Антикоагулянтную терапию (АКТ) широко применяют для лечения и профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), которые представляют серьезную социально-экономическую проблему. Связанные с ними высокие показатели смертности обусловливают необходимость длительного назначения антикоагулянтов [1—6].

Для достижения длительной гипокоагуляции препаратами выбора считают пероральные непрямые антикоагулянты группы антагонистов витамина K (АВК), среди которых чаще всего используют варфарин. В зависимости от клинической ситуации длительность терапии варфарином составляет от 3 мес до 1 года, а в ряде случаев варфарин назначают пожизненно [1, 2, 7].

Несмотря на применение известных алгоритмов дозирования и контроля эффективности, длительная терапия варфарином может приводить к возникновению геморрагических осложнений и повторным ВТЭО [7, 8].

Частота возникновения больших, в том числе фатальных, кровотечений колеблется от 0,4 до 7,2% в год. Малые кровотечения возникают более чем у 15% больных в год [9]. Риск возникновения кровотечения коррелирует с величиной показателя международного нормализованного отношения (МНО). Так, при увеличении МНО от 3,5 до 4,5 риск развития кровотечений увеличивается в 20 раз, а при МНО более 7,5 — в 40 раз [10]. В большинстве случаев развившиеся геморрагические осложнения приводят пациента в общехирургический стационар.

Риск ретромбоза непосредственно на фоне терапии варфарином составляет от 4,5 до 16% в год, при этом он наиболее высок в течение первых 2—3 нед от начала терапии [7]. После прекращения терапии непрямыми антикоагулянтами риск рецидива вновь возрастает и достигает максимума в течение первых 6 мес, после чего постепенно снижается. Частота ретромбозов после отмены терапии варфарином достигает 20% в год [11].

Цель нашего исследования — анализ результатов лечения больных с развившимися на фоне варфаринотерапии рецидивами ВТЭО и геморрагическими осложнениями.

Мы провели ретроспективный анализ данных о лечении пациентов с осложнениями пролонгированной варфаринотерапии. В работе использовали материалы выездной гематологической бригады Гематологического научного центра Минздрава России и хирургической клиники с февраля 2011 г. по декабрь 2015 г. В исследование включили 116 больных (68 мужчин и 48 женщин) с хирургическими осложнениями пролонгированной варфаринотерапии. Средний возраст мужчин составил 62,3±10,4 года, женщин – 53,3±9,6 года. Среди пролеченных больных преобладали мужчины старше 60 лет, в том числе пациенты независимо от пола старше 70 лет (27,6%) и старше 80 лет (23,3%).

Длительно принимали варфарин по поводу тромбоза глубоких вен нижних конечностей 32 пациента, а по поводу различной кардиальной патологии — 84. При этом у 10 больных на этом фоне диагностировали повторные ВТЭО, а у 106 — различные по локализации и интенсивности геморрагические осложнения.

Длительность приема варфарина у больных была различной. Только 8 (6,9%) включенных в исследование пациентов принимали варфарин менее одного года, большинство пациентов использовали его более года, при этом почти половина больных (48,1%) принимали варфарин более 5 лет.

Обследование пациентов включало клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования. Контроль состояния системы гемостаза осуществляли при помощи стандартных лабораторных показателей (активированное частичное тромбопластиновое время, МНО, уровень D-димера и показателей протромбинового комплекса) и глобальных тестов (тромбоэластографии — ТЭГ и метода тромбодинамики).

Статистическую обработку проводили с помощью программы Biostat 4.03, а также использовали статистический пакет Statistica for Windows 8.0. Данные представлены в виде средних значений со стандартным отклонением.

Распределение пациентов в зависимости от исходной патологии, послужившей причиной назначений антикоагулянтной терапии, и характера развившегося осложнения представлено в табл. 1.

Рецидив ВТЭО произошел у 10 пациентов. Во всех случаях выявили венозный тромбоз, у 6 пациентов — проксимальной, у 4 — дистальной локализации. Флотирующий характер тромбоза выявили у 7 больных.

Во всех случаях вероятной причиной рецидива мы сочли уменьшение дозы препарата пациентом и/или отсутствие адекватного лабораторного контроля. Только 3 пациента в группе принимали варфарин в рекомендованной терапевтической дозе. Семь больных принимали варфарин в дозе меньше рекомендованной. По данным стандартных лабораторных тестов, 6 пациентов на момент поступления в стационар находились в состоянии гипокоагуляции, а 4 — нормокоагуляции. Для более детальной оценки состояния системы гемостаза мы применили глобальные коагулологические тесты.

