Введение

Сердечно-сосудистые заболевания занимают лидирующее место среди причин смертности в России [1—3]. На 3-м месте по распространенности находятся венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и связанную с ним тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). В России ежегодно регистрируется около 80 тыс. новых случаев ТГВ, а в пожилом возрасте частота ТГВ достигает 200 случаев на 100 тыс. населения в год [2—4]. Вследствие дезорганизации венозного русла нижних конечностей, связанной с формированием внутрипросветных включений в результате реканализации или сохраняющейся полной окклюзии тромбированной вены, утолщением и ригидностью стенок глубоких вен, разрушением их клапанных структур, существует риск развития посттромботической болезни (ПТБ) [5]. В отдаленном периоде в зависимости от характера поражения глубоких вен признаки ПТБ можно наблюдать у 25—98% больных [6], а у половины пациентов, перенесших проксимальный ТГВ, в течение первых 2—3 лет развиваются тяжелые трофические изменения [7].

В 1960 г. исследование D. Barritt и соавт. положило начало новой эпохе в лечении ВТЭО [8]. Основой вторичной профилактики ВТЭО является поддерживаемое гипокоагуляционное состояние. По данным M. Verhovsek и соавт. (2008), отсутствие адекватной антитромботической терапии (АТТ) в течение 3 мес после первого эпизода ТГВ приводит к увеличению частоты рецидива в 25 раз [9]. Это обусловливает необходимость адекватной АТТ с целью вторичной профилактики ВТЭО. Существуют клинические рекомендации в отношении назначения АТТ для лечения и вторичной профилактики ВТЭО, однако оптимальная длительность АТТ до конца не установлена [10—13].

В клинической практике для лечения и вторичной профилактики ВТЭО используют антагонисты витамина К (АВК), низкомолекулярные гепарины (НМГ), пероральные прямые антикоагулянты (ПОАК) и препараты, способные корригировать процессы микроциркуляции на тканевом уровне и воздействовать на процессы системы гемостаза, — гепариноиды. В настоящее время все более активно используют ПОАК, а в литературе появляется все больше данных, сравнивающих отдаленные результаты их применения с традиционными подходами [10, 12, 14]. В последние несколько лет широкое распространение получили гепариноиды, среди которых наибольший интерес представляет сулодексид. Благодаря различным лекарственных формам и физико-химическим свойствам сулодексид применяется как антитромботический препарат [13]. Эффекты сулодексида позволяют применять его и для вторичной профилактики ВТЭО [15, 16].

Сегодня актуальны исследования, показывающие связь маркеров воспаления (С-реактивный белок — СРБ), коагуляционного гемостаза (D-димеры) и эндотелиальной дисфункции (гомоцистеин — ГЦ) с развитием острой и хронической патологии вен нижних конечностей [17—22]. Однако до сих пор нет четкого понимания в отношении реканализации глубоких вен нижних конечностей после перенесенного проксимального ТГВ на фоне различных вариантов продленной АТТ с учетом динамики маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции в отдаленном периоде. Все вышеперечисленное явилось предпосылкой для проведения исследования.

Цель исследования — изучить прогресс реканализации глубоких вен нижних конечностей у больных с перенесенным проксимальным ТГВ в зависимости от варианта АТТ (АВК, ПОАК, сулодексид) с учетом динамики D-димеров, СРБ и ГЦ в сыворотке крови в течение года.

Материал и методы

В проспективное наблюдательное сравнительное исследование в 2015—2018 гг. включены 227 пациентов (112 мужчин и 115 женщин) в возрасте от 22 до 69 лет с документально подтвержденным ТГВ, лечившихся в отделении сосудистой хирургии КГБУЗ «Городская больница №5, г. Барнаул» (больница является клинической базой кафедры факультетской и госпитальной хирургии с курсом хирургии ДПО ФГБОУ ВО «АГМУ» МЗ РФ) и наблюдавшихся в дальнейшем в течение года.

Критерии включения в исследование: идиопатический проксимальный ТГВ нижних конечностей, в том числе в сочетании с ТЭЛА и тромбофлебитом поверхностных вен, документально подтвержденный при выполнении ультразвукового ангиосканирования (УЗАС), возраст от 22 до 69 лет, длительность заболевания не более 14 сут.

