Петриков А.С.

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России;
КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края»

Дудин Д.В.

КГБУЗ «Городская больница №5, г. Барнаул»

Попкова Л.Н.

КГБУЗ «Городская больница №5, г. Барнаул»

Развитие посттромботической болезни на фоне пролонгированной антитромботической терапии с учетом содержания маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции

Журнал: Флебология. 2020;14(4): 275‑284

Просмотров : 341

Загрузок : 7

Как цитировать

Петриков А.С., Дудин Д.В., Попкова Л.Н. Развитие посттромботической болезни на фоне пролонгированной антитромботической терапии с учетом содержания маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции. Флебология. 2020;14(4):275‑284.
Petrikov AS, Dudin DV, Popkova LN. Connection of Postthrombotic Syndrome Development with Markers of Inflammation, Coagulation, and Endothelial Dysfunction in Patients on Prolonged Anticoagulation. Flebologiya. 2020;14(4):275‑284. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/flebo202014041275

Авторы:

Петриков А.С.

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России;
КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края»

Все авторы (3)

Введение

Перенесенный тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей приводит к развитию посттромботической болезни (ПТБ) в течение первых 3 лет у 35—69% больных [1]. При проксимальном ТГВ частота развития ПТБ значительно возрастает и может достигать 98% [2]. Известно, что у половины больных с венозным тромбозом (ВТ) выше колена в отдаленном периоде развиваются тяжелые формы хронической венозной недостаточности (ХВН) [3]. Исследования последних лет подтверждают, что ПТБ негативно сказывается на показателях здоровья и качестве жизни пациентов [1, 3, 4]. В случае развития тяжелых форм ПТБ качество жизни больных сопоставимо с таковым при злокачественных опухолях, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности [5]. В основе развития ПТБ лежат глубокие функциональные и морфологические изменения венозной системы нижних конечностей, заключающиеся в полной или частичной окклюзии тромбированной вены, формировании внутрипросветных включений вследствие процесса лизиса тромба, разрушении клапанных структур, утолщении и ригидности стенок вен, что приводит к нарушению оттока крови из нижних конечностей [6—8]. Ранние признаки ПТБ могут развиваться уже через 3 мес после перенесенного эпизода венозного тромбоза, а окончательное формирование ПТБ происходит в срок до 24 мес [6, 9—11].

Диагностика ПТБ в большой степени основана на анализе клинических проявлений [6, 11]. Следует отметить, что признаки заболевания могут варьировать и носить неспецифический характер. В настоящее время предложено несколько клинических шкал для классификации и оценки степени тяжести ПТБ [10, 12]. Предложенная в 1994 г. шкала Villalta для оценки тяжести ПТБ учитывает клинические признаки с учетом степени тяжести. Заседание международного общества тромбоза и гемостаза, состоявшееся в 2008 г., рекомендовало шкалу Villalta для диагностики и оценки степени тяжести ПТБ после ранее перенесенного ТГВ как наиболее удобную и специфичную [6, 12].

К сожалению, в настоящее время не существует «золотого стандарта» инструментальной и лабораторной диагностики ПТБ, а применяющаяся терапия позволяет стабилизировать или улучшить симптомы заболевания лишь у половины пациентов [13]. Безусловно, применяемая схема антитромботической терапии (АТТ) оказывает влияние на частоту развития ПТБ. Так, в реальной клинической практике пролонгированная терапия антагонистами витамина К (АВК) в связи с низкой частотой достижения терапевтического окна МНО у больных с перенесенным ТГВ ассоциирована с увеличением вероятности развития ПТБ в 3 раза [14].

Поиск ученых в последние годы связан с изучением взаимосвязей между содержанием лабораторных показателей крови и формированием ПТБ у больных с перенесенным ТГВ. В последнее время появляются публикации, посвященные оценке связей концентрации и динамики биомаркеров, в частности маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции (ЭД), с формированием ПТБ на фоне лечения [15—18]. Интерес представляет изучение взаимосвязей клинических исходов и степени тяжести ПТБ с содержанием в сыворотке крови С-реактивного белка (СРБ), D-димера и гомоцистеина (ГЦ) после проксимального ТГВ при различных вариантах АТТ в течение года. Все вышеуказанное легло в основу настоящего исследования.

Цель исследования — изучить частоту выявления, тяжесть клинических проявлений и отношение шансов (ОШ) развития ПТБ на фоне АТТ в течение года с учетом содержания D-димера, СРБ и ГЦ у больных с проксимальным ТГВ.

