димер, СРБ и ГЦ, по-видимому, наиболее тесно связаны с клиническими проявлениями и тяжестью ПТБ, и это может являться потенциальной целью для дальнейших исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.С. Петриков, Д.В. Дудин

Сбор и обработка материала — Д.В. Дудин, Л.Н. Попкова

Статистическая обработка данных — А.С. Петриков, Д.В. Дудин

Написание текста — А.С. Петриков, Д.В. Дудин

Редактирование — А.С. Петриков

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.