Критерии исключения из исследования: онкологические заболевания, острые инфекции, скелетные травмы и переломы, оперативные вмешательства, длительная иммобилизация и авиаперелеты, наличие противопоказаний к применению антикоагулянтной терапии (АКТ), тяжелые сопутствующие заболевания почек, печени и сердца в стадии декомпенсации.

Набор клинического материала в исследование осуществляли последовательно по мере обращения и госпитализации пациентов в стационар согласно критериям включения и исключения. При назначении препаратов учитывали согласие больного, наличие ПОАК в стационаре.

Во время лечения в стационаре преимущественно применяли эластичные бинты средней степени растяжимости. В дальнейшем больным с ТГВ назначали лечебный компрессионный трикотаж (компрессионные чулки или колготы) II класса компрессии в течение дня на протяжении всего периода наблюдения. После выписки из стационара амбулаторно больным с ТГВ назначали флеботоники стандартным курсом.

В остром периоде у больных с ВТЭО наряду с клинической картиной оценивали клинико-лабораторные показатели крови (развернутый анализ крови с формулой, биохимический анализ, общий анализ мочи, СРБ, ГЦ, основные показатели системы гемостаза: D-димеры, растворимые фибрин-мономерные комплексы, фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс, МНО). Также проводилось комплексное обследование больных в отношении выявления опухолевых процессов различной локализации.

В дальнейшем, через 3, 6 и 12 мес после распределения больных в группы в зависимости от вида АТТ, количественно определяли содержание D-димеров, СРБ и ГЦ в сыворотке крови. Уровень D-димеров определяли хемилюминесцентным двухстадийным иммуноферментным методом на автоматическом коагулометре, оценку концентрации СРБ осуществляли с помощью иммунотурбидиметрического метода на автоматическом биохимическом анализаторе, содержания ГЦ — методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа.

УЗАС проводили при поступлении в стационар и накануне выписки (на 10—14-е сутки), а также через 3, 6 и 12 мес после перенесенного тромбоза. Определяли протяженность тромбоза, локализацию и характер проксимальной и дистальной границы тромботических масс, появление признаков реканализации и ее степень на различных уровнях венозной системы нижних конечностей, а также наличие бессимптомно протекающего тромбоза в других венозных бассейнах. При оценке степени реканализации глубоких вен использовали 4-ступенчатую градацию: сохраняющаяся окклюзия; слабая реканализация — при компрессии ультразвуковым датчиком сжимается не более 30% просвета вены; средняя реканализация — при компрессии сжимается около 50% просвета вены; хорошая реканализация — сжимается более 70% просвета вены [23].

Контроль МНО осуществляли в стационаре (острый период) или в поликлинических условиях 1 раз в месяц. При необходимости проводили коррекцию дозы АВК. У ряда больных в 2015 г. через 2,5 мес курс терапии АВК закончили и рекомендовали лечение сулодексидом в связи с отказом больного и отсутствием регулярного контроля МНО, отсутствием реканализации на фоне АВК и сохраняющимся отечно-болевым синдромом. У остальных больных перевод на сулодексид осуществляли через 3 мес после отмены стандартного курса АКТ [16].

Статистическую обработку данных проводили с использованием лицензионных программ Microsoft Office и Statistica v. 10.0 (США). Оценивали значимость различий двух или нескольких относительных показателей (частот, долей) по критерию χ² Пирсона. Оценку различий реканализации выполняли с применением методики Каплана—Мейера. Данные по прогрессу реканализации в каждом сегменте венозного русла анализировали критерием Гехана. Взаимосвязь прогресса реканализации с содержанием маркеров (D-димер, СРБ, ГЦ) в течение года для подвздошного, бедренного и подколенного сегментов в анализируемых группах через 3, 6 и 12 мес оценивали абсолютной величиной коэффициента множественной корреляции Пирсона (r) [24]. При этом абсолютные значения маркеров были распределены следующим образом: для D-димеров — до 500 нг/мл и более 500 нг/мл, для СРБ — до 3 мг/л и более 3 мг/л, для ГЦ — до 11 мкмоль/л и более 11 мкмоль/л. Статистически значимыми различия принимали при p<0,05.