Материал и методы

В проспективное наблюдательное сравнительное исследование с 2015 по 2019 г. включены 179 пациентов (83 мужчины и 96 женщин) в возрасте от 22 до 69 лет (средний возраст 48,8±2,4 года) с перенесенным проксимальным ТГВ, наблюдавшихся в течение года. В зависимости от проявлений ПТБ по шкале Villalta через 12 мес с момента установления диагноза больные с ТГВ были распределены на две группы. В 1-ю группу включены 79 больных (34 мужчины и 45 женщин; средний возраст 48,6 года) с отсутствием клинических проявлений ПТБ. Во 2-ю группу — 100 больных (49 мужчин и 51 женщина; средний возраст 48,9 года) с установленной легкой, средней или тяжелой формой ПТБ по шкале Villalta. Набор клинического материала осуществляли последовательно по мере обращения и госпитализации пациентов в стационар согласно критериям включения и исключения.

Критерии включения в исследование: инструментально подтвержденный окклюзионный проксимальный ТГВ нижних конечностей в анамнезе, возраст от 22 до 69 лет.

Критерии исключения: онкологические и острые инфекционные заболевания, скелетные травмы и переломы, оперативные вмешательства, длительная иммобилизация, наличие противопоказаний к применению антикоагулянтной терапии (АКТ), тяжелые сопутствующие заболевания сердца, печени и почек в стадии декомпенсации.

В остром периоде диагностику и лечение больных проводили согласно Российским клиническим рекомендациям [6]. В дальнейшем больные получали пролонгированную АТТ в течение года. По показаниям проводили гомоцистеинснижающую терапию витаминным комплексом, содержащим фолиевую кислоту и витамины группы В, по 1 таблетке 2 раза в сутки. В 1-й группе 39 (49,3%) больных были переведены на прием АВК, 33 (41,8%) пациента — на дабигатрана этексилат (ДЭ), а 7 (8,9%) больных получали ривароксабан. В дальнейшем, через 2,5—3,0 мес, 28 больных, получавших АВК, были переведены на пролонгированный прием сулодексида (СД) [19]. Во 2-й группе АВК получали 65 (65,0%) пациентов. В дальнейшем 29 (29,0%) больных, получавших АВК, были переведены на СД. Кроме того, 30 (30,0%) пациентам был назначен ДЭ, а 5 (5,0%) — ривароксабан.

В остром периоде по стандартным методикам исходно, а также через 4—6 и 10—12 мес у больных количественно определяли содержание D-димера, СРБ и ГЦ в сыворотке крови. Ультразвуковое ангиосканирование (УЗАС) вен нижних конечностей проводили в динамике через 3, 6 и 12 мес по стандартному протоколу. При проведении УЗАС определяли локализацию и протяженность тромбоза, его проксимальную и дистальную границу, признаки тромбоза в других венозных бассейнах, наличие реканализации и ее степень в различных сегментах глубоких вен.

Была сформирована контрольная группа (КГ), в которую вошли 117 относительно здоровых лиц без признаков заболеваний (54 мужчины и 63 женщины) в возрасте от 23 до 67 лет (средний возраст 50,1 года) для сравнительной оценки содержания биомаркеров в остром и отдаленном периоде через 4—6 и 10—12 мес от эпизода ТГВ у больных с развившейся и неразвившейся ПТБ. Критериями включения в КГ являлись: отсутствие острых сосудистых событий в анамнезе, патологии со стороны бронхолегочной и сердечно-сосудистой систем, заболеваний суставов, онкологических заболеваний, скелетных травм и длительной иммобилизации. Содержание D-димера и СРБ в сыворотке крови изучено у 104 лиц КГ, а концентрация ГЦ в сыворотке крови — у 117 лиц КГ.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием лицензионных программ Statistica v.10 и Microsoft Office, она включала оценку достоверности различия анализируемых данных (z-критерий, критерий Фишера), а также расчет ОШ, для оценки статистической связи в изучаемых выборках применен коэффициент корреляции и коэффициент множественной корреляции Пирсона (r) для клинико-лабораторных показателей крови. Статистически значимыми различия принимались при p<0,05.

Результаты

Статистически значимых различий по полу и возрасту между исследуемыми группами больных и контрольной группой выявлено не было (p<0,05).