Тест тромбодинамики выявил состояние гипокоагуляции (варфаринотерапия была эффективна) только у 2 пациентов, а у остальных — нормо- и гиперкоагуляцию. У 3 больных с гиперкоагуляцией, подтвержденной тестом тромбодинамики, был повышен уровень D-димера. Проведенные нами ранее исследования показали, что сочетание этих двух факторов можно расценивать как состояние повышенной тромботической готовности (высокий риск развития ВТЭО) [12]. Тромбоэластография оказалась менее чувствительной к определению состояния гиперкоагуляции и подтверждала результаты стандартных лабораторных исследований — лишь у одного пациента, по данным этого теста, выявили состояние гиперкоагуляции и у 2 — состояние гипокоагуляции, у остальных пациентов наблюдалась нормокоагуляция.

Всем 10 больным с диагностированными рецидивами ВТЭО назначали нефракционированный или низкомолекулярный гепарин с последующим возобновлением приема варфарина. Только у 2 больных развитие эмболоопасного тромбоза явилось абсолютным показанием для проведения хирургической профилактики ТЭЛА. Остальным больным лечение ограничили коррекцией антикоагулянтной терапии.

Кровотечения чаще всего регистрировали у кардиологических больных, принимавших варфарин по поводу нарушений сердечного ритма (55, 51,9%).

У 67 больных использовали только консервативные средства. 27 больных были оперированы (25 — в экстренном порядке, 2 через 2 сут после поступления). Еще 20 пациентам выполнен эндоскопический гемостаз по поводу желудочно-кишечного кровотечения. Двум больным выполнили пункцию гематомы голени под ультразвуковым контролем.

В зависимости от особенностей клинической картины и подходов к лечению всех больных с геморрагическими осложнениями разделили на три группы (табл. 2).

Наиболее многочисленной (49 больных) была 1-я группа пациентов, у которых выявлены малые кровотечения (гематомы мягких тканей, носовые кровотечения и гематурия) или кровотечение отсутствовало на момент поступления, но имелся высокий риск его развития. Показаний к хирургическому лечению у больных этой группы не было (рис. 1).

Среднее значение МНО в 1-й группе было самым высоким — ≥9,5±3,3. Всем пациентам этой группы при поступлении варфарин отменяли до нормализации показателя МНО.

Согласно международным рекомендациям, у больных, длительно принимавших варфарин, повышение показателя МНО более 3,0 с одновременным развитием геморрагического синдрома необходимо расценивать как варфаринассоциированную коагулопатию [13]. Малые кровотечения (подкожные гематомы, гематурия, носовые кровотечения и т. п.) на фоне МНО ≥4,5, а также наличие или отсутствие геморрагического синдрома при МНО ≥7,0 (высокий риск кровотечения) служили показанием к назначению внутривенного введения витамина К. В нашем исследовании таких больных было 17 (2 пациента с МНО более 4,5 и малым геморрагическим синдромом, 15 — с МНО более 7,0 и отсутствием или наличием малого геморрагического синдрома). Часть пациентов этой группы были переведены в хирургическое отделение из других отделений стационара с высокими цифрами МНО и малым кровотечением в анамнезе. Для нормализации гемостаза им дополнительно назначали витамин K₁ (фитоменадион) в дозе 10 мг 2 раза в сутки внутривенно в течение первых 2—3 сут. Остальным 32 пациентам устранить выраженную гипокоагуляцию удалось отменой варфарина. У большинства больных снижение показателя МНО до терапевтического уровня происходило в течение 5—7 сут.

Выполненные глобальные тесты подтвердили состояние выраженной гипокоагуляции у всех больных, при этом только ТЭГ отражала степень выраженности коагулопатии, которую определяли по пролонгации времени образования сгустка.

Использование витамина K в стандартных дозах позволило в короткие сроки снизить значения показателя МНО до необходимых терапевтических параметров без использования дополнительных средств, что позволило использовать его как монотерапию у пациентов с незначительными проявлениями геморрагического синдрома, а также у пациентов с передозировкой варфарина и высоким риском возникновения спонтанного кровотечения. При достижении МНО терапевтического диапазона витамин K отменяли.

Во 2-ю группу включили 32 больных, у которых клинически значимое кровотечение произошло и остановилось до госпитализации, но при поступлении сохранялся высокий риск его возобновления. Последствия кровотечения в этой группе были различными, что потребовало разделения больных по дальнейшей тактике лечения на две подгруппы.

У 18 больных при поступлении в стационар кровотечение остановилось, но оставалась высокая вероятность его возобновления, т. е. отсутствовали показания к экстренному хирургическому лечению (1-я подгруппа). У 10 больных диагностировали состоявшееся желудочно-кишечное кровотечение и у 8 больных — маточное кровотечение. Среднее МНО составило 5,8±1,9, поэтому варфарин всем пациентам был отменен до нормализации МНО.