Результаты

В зависимости от применяемой схемы АТТ больные были распределены в 3 группы. В 1-ю группу включили 70 больных (39 мужчин и 31 женщину; средний возраст 46,8±2,1 года), получавших АВК. В «терапевтическом окне» в 1-й группе в течение 3—6 мес МНО находилось лишь у 27 (38,5%) больных, а в течение 10—12 мес — у 21 (31,4%) больного.

Во 2-ю группу вошли 89 больных (42/47; 51,0±3,1 года), принимавших ПОАК. Из них после стандартной терапии нефракционированными гепаринами (НФГ) или НМГ в течение 5 сут 73 (82,0%) больным был назначен дабигатран по 150 мг 2 раза в сутки, а 16 (18,0%) — ривароксабан по 15 мг 2 раза в сутки в течение 3 нед с последующим переходом на однократный прием препарата 20 мг в сутки.

В 3-ю группу включили 68 больных (31/37; 47,0±2,3 года), которым в остром периоде после стандартной АКТ гепаринами и перевода их на АВК через 2,5—3,0 мес назначался сулодексид по 600 ЛПЕ внутримышечно в течение 10—15 сут с дальнейшим пероральным пролонгированным приемом препарата в дозировке 250 ЛПЕ 2 раза в сутки.

В табл. 1 представлены клинические варианты ВТЭО в анализируемых группах. В 1-й группе впервые возникший ТГВ наблюдали у 62 (88,6%) больных, во 2-й группе — у 74 (83,1%) больных, в 3-й группе — у 61 (89,7%) больного (p>0,05). Рецидивный характер тромбоза на момент включения в 1-й группе был установлен у 8 (11,4%) больных, во 2-й группе — у 15 (16,9%) больных, в 3-й группе — у 7 (10,3%) больных (p>0,05).

Таблица 1. Клинические варианты ВТЭО в группах

Table 1. Clinical variants of venous thromboembolic events in all groups

Характер клинических проявлений	1-я группа		2-я группа		3-я группа		p
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Изолированный ТГВ	61	87,1	78	87,6	61	89,7	0,987
ТГВ + ТЭЛА	7	10,0	8	9,0	5	7,4
ТГВ + ТПВ	2	2,9	3	3,4	2	2,9
Всего	70	100,0	89	100,0	68	100,0	—

Локализация ТГВ (выше или ниже паховой складки) представлена в табл. 2. Статистически значимых различий по характеру поражения глубоких вен нижних конечностей установлено не было.

Таблица 2. Локализация ТГВ в группах

Table 2. Localization of DVT

Характер поражения глубоких вен	1-я группа		2-я группа		3-я группа		p
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Выше паховой складки	29	41,4	32	36,0	30	44,0	0,565
Ниже паховой складки	41	58,6	57	64,0	38	55,9
Всего	70	100,0	89	100,0	68	100,0	—

Для сравнения разных схем АТТ в течение года была изучена скорость наступления положительной динамки реканализации — прогресс реканализации. Был определен процент пациентов, у которых наблюдали прогресс реканализации, т.е. относительное количество пациентов анализируемой группы, перешедших в лучшую градацию по степени реканализации глубоких вен за конкретный временной период по сравнению с имевшейся вначале. Поскольку у большинства больных с перенесенным ТГВ наблюдали многоуровневое поражение венозного русла, оценку динамики реканализации по результатам УЗАС провели отдельно для каждого пораженного сегмента. Прогресс в восстановлении просвета подвздошной вены через 3 мес наблюдали у 32,1% больных 1-й группы, у 39,8% — 2-й группы и у 50,8% — 3-й группы; в 3-й группе динамика была лучше на 18,7% по сравнению с 1-й группой (p<0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Прогресс реканализации подвздошного сегмента у больных с проксимальным ТГВ на фоне АТТ в течение года (методика Каплана—Мейера).

Fig. 1. Iliac segment recanalization in patients with proximal DVT on the background of ATT throughout a year (Kaplan-Meier curve).

Через 6 мес на фоне продолжающейся АТТ в 1-й группе прогресс реканализации подвздошного сегмента был зафиксирован у 43,1% больных, во 2-й группе — у 57,2%, в 3-й группе — у 56,2%, при этом статистически значимых различий между группами не было (p>0,05). Через 12 мес от начала АТТ прогресс в восстановлении просвета подвздошного сегмента был отмечен в 1-й группе у 51,4% больных, во 2-й группе — у 66,4%, в 3-й группе — у 66,9% (p>0,05).