Среднее содержание D-димера в сыворотке крови в КГ составило 128,1±9,2 нг/мл, СРБ — 1,2±0,2 мг/л, ГЦ — 9,2±0,3 мкмоль/л.

В 1-й группе изолированный проксимальный ТГВ в остром периоде установлен у 68 (86,1%) больных, сочетание ТГВ с ТЭЛА — у 8 (10,1%), а с тромбозом поверхностных вен (ТПВ) — у 3 (3,8%). Во 2-й группе изолированный ТГВ был выявлен у 90 (90,0%) пациентов, сочетание ТГВ с ТЭЛА — у 8 (8,0%), сочетание ТГВ с ТПВ — у 2 (2,0%). В 1-й группе поражение выше паховой складки установлено у 30 (38,0%) больных, а во 2-й группе — у 37 (37,0%) больных (p>0,05). В 1-й группе на первом месте по частоте поражение бедренно-подколенно-берцового сегмента установлено у 38 (48,1%) пациентов, а во 2-й группе — у 35 (35,0%) больных (p>0,05). На втором месте по частоте выявлен подвздошно-бедренно-подколенно-берцовый тромбоз в 1-й группе у 16 (20,3%) больных, а во 2-й группе — у 28 (28,0%) больных (p>0,05). Таким образом, анализируемые группы больных были сопоставимы по клиническим проявлениям и характеру поражения глубоких вен нижних конечностей, полу и возрасту, что позволило провести сравнительный анализ.

Частота выявления ПТБ по шкале Villalta у пациентов с проксимальным ТГВ через год от начала АТТ составила 55,9% (100 больных). Легкая степень ПТБ установлена у 52 (29,1%) больных, средняя — у 26 (14,5), тяжелая — у 22 (12,3%).

Содержание D-димера в сыворотке крови у пациентов 1-й группы было статистически значимо выше, чем в КГ, исходно и через 4—6 мес, а через 10—12 мес средний уровень D-димера статистически значимо не отличался от контрольных данных (рис. 1). У больных 2-й группы (наличие легкой, средней или тяжелой степени ПТБ) содержание D-димера было статистически значимо выше значений КГ исходно, через 4—6 и 10—12 мес. В 1-й и 2-й группах исходное содержание D-димера не различалось (p>0,05). На фоне пролонгированной АТТ содержание D-димера в 1-й группе было статистически значимо ниже, чем во 2-й группе, через 4—6 и 10—12 мес. В то же время у больных с легкой степенью ПТБ среднее содержание D-димера статистически значимо не отличалось от значений в 1-й группе в течение всего периода наблюдения (p>0,05). У больных с установленной средней и тяжелой степенью ПТБ через 4—6 и 10—12 мес среднее содержание D-димера было статистически значимо выше, чем в 1-й группе.

Рис. 1. Среднее содержание D-димера (нг/мл) в группах исследования в течение года.

* — значимость различий по отношению к КГ (p<0,001); # — значимость различий по отношению к 1-й группе (p<0,001).

Содержание СРБ в сыворотке крови у больных 1-й группы было статистически значимо выше, чем в КГ, исходно и через 4—6 мес, а через 10—12 мес средний уровень СРБ у больных 1-й группы статистически значимо не отличался от контрольных данных (рис. 2). У пациентов 2-й группы (с развившейся легкой, средней или тяжелой степенью ПТБ) содержание СРБ было статистически значимо выше значений в КГ исходно, через 4—6 и 10—12 мес. Среднее содержание СРБ в остром периоде в анализируемых группах статистически значимо не отличалось (p>0,05). На фоне пролонгированной АТТ содержание СРБ в сыворотке крови у больных 1-й группы было статистически значимо ниже, чем во 2-й группе, через 4—6 и 10—12 мес. У больных с легкой, средней или тяжелой степенью ПТБ среднее содержание СРБ через 4—6 и 10—12 мес было статистически значимо выше, чем в 1-й группе.

Рис. 2. Среднее содержание СРБ (мг/л) в группах исследования в течение года.

* — значимость различий по отношению к КГ (p<0,001); # — значимость различий по отношению к 1-й группе (p<0,001).