Наряду с выполнением эндоскопической остановки кровотечения всем пациентам этой подгруппы выполняли внутривенную инфузию витамина K в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 1—2 сут. Для нормализации гемостаза, учитывая объем кровопотери, параллельно осуществляли трансфузию свежезамороженной плазмы в дозе 15—20 мл/кг (в среднем 300—400 мл), рекомендованную российскими и международными стандартами [14]. При необходимости трансфузию СЗП повторяли на следующие сутки. После достижения терапевтических значений МНО 5 пациентам возобновили антикоагулянтную терапию варфарином в дозе 5 мг в сутки под контролем МНО, другие 5 пациентов были переведены на иные пероральные антикоагулянты.

Во 2-ю подгруппу включили 14 пациентов, у которых при поступлении активного кровотечения не было, но были диагностированы гематомы различных размеров и локализации. У 4 больных при ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии выявили забрюшинные гематомы, признаков внутрибрюшного кровотечения не было. Пациентов лечили консервативно. У 10 больных при обследовании верифицированы напряженные гематомы голени (рис. 2),

Среднее МНО в этой подгруппе составило 5,6±0,27. Всем пациентам при поступлении в стационар варфарин отменяли. Одновременно у всех больных имелись показания к внутривенной инфузии витамина K, которую осуществляли в объеме 10 мг 2 раза в сутки в течение 30—40 мин. Пациентам с забрюшинными гематомами вместе с внутривенным введением витамина K выполняли трансфузию индивидуально рассчитанных доз СЗП в среднем 300—400 мл/сут.

Учитывая характер клинической симптоматики, 6 больным в экстренном порядке под эндотрахеальным наркозом выполнили вскрытие и дренирование гематом голени. У 4 пациентов с напряженными гематомами голени, но умеренно выраженным болевым и ишемическим синдромом на фоне коррекции гемостаза произвели пункцию гематомы под эхоконтролем. Двум больным в связи с неэффективностью выполненной пункции под эндотрахеальным наркозом выполнили вскрытие и дренирование гематом.

При достижении МНО ≥2,0 всем пациентам возобновляли антикоагулянтную терапию НМГ в профилактических дозах с последующим переводом 2 пациентов на варфарин в дозе 5 мг в сутки под контролем МНО и 2 пациентов на прямые пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан).

Комбинированная терапия СЗП и витамином K оказалась достаточно эффективна у пациентов, находящихся в состоянии выраженной гипокоагуляции (МНО 5,8±1,9) и при риске возникновения осложнений, требующих оперативного вмешательства. Применение такой комбинации препаратов позволяет в короткие сроки (в среднем через 60 — 63,4±4,8 мин) добиться снижения МНО до терапевтических значений и снизить риск возникновения активного кровотечения, что позволяет выполнить хирургические операции с минимальным риском.

В 3-ю группу включили 25 больных, у которых на фоне длительного приема варфарина на момент поступления кровотечение продолжалось. Были выявлены легочные и маточные кровотечения, кровотечения из различных отделов желудочно-кишечного тракта, а также кровотечения из забрюшинного пространства, приведшие к образованию забрюшинных гематом. Данная ситуация требовала интенсивной терапии и срочной хирургической остановки кровотечения. При обследовании у больных этой группы выявили высокие значения МНО (7,5±2,5), что затрудняло остановку кровотечения.

Учитывая необходимость быстрого принятия решения и коррекции выявленной коагулопатии, из глобальных тестов пациентам 3-й группы применяли только ТЭГ, что позволяло не только подтвердить гипокоагуляцию, но и оценить тяжесть коагулопатии у каждого больного и подобрать индивидуальную схему лечения. Тест тромбодинамики требовал много времени (от 40 мин до 1 ч) и обладал низкой чувствительностью к гипокоагуляционным состояниям [1, 12].

Активное кровотечение у пациентов этой группы, выраженная гипокоагуляция и показания к экстренной хирургической остановке кровотечения делали невозможным применение исключительно комбинации СЗП и витамина K. Для быстрого восстановления факторов свертывания необходимы большие дозы СЗП, а витамин K в свою очередь обеспечивал медленное снижение эффекта блокаторов синтеза витамина K. Кроме того, содержание факторов свертывания в СЗП не стандартизовано, а при длительном хранении в любом виде их содержание в плазме уменьшается в среднем еще на 25% [15]. В соответствии с международными стандартами в этой ситуации рекомендовано применение КПК.