Прогресс реканализации в бедренном и подколенном сегментах вен нижних конечностей в течение года был более выраженным у больных 2-й и 3-й групп в сравнении с 1-й группой (рис. 2, 3). Через 3—12 мес на фоне терапии ПОАК отношение шансов (ОШ) прогресса реканализации в бедренном сегменте было в 2,2—3,1 раза выше, чем при терапии АВК (p<0,05), а на фоне приема сулодексида — в 1,7—2,3 раза выше (p<0,05).

Рис. 2. Прогресс реканализации бедренного сегмента у больных с проксимальным ТГВ на фоне АТТ в течение года (методика Каплана—Мейера).

Fig. 2. Femoral segment recanalization in patients with proximal DVT on the background of ATT throughout a year (Kaplan-Meier curve).

Рис. 3. Прогресс реканализации подколенного сегмента у больных с проксимальным ТГВ на фоне АТТ в течение года (методика Каплана—Мейера).

Fig. 3. Popliteal segment recanalization in patients with proximal DVT on the background of ATT throughout a year (Kaplan-Meier curve).

Через 6—12 мес на фоне терапии ПОАК ОШ прогресса реканализации в подколенной вене было 2,2—2,4 раза выше по сравнению с 1-й группой (p<0,05), а на фоне приема сулодексида — в 2,0—2,2 раза выше (p<0,05) (см. рис. 3).

При корреляционном анализе для установления ассоциативных связей между прогрессом реканализации глубоких вен и содержанием D-димеров, СРБ и ГЦ в сыворотке крови через 3, 6 и 12 мес с учетом характера поражения венозного русла была установлена связь между прогрессом реканализации в подвздошном, бедренном и подколенном сегментах с содержанием трех клинико-лабораторных маркеров как в целом у больных с ВТЭО, так и в каждой группе в зависимости от варианта АТТ. При поражении подвздошного сегмента у всех больных с ТГВ на фоне АТТ установлена умеренная или сильная взаимосвязь между прогрессом реканализации и содержанием трех лабораторных показателей (D-димеров, СРБ и ГЦ) через 3, 6 и 12 мес (r=0,44; r=0,44; r=0,34 соответственно): в 1-й группе (r=0,39; r=0,76; r=0,62), во 2-й группе (r=0,51; r=0,89; r=0,68) и в 3-й группе (r=0,54; r=0,35; r=0,75).

При поражении бедренного сегмента у всех больных с ВТЭО в зависимости от варианта терапии была установлена умеренная или сильная корреляция между прогрессом реканализации и содержанием D-димеров, СРБ и ГЦ через 3, 6 и 12 мес (r=0,43; r=0,53; r=0,62 соответственно): в 1-й группе (r=0,20; r=0,62; r=0,69), во 2-й группе (r=0,66; r=0,58; r=0,66) и в 3-й группе (r=0,40; r=0,63; r=0,75). При поражении подколенного сегмента у всех больных с ВТЭО на фоне АТТ была обнаружена умеренная или сильная связь между прогрессом реканализации и содержанием трех лабораторных показателей крови (D-димеров, СРБ и ГЦ) через 3, 6 и 12 мес (r=0,33; r=0,41; r=0,61): в 1-й группе (r=0,36; r=0,63; r=0,79), во 2-й группе (r=0,24; r=0,26; r=0,62) и в 3-й группе (r=0,46; r=0,38; r=0,56).

Обсуждение

После перенесенного ТГВ нижних конечностей актуальным является не только понимание возможности применения того или иного препарата, вопросов АТТ и ее длительности, но и изучение сложных процессов, проходящих в сосудистом русле с учетом проводимой лекарственной терапии, связанных, безусловно, с реканализацией глубоких вен и содержанием значимых клинико-лабораторных маркеров в периферической крови. К сожалению, несмотря на адекватную АКТ, полную реканализацию наблюдают примерно у половины больных [25]. В то же время доказано, что риск отсроченной реканализации у пациентов с проксимальным ТГВ в 7,0 раза выше, чем у пациентов с дистальным тромбозом [26]. В конечном итоге степень реканализации после ТГВ, особенно проксимального, имеет большое значение при формировании посттромботической болезни и связанной с ней хронической венозной недостаточности [19, 27, 28]. Доказано, что пациенты с остаточными тромботическими массами подвергаются повышенному риску развития посттромботической болезни (ОШ=6,0, 95% ДИ 1,7—21,9; p=0,006) по сравнению с пациентами, у которых наступила полная реканализация [29].