Среднее содержание ГЦ в остром периоде в сыворотке крови у пациентов 1-й группы было статистически значимо выше, чем в КГ, исходно и через 4—6 мес, а через 10—12 мес средний уровень ГЦ статистически значимо не отличался от контрольных данных (рис. 3). Во 2-й группе в целом исходное содержание ГЦ было статистически значимо выше значений КГ исходно, через 4—6 и 10—12 мес. При наличии легкой степени ПТБ содержание ГЦ в сыворотке крови было статистически значимо выше, чем в КГ, исходно и через 4—6 мес, а через 10—12 мес статистически значимо не отличалось от контрольных данных. У больных со средней или тяжелой степенью ПТБ содержание ГЦ было статистически значимо выше контрольных данных исходно, через 4—6 и 10—12 мес. Следует отметить, что исходное содержание ГЦ в 1-й и 2-й группах статистически значимо не различалось. Вместе с тем на фоне терапии через 4—6 и 10—12 мес среднее содержание ГЦ в 1-й группе было статистически значимо ниже, чем во 2-й группе. У пациентов с легкой степенью ПТБ содержание ГЦ исходно, через 4—6 и 10—12 мес статистически значимо не отличалось от значений 1-й группы (p>0,05). В то же время у больных со средней или тяжелой степенью ПТБ содержание ГЦ через 4—6 и 10—12 мес было статистически значимо выше средних значений ГЦ у больных в 1-й группе.

Рис. 3. Среднее содержание ГЦ (мкмоль/л) в группах исследования в течение года.

* — значимость различий по отношению к КГ (p<0,001); # — значимость различий по отношению к 1-й группе (p<0,001).

Корреляционный анализ установил наличие ассоциативных взаимосвязей между содержанием D-димера, СРБ и ГЦ в сыворотке крови в анализируемых группах (см. таблицу). С клинической точки зрения можно предположить, что течение ТГВ и в дальнейшем развитие ПТБ через 4—6 и 10—12 мес связано с содержанием биомаркеров — D-димера, СРБ и ГЦ. У больных с ТГВ, получающих АТТ в течение года, прослеживается значимая корреляционная связь между содержанием D-димера и СРБ в сыворотке крови исходно, через 4—6 и 10—12 мес. Следовательно, определение содержания указанных биомаркеров исходно и дважды на фоне лечения в течение года позволит прогнозировать развитие ПТБ или ее отсутствие в зависимости от повышенного или нормального содержания маркеров. Следует отметить, что через 10—12 мес была установлена множественная корреляция трех маркеров как у больных с развившейся ПТБ, так и без нее.

Таблица. Взаимосвязь маркеров гемостаза, воспаления и ЭД у больных с проксимальным ТГВ на фоне пролонгированной АТТ на основе коэффициента корреляции (r)

Группа

Маркер

Исходно

Через 4—6 мес

Через 10—12 мес

абс.

r

p

абс.

r

p

абс.

r

p

ТГВ (n=179)

СРБ и D-димер

134

0,51

<0,01

136

0,35

<0,01

145

0,48

<0,01

СРБ и ГЦ

148

0,06

0,62

139

0,18

0,39

152

0,47

<0,01

D-димер и ГЦ

141

0,12

0,35

135

0,38

<0,01

149

0,52

<0,01

Все маркеры

123

0,19

0,17

118

0,14

0,56

133

0,38

<0,01

1-я группа (n=79)

СРБ и D-димер

63

0,56

<0,01

59

0,33

<0,05

62

0,39

<0,01

СРБ и ГЦ

67

0,08

0,70

59

0,07

0,61

64

0,33

<0,01

D-димер и ГЦ

66

0,17

0,22

62

0,17

0,24

66

0,33

<0,02

Все маркеры

54

0,23

0,55

53

0,09

0,71

58

0,35

<0,01

2-я группа (n=100)

СРБ и D-димер

71

0,49

<0,01

77

0,19

0,09

83

0,45

<0,01

СРБ и ГЦ

81

0,11

0,37

80

0,08

0,41

88

0,41

<0,01

D-димер и ГЦ

75

0,15

0,24

78

0,43

<0,01

83

0,48

<0,01

Все маркеры

69

0,20

0,51

69

0,21

0,49

76

0,37

<0,01

Изучено влияние содержания D-димера, СРБ и ГЦ в сыворотке крови у больных с перенесенным проксимальным ТГВ на ОШ развития ПТБ на фоне лечения через год. При содержании D-димера от 251 до 500 нг/мл наблюдали увеличение ОШ развития ПТБ в 1,5 раза (95% ДИ 1,19—1,98; p<0,01), ПТБ средней степени — в 2,8 раза (95% ДИ 1,44—5,24; p<0,01), ПТБ тяжелой степени — в 4,1 раза (95% ДИ 1,89—7,74; p<0,01). Концентрация D-димера более 500 нг/мл повышала ОШ развития ПТБ в 1,8 раза (95% ДИ 1,43—2,21; p<0,01), ПТБ средней степени — в 3,3 раза (95% ДИ 1,68—6,55; p<0,01), ПТБ тяжелой степени — в 5,8 раза (95% ДИ 3,35—10,08; p<0,01).