Инфузию КПК осуществляли при помощи препарата протромплекс 600 («Baxter», Австрия), который содержит в пропорциональном соотношении прокоагулянты: 4 витамин K-зависимых фактора свертывания (II, VII, IX, X) и естественные антикоагулянты: протеин С, антитромбин III и небольшую дозу гепарина, который предупреждает активацию факторов свертывания в процессе приготовления раствора перед введением пациенту. Дозу препарата определяли по исходному МНО, согласно данным японских исследователей [16—18], при исходном уровне МНО ≥4,5 рекомедованная доза КПК составляет 1000—1200 МЕ, при МНО <4,5 — 500—600 МЕ КПК. Десяти пациентам была выполнена инфузия КПК в дозе 600 МЕ, остальным — в дозе 1200 М.Е. Повторных инфузий КПК больным 3-й группы не потребовалось. Гемостатический эффект КПК развивался быстро – через 15 мин после введения, за счет высокой концентрации основных факторов свертывания: в 1 мл КПК в 25—30 раз выше, чем в 1 мл СЗП. После введения КПК кровотечение было остановлено у всех больных и повторного введения препарата не потребовалось. Повторных кровотечений не зарегистрировано до выписки больных из стационара.

Тринадцати оперированным больным этой группы были назначены инфузии КПК после определения показателя МНО и ТЭГ, которую выполняли непосредственно в операционной. Именно ТЭГ на основании удлинения времени активирования образования сгустка определяла степень тяжести коагулопатии у больного и позволяла контролировать нормализацию свертывающей системы после введения КПК. Быстрота развития гемостатического эффекта позволила успешно выполнить хирургический гемостаз у всех больных 3-й группы. Во всех случаях решение о характере и объеме гемостатической терапии и выбор сроков хирургического вмешательства принимали при участии специализированной выездной бригады анестезиологов-реаниматологов Гематологического научного центра Минздрава России.

Таким образом, пролонгированная варфаринотерапия может сопровождаться развитием кровотечений и рецидивов ВТЭО. У всех 116 обследованных больных возникшие осложнения пролонгированной варфаринотерапии приходились на амбулаторный этап лечения и были связаны с нарушением режима дозирования препарата и неадекватным контролем за его эффективностью, а также зачастую с низкой приверженностью пациентов к выполнению назначений.

Стандартные лабораторные показатели не всегда позволяют адекватно оценить эффективность терапии варфарином. Для точной оценки причин развития осложнений, помимо клинических и инструментальных методов обследования, необходимо изучить систему гемостаза больного. С этой целью, помимо стандартных лабораторных показателей, используют глобальные тесты (ТЭГ и тест тромбодинамики). Тест тромбодинамики предпочтительнее использовать у больных с повторными ВТЭО, а ТЭГ — у больных с геморрагическими осложнениями.

Адекватное лечение геморрагических осложнений, возникающих на фоне пролонгированной варфаринотерапии, возможно только при условии одновременной коррекции развивающихся варфарин-ассоциированных коагулопатий.

Выбор схем лечения пациентов с хирургическими осложнениями пролонгированной варфаринотерапии должен основываться на оценке как клинических и инструментальных данных обследования больных, так и состояния их гемостаза.

Лечебные мероприятия в группе больных с повторными ВТЭО в большинстве случаев можно ограничить корректировкой дозы варфарина, а у больных с геморрагическими осложнениями на фоне выраженной гипокоагуляции требуется устранение варфаринассоциированной коагулопатии.

У пациентов с высоким МНО, высоким риском спонтанного кровотечения и не имеющих показаний к хирургическому лечению требуется монотерапия витамином К на фоне временной отмены варфарина.

При лечении (в том числе хирургическом) пациентов с состоявшимся клинически значимым кровотечением на фоне варфариновой коагулопатии требуется сочетать внутривенную инфузию витамина K с введением одной или нескольких доз СЗП. Устранение варфаринассоциированной коагулопатии при помощи СЗП без инфузий витамина К целесообразно только при нетяжелых кровотечениях у больных с исходно невысоким уровнем МНО.

Достижение хороших результатов хирургического лечения продолжающегося кровотечения на фоне варфаринассоциированной коагулопатии обеспечивает сочетание комплекса гемостатических мероприятий, включающих внутривенное введение витамина K, СЗП и однократное, а при необходимости двукратное введение КПК.

Отсутствие летальных исходов и осложнений в обеих группах пациентов с хирургическими осложнениями пролонгированной варфаринотерапии доказывает адекватность разработанного алгоритма лечения этой категории больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.К., А.Ш., А.П.

Сбор и обработка материала — А.К., А.Ш., А.П., Н.П., С.Х.

Статистическая обработка —А.К., А.П.

Написание текста — А.К., А.Ш., А.П.

Редактирование — А.К., А.Ш.