В клинической практике с целью вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА применяют гепарины (НФГ, НМГ), АВК, фондапаринукс, а в последние годы — ПОАК и препараты, способные корригировать процессы микроциркуляции на тканевом уровне и воздействовать на процессы системы гемостаза, — гепариноиды [30]. Гепариноиды благодаря их физико-химическим свойствам применяют как антитромботические средства. Антикоагулянтное действие сулодексида проявляется за счет сродства к кофактору II гепарина, инактивирующего тромбин, и связано с подавлением активированного X-фактора, усилением синтеза и секреции простациклина (ПГI2) и снижением уровня фибриногена в плазме крови [13, 15, 16]. Несмотря на то что появились сравнительные исследования в отношении реканализации в зависимости от схемы АТТ в течение 3—12 мес [6, 11, 30, 31], их количество остается недостаточным.

Известно, что механизмы воспаления включают фибринолитическую активность, а медиаторы воспаления, по-видимому, увеличивают активность тромбоцитов. Однако не только воспаление приводит к активации коагуляционного гемостаза, но и коагуляция существенно влияет на воспалительную активность [32]. Между воспалением и системой гемостаза существуют сложные взаимодействия, включающие провоспалительные цитокины, хемокины и молекулы адгезии, экспрессию тканевого фактора, активацию тромбоцитов, эндотелия и микрочастиц. С одной стороны, воспаление усиливает прокоагулянтные факторы, а также ингибирует природные антикоагулянтные эффекты и фибринолитическую активность, вызывая тромботическую готовность. С другой стороны, гиперкоагуляция, в свою очередь, усиливает воспаление, вызывая порочный круг. Это главным образом достигается за счет индуцированной тромбином секреции провоспалительных цитокинов и факторов роста. Тромбоциты также могут вызывать воспаление путем активации дендритных клеток [33]. Таким образом, образование тромба способствует развитию воспалительного ответа, который стимулирует тромбообразование. Этот факт подтверждается тем, что природные антикоагулянты не только предотвращают тромбоз, но и подавляют воспалительную активность. Взаимодействие системы гемостаза и воспаления является сложным процессом, включающим различные реакции, повреждение эндотелия и образование микрочастиц, происходящих из клеток, которые выделяются в кровоток [34—37]. Существует мнение, что повышенные уровни циркулирующих воспалительных маркеров у пациентов с идиопатическим ТГВ в том числе связаны с эндотелиальной дисфункцией [32].

В последние годы появились работы, показывающие, что воспаление оказывает влияние на реканализацию вен нижних конечностей [25, 32]. Уровни СРБ, интерлейкина-6 и TNF-a связаны со скоростью реканализации поверхностных вен после тромбоза, что указывает на прокоагулянтную активность воспалительного процесса и ингибирование эндогенного фибринолиза [32]. Аналогичным образом при исследовании реканализации после ТГВ повышение уровня цитокинов было связано с менее эффективным разрешением тромбоза [25]. Таким образом, можно предположить, что в процессе лизиса тромба воспаление, которое влияет на эндогенный фибринолитический потенциал, вероятно, играет важную роль в реканализации поверхностного и глубокого венозного тромбоза. Следовательно, реканализация тромбированных вен характеризуется взаимодействием факторов, способствующих образованию нового тромба, и факторов, которые имеют тенденцию разрушать венозные тромбы и восстанавливать венозный просвет и венозный поток.

В последнее время подтверждение находит мнение, что повышенная концентрация D-димеров связана с неполной реканализацией глубоких вен нижних конечностей и легочной артерии после перенесенного тромбоза. С помощью многофакторного анализа было установлено, что у больных с перенесенной ТЭЛА через 6 мес содержание D-димеров более 350 нг/мл и дисфункция правого желудочка являются независимыми факторами риска неполной реканализации (ОШ=18,6, 95% ДИ 1,97—175,19; ОШ=7,03, 95% ДИ 1,43 —34,6 соответственно; p=0,0006) [38].