При содержании СРБ в диапазоне от 3,01 до 5,0 мг/л выявлено увеличение ОШ развития ПТБ в 1,6 раза (95% ДИ 1,22—1,96; p<0,01), ПТБ средней степени — в 3,6 раза (95% ДИ 1,98—6,46; p<0,01), ПТБ тяжелой степени — в 2,3 раза (95% ДИ 1,09—4,85; p<0,01). При содержании СРБ в сыворотке крови более 5,0 мг/л отмечалось увеличение ОШ развития ПТБ в 1,9 раза (95% ДИ 1,55—2,30; p<0,01), ПТБ легкой степени — в 2,3 раза (95% ДИ 1,61—3,33; p<0,01), ПТБ средней степени — в 4,0 раза (95% ДИ 2,34—6,84; p<0,01), ПТБ тяжелой степени — в 5,8 раза (95% ДИ 3,19—10,44; p<0,01).

При содержании ГЦ более 11,0 мкмоль/л установлено увеличение ОШ развития ПТБ в 1,9 раза (95% ДИ 1,52—2,47; p<0,01), ПТБ легкой степени — в 1,6 раза (95% ДИ 1,01—2,56; p<0,05), ПТБ средней степени — в 4,6 раза (95% ДИ 2,35—8,93; p<0,01), ПТБ тяжелой степени — в 15,5 раза (95% ДИ 4,97—48,12; p<0,01).

При одновременном содержании D-димера>250 нг/мл, СРБ >3,0 мг/л и ГЦ >11,0 мкмоль/л выявлено увеличение ОШ развития ПТБ в 2,1 раза (95% ДИ 1,56—2,71; p<0,01). При этом содержание D-димера >250 нг/мл, СРБ >3,0 мг/л и ГЦ >11,0 мкмоль/л не влияло на ОШ развития ПТБ легкой степени (ОШ=0,8; 95% ДИ 0,40—1,48; p>0,05), но вместе с тем увеличивало ОШ развития ПТБ средней степени в 5,7 раза (95% ДИ 2,67—11,97; p<0,01), а ПТБ тяжелой степени — в 19,1 раза (95% ДИ 4,79—75,94; p<0,01).

Обсуждение

Вопросы патофизиологии венозной системы после эпизода ВТ до сих пор остаются нерешенными. Известно, что далеко не у всех пациентов с ТГВ развивается ПТБ. Несмотря на то что уже установлены клинические факторы риска развития ПТБ, тем не менее все еще трудно предсказать, у кого из пациентов будет или не будет развиваться ПТБ в отдаленном периоде [1, 6—8, 13, 20]. Понимание причин и рисков развития ПТБ на раннем этапе после ВТ позволило бы с успехом своевременно принимать профилактические меры у пациентов с высоким риском развития ПТБ. Гиперкоагуляция и обструкция вен, угнетение фибринолиза, хроническое воспаление, венозная гипертензия, ремоделирование тканей, ЭД и активация ее маркеров — все эти процессы участвуют в патогенезе формирования ПТБ [7, 21—24]. С современных позиций идентификация значимых биомаркеров, связанных с ПТБ, может быть полезна для индивидуальной оценки риска развития ПТБ в раннем и отдаленном периодах. Идея состоит в том, что некоторые маркеры воспаления, гемостаза и ЭД могут быть связаны с ПТБ, поскольку повреждение эндотелия и его активация, усиленная коагуляция вместе с воспалением являются ключевыми факторами в патогенезе развития ПТБ.

В последние годы в нескольких исследованиях была изучена взаимосвязь между уровнями D-димера и ПТБ. Однако между исследованиями существует значительная гетерогенность, имеется разнообразие в популяции и методологии оценки D-димера после ТГВ. В основном содержание D-димера было проанализировано в острой фазе тромбоза и в течение 3—24 мес после его эпизода. Ряд ученых показывают, что в остром периоде ТГВ и у тех, у кого развилась ПТБ, наблюдается существенное повышение уровня D-димера по сравнению с теми, у кого она не развилась [25, 26]. При этом была обнаружена значимая связь между уровнем D-димера и ПТБ в период с 6 до 12 мес после ТГВ [27—29]. Это также подтверждается результатами настоящего исследования. В то же время встречаются научные публикации, в которых не было установлено взаимосвязи между содержанием D-димера и развитием ПТБ в отдаленном периоде у больных с перенесенным ТГВ [16, 30—33].

В 2014 г. в систематическом обзоре опубликованы данные о возможности использования биомаркеров системы гемостаза или ЭД для предсказания риска развития ПТБ у пациентов с ТГВ. В обзор включено 14 исследований, опубликованных в период с 1990 по 2013 г. в электронных базах данных PubMed, EMBASE, Scopus и Web of Science. Взаимосвязь D-димера и ПТБ изучена в 11 исследованиях, фибриногена — в 3, фактора Виллебранда — в 2, ингибитора активатора плазминогена-1, ADAMTS-13 и активность фактора XIII — в 1 исследовании. Значительная связь D-димера с ПТБ установлена в 4 исследованиях, а фактора XIII — в 1 исследовании. Поскольку были использованы различные критерии, необходимы дальнейшие исследования для определения пользы этих маркеров в прогнозировании развития ПТБ [34]. В последнем зарубежном обзоре, опирающемся на исследования 2001—2019 гг., посвященные изучению роли воспалительных биомаркеров в отношении развития ТГВ и ПТБ, продемонстрирована диагностическая ценность D-димера наряду с другими многообещающими биомаркерами, такими как молекулы клеточной адгезии, P-селектины, цитокины (интерлейкины 6 и 10), мономерные комплексы фибрина и коагуляционный фактор VIII [35].

Формирование персистирующего системного и локального воспаления совместно с гиперкоагуляцией и тромбинемией, сохраняющегося после перенесенного ТГВ, особенно в течение первого года, будет способствовать развитию ПТБ. Наиболее интересным для оценки является белок острой фазы и глобальный маркер воспаления — СРБ. Его высокое содержание в остром периоде в дальнейшем препятствует адекватной реканализации вен, а в отдаленном периоде его персистирующий уровень приводит к значительному повышению риска развития ПТБ. В исследованиях была доказана роль СРБ как наиболее значимого маркера, имеющего сильную и независимую связь с ПТБ [16, 34, 36, 37]. При его содержании выше 5,0 мг/л риск развития ПТБ повышается в 8,0 раза (95% ДИ 2,4—26,4; p=0,001) [16], что подтверждается и нашими результатами. Однако ряд авторов сообщают, что, несмотря на отмечающиеся у больных с ПТБ повышенную коагуляционную активность, изменение активности фибринолиза и повышенную эндотелиальную активацию, тем не менее различий в маркерах воспаления через 63 мес после эпизода ТГВ установлено не было [25].

Мы провели собственное исследование, чтобы установить, могут ли показатели коагуляционного гемостаза (D-димер), воспаления (СРБ) или ЭД (ГЦ) быть связаны с ПТБ у пациентов с проксимальным ТГВ в течение года, а также предсказать риск развития этого состояния. Мы стремились оценить имеющиеся связи между ПТБ и клинико-лабораторными показателями крови в течение года на фоне АТТ после перенесенного проксимального ТГВ, выбранными с учетом их участия в патогенезе развития заболевания. Панель указанных биомаркеров в сыворотке крови была исследована у пациентов после перенесенного проксимального ТГВ в остром и отдаленном периодах, а также в КГ. На наш взгляд, перспективным для изучения связей с развитием ПТБ представляется ГЦ. Он является значимым маркером повреждения эндотелия с развитием ЭД, участвует в развитии разнонаправленных сдвигов в системе гемостаза и способствует развитию ВТЭО [6]. Однако мы не встретили подобных публикаций в литературе. Вклад настоящего исследования состоит в том, что было включено значимое число пациентов, оцененных с помощью шкалы Villalta для установления наличия и степени тяжести ПТБ, показана взаимосвязь между ПТБ и тремя биомаркерами (СРБ, D-димер и ГЦ), установлена связь уровня показателей со степенью тяжести ПТБ. Ограничениями настоящего исследования являются небольшой размер выборки, отсутствие рандомизации и открытый характер.