До сих пор нет единого взгляда на то, какие взаимосвязи существуют и как происходит реканализация глубоких вен нижних конечностей на фоне различных вариантов АТТ с учетом содержания маркеров воспаления (СРБ), гемостаза (D-димеров) и эндотелиальной дисфункции (ГЦ) в отдаленном периоде. Недостаточно изучены вопросы влияния тех или иных лекарственных средств, динамика ключевых лабораторных показателей, включающих маркеры воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции. Целью настоящего исследования было выяснить, связан ли прогресс реканализации с вариантом АТТ в течение года, а также установить связь между реканализацией при проксимальном ТГВ с уровнем циркулирующих клинико-лабораторных показателей (D-димеров, СРБ, ГЦ) в сыворотке крови через 3, 6 и 12 мес.

В настоящем исследовании установлено, что прогресс реканализации проксимальных вен после перенесенного тромбоза в нижних конечностях зависит от схемы АТТ. У больных с перенесенным проксимальным ТГВ пролонгированная терапия ПОАК (дабигатран, ривароксабан) или сулодексидом в течение года связана с более ранним прогрессом реканализации глубоких вен в бедренном сегменте через 6 мес по сравнению с терапией варфарином на 14,6% и 18,4%, а через 12 мес — на 26,4% и 20,1% соответственно (p<0,05), в подколенном сегменте через 6 мес — на 17,9% и 17,9%, а через 12 мес — на 15,6% и 12,8% соответственно (p<0,05).

Доказано, что содержание циркулирующих маркеров (СРБ, D-димеров и ГЦ), в большей степени всех трех, в течение 3—12 мес на фоне лечения связано с процессом реканализации в подвздошном, бедренном и подколенном сегментах. Совместные прокоагулянтные и антифибринолитические эффекты воспаления и системы гемостаза, тесно связанные с эндотелиальной дисфункцией, в том числе ингибирование лизиса тромбов, оказывают существенное влияние на прогресс реканализации тромбированных вен. Таким образом, снижение и нормализация концентрации D-димеров, СРБ и ГЦ в сыворотке крови на фоне АТТ в течение года коррелирует с положительным прогрессом реканализации в проксимальных отделах глубоких вен нижних конечностей. Полученные результаты показывают, что определение некоторых маркеров может помочь в прогнозировании процесса лизиса тромба и клинических исходов после перенесенного проксимального ТГВ.

Следует отметить, что представленное исследование имеет ограничения. Прежде всего это небольшое число пациентов, отсутствие рандомизации и открытый характер исследования, а также отсутствие оценки приверженности к терапии. Несмотря на это, исследование является актуальным, поскольку дает возможность для теоретических размышлений, анализа и планирования последующих научных исследований.

Заключение

В течение года у больных с перенесенным проксимальным ТГВ в зависимости от варианта пролонгированной АТТ наблюдается различный прогресс реканализации в подвздошном, бедренном и подколенном сегментах глубоких вен нижних конечностей. Продленная терапия ПОАК (дабигатран, ривароксабан) или сулодексидом у больных с перенесенным проксимальным ТГВ при поражении бедренного и подколенного сегментов через 6—12 мес сопровождается лучшим прогрессом реканализации по сравнению с терапией АВК, а именно варфарином, на фоне приема которого отмечается более высокая частота формирования окклюзионных форм. При тромбозе подвздошных, бедренных и подколенных вен на фоне пролонгированной АТТ реканализация в течение года связана с содержанием маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции. Это подтверждается наличием умеренной и сильной корреляции между реканализацией в указанных сегментах нижних конечностей через 3, 6 и 12 мес и содержанием D-димеров, СРБ и ГЦ. Чем ниже концентрация маркеров, тем лучше реканализация глубоких вен.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.С. Петриков, Д.В. Дудин

Сбор и обработка материала — Д.В. Дудин, С.В. Дронов, В.Р. Эйрих

Статистическая обработка — А.С. Петриков, Д.В. Дудин, С.В. Дронов

Написание текста — А.С. Петриков, Д.В. Дудин

Редактирование — А.С. Петриков, Я.Н. Шойхет

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.