Таким образом, на фоне пролонгированной АТТ в течение года отмечается снижение среднего содержания D-димера, СРБ и ГЦ в сыворотке крови у больных как в 1-й, так и во 2-й группе, однако через 4—6 и 10—12 мес средняя концентрация биомаркеров у больных с ПТБ была статистически значимо выше по сравнению с больными без клинических проявлений ПТБ. У больных с наличием легкой, средней и тяжелой степени ПТБ по шкале Villalta средний уровень D-димера, СРБ и ГЦ в течение года был статистически значимо выше, чем у здоровых лиц, в то время как у больных 1-й группы содержание D-димера, СРБ и ГЦ в сыворотке крови через 10—12 мес нормализовалось и не отличалось от контрольных данных. В исследовании удалось продемонстрировать, что тяжесть и частота развития ПТБ через 12 мес может быть тесно связана с различными уровнями изученных биомаркеров в сыворотке крови.

У больных без клинических признаков ПТБ на фоне пролонгированной АТТ была установлена корреляция между содержанием D-димера и СРБ в сыворотке крови исходно, через 4—6 и 10—12 мес, а между концентрацией СРБ и ГЦ, D-димера и ГЦ — через 10—12 мес. У больных с клиническими признаками ПТБ на фоне пролонгированной АТТ установлена взаимосвязь между содержанием D-димера и СРБ в сыворотке крови исходно и через 10—12 мес, между содержанием СРБ и ГЦ — через 10—12 мес, а между концентрацией D-димера и ГЦ — через 4—6 и 10—12 мес.

Содержание D-димера, СРБ и ГЦ через 12 мес на фоне лечения после перенесенного проксимального ТГВ коррелирует с развитием ПТБ и тяжестью клинических проявлений. Содержание D-димера в сыворотке крови через 12 мес в диапазоне от 251 до 500 нг/мл ассоциировано с увеличением ОШ развития ПТБ в 1,5 раза, а содержание более 500 нг/мл — в 1,8 раза. Концентрация СРБ в сыворотке крови через 12 мес в диапазоне от 3,1 до 5,0 мг/л повышает ОШ развития ПТБ в 1,6 раза, а концентрация более 5,0 мг/л — в 1,9 раза. Содержание ГЦ в сыворотке крови более 11,0 мкмоль/л через 12 мес ассоциировано с увеличением ОШ развития ПТБ в 1,9 раза. Одновременно повышенное содержание СРБ >3,0 мг/л, D-димера >250 нг/мл и ГЦ >11,0 мкмоль/л повышает ОШ развития ПТБ в 2,1 раза, ПТБ средней степени тяжести — в 5,7 раза, ПТБ тяжелой степени тяжести — в 19,1 раза.

Таким образом, нормализация значений D-димера, СРБ и ГЦ через 12 мес после перенесенного идиопатического проксимального ТГВ на фоне АТТ является прогностически благоприятным признаком в отношении развития ПТБ. Напротив, изолированное увеличение содержания D-димера >250 нг/мл, СРБ >3,0 мг/л или ГЦ >11,0 мкмоль/л в сыворотке крови, а также одновременное повышенное содержание трех маркеров в отдаленном периоде может рассматриваться через год как неблагоприятный фактор риска в отношении развития ПТБ. Более тяжелые клинические проявления ПТБ связаны с более высокой концентрацией изученных трех биомаркеров в течение года после проксимального ТГВ. Следовательно, оценка содержания указанных маркеров через 4—6 и 10—12 мес у больных с проксимальным идиопатическим ТГВ на фоне пролонгированной АТТ позволяет прогнозировать риск развития и степень тяжести ПТБ.

Заключение

Результаты нашего исследования показывают, что пациенты, которые перенесли проксимальный ТГВ и у которых развилась ПТБ, имеют воспалительный статус, признаки ЭД и измененную коагуляцию в течение года после острого тромботического события. Более значительные изменения маркеров были связаны с более тяжелыми клиническими проявлениями ПТБ. D-димер, СРБ и ГЦ, по-видимому, наиболее тесно связаны с клиническими проявлениями и тяжестью ПТБ, и это может являться потенциальной целью для дальнейших исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.С. Петриков, Д.В. Дудин

Сбор и обработка материала — Д.В. Дудин, Л.Н. Попкова

Статистическая обработка данных — А.С. Петриков, Д.В. Дудин

Написание текста — А.С. Петриков, Д.В. Дудин

Редактирование — А.С. Петриков

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail