Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Крылов А.Ю.

Кафедра факультетской хирургии №2 лечебного факультета Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Шулутко А.М.

Кафедра факультетской хирургии №2 лечебного факультета Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Петровская А.А.

Кафедра факультетской хирургии №2 лечебного факультета Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Прасолов Н.В.

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Хмырова С.Е.

Кафедра факультетской хирургии №2 лечебного факультета Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Опыт лечения кровотечений и рецидивов венозных тромбоэмболических осложнений, развившихся на фоне терапии антагонистами витамина К

Авторы:

Крылов А.Ю., Шулутко А.М., Петровская А.А., Прасолов Н.В., Хмырова С.Е.

Подробнее об авторах

Журнал: Флебология. 2018;12(1): 50‑56

Просмотров: 677

Загрузок: 23

Как цитировать:

Крылов А.Ю., Шулутко А.М., Петровская А.А., Прасолов Н.В., Хмырова С.Е. Опыт лечения кровотечений и рецидивов венозных тромбоэмболических осложнений, развившихся на фоне терапии антагонистами витамина К. Флебология. 2018;12(1):50‑56.
Krylov AIu, Shulutko AM, Petrovskaia AA, Prasolov NV, Khmyrova SE. Management of Bleedings and Recurrent Venous Thromboembolism in Patients Receiving Vitamin K Antagonists. Flebologiya. 2018;12(1):50‑56. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/flebo201812150-56

?>

Антикоагулянтную терапию (АКТ) широко применяют для лечения и профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), которые представляют серьезную социально-экономическую проблему. Связанные с ними высокие показатели смертности обусловливают необходимость длительного назначения антикоагулянтов [1—6].

Для достижения длительной гипокоагуляции препаратами выбора считают пероральные непрямые антикоагулянты группы антагонистов витамина K (АВК), среди которых чаще всего используют варфарин. В зависимости от клинической ситуации длительность терапии варфарином составляет от 3 мес до 1 года, а в ряде случаев варфарин назначают пожизненно [1, 2, 7].

Несмотря на применение известных алгоритмов дозирования и контроля эффективности, длительная терапия варфарином может приводить к возникновению геморрагических осложнений и повторным ВТЭО [7, 8].

Частота возникновения больших, в том числе фатальных, кровотечений колеблется от 0,4 до 7,2% в год. Малые кровотечения возникают более чем у 15% больных в год [9]. Риск возникновения кровотечения коррелирует с величиной показателя международного нормализованного отношения (МНО). Так, при увеличении МНО от 3,5 до 4,5 риск развития кровотечений увеличивается в 20 раз, а при МНО более 7,5 — в 40 раз [10]. В большинстве случаев развившиеся геморрагические осложнения приводят пациента в общехирургический стационар.

Риск ретромбоза непосредственно на фоне терапии варфарином составляет от 4,5 до 16% в год, при этом он наиболее высок в течение первых 2—3 нед от начала терапии [7]. После прекращения терапии непрямыми антикоагулянтами риск рецидива вновь возрастает и достигает максимума в течение первых 6 мес, после чего постепенно снижается. Частота ретромбозов после отмены терапии варфарином достигает 20% в год [11].

Цель нашего исследования — анализ результатов лечения больных с развившимися на фоне варфаринотерапии рецидивами ВТЭО и геморрагическими осложнениями.

Мы провели ретроспективный анализ данных о лечении пациентов с осложнениями пролонгированной варфаринотерапии. В работе использовали материалы выездной гематологической бригады Гематологического научного центра Минздрава России и хирургической клиники с февраля 2011 г. по декабрь 2015 г. В исследование включили 116 больных (68 мужчин и 48 женщин) с хирургическими осложнениями пролонгированной варфаринотерапии. Средний возраст мужчин составил 62,3±10,4 года, женщин – 53,3±9,6 года. Среди пролеченных больных преобладали мужчины старше 60 лет, в том числе пациенты независимо от пола старше 70 лет (27,6%) и старше 80 лет (23,3%).

Длительно принимали варфарин по поводу тромбоза глубоких вен нижних конечностей 32 пациента, а по поводу различной кардиальной патологии — 84. При этом у 10 больных на этом фоне диагностировали повторные ВТЭО, а у 106 — различные по локализации и интенсивности геморрагические осложнения.

Длительность приема варфарина у больных была различной. Только 8 (6,9%) включенных в исследование пациентов принимали варфарин менее одного года, большинство пациентов использовали его более года, при этом почти половина больных (48,1%) принимали варфарин более 5 лет.

Обследование пациентов включало клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования. Контроль состояния системы гемостаза осуществляли при помощи стандартных лабораторных показателей (активированное частичное тромбопластиновое время, МНО, уровень D-димера и показателей протромбинового комплекса) и глобальных тестов (тромбоэластографии — ТЭГ и метода тромбодинамики).

Статистическую обработку проводили с помощью программы Biostat 4.03, а также использовали статистический пакет Statistica for Windows 8.0. Данные представлены в виде средних значений со стандартным отклонением.

Распределение пациентов в зависимости от исходной патологии, послужившей причиной назначений антикоагулянтной терапии, и характера развившегося осложнения представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение больных (n=116)

Рецидив ВТЭО произошел у 10 пациентов. Во всех случаях выявили венозный тромбоз, у 6 пациентов — проксимальной, у 4 — дистальной локализации. Флотирующий характер тромбоза выявили у 7 больных.

Во всех случаях вероятной причиной рецидива мы сочли уменьшение дозы препарата пациентом и/или отсутствие адекватного лабораторного контроля. Только 3 пациента в группе принимали варфарин в рекомендованной терапевтической дозе. Семь больных принимали варфарин в дозе меньше рекомендованной. По данным стандартных лабораторных тестов, 6 пациентов на момент поступления в стационар находились в состоянии гипокоагуляции, а 4 — нормокоагуляции. Для более детальной оценки состояния системы гемостаза мы применили глобальные коагулологические тесты.

Тест тромбодинамики выявил состояние гипокоагуляции (варфаринотерапия была эффективна) только у 2 пациентов, а у остальных — нормо- и гиперкоагуляцию. У 3 больных с гиперкоагуляцией, подтвержденной тестом тромбодинамики, был повышен уровень D-димера. Проведенные нами ранее исследования показали, что сочетание этих двух факторов можно расценивать как состояние повышенной тромботической готовности (высокий риск развития ВТЭО) [12]. Тромбоэластография оказалась менее чувствительной к определению состояния гиперкоагуляции и подтверждала результаты стандартных лабораторных исследований — лишь у одного пациента, по данным этого теста, выявили состояние гиперкоагуляции и у 2 — состояние гипокоагуляции, у остальных пациентов наблюдалась нормокоагуляция.

Всем 10 больным с диагностированными рецидивами ВТЭО назначали нефракционированный или низкомолекулярный гепарин с последующим возобновлением приема варфарина. Только у 2 больных развитие эмболоопасного тромбоза явилось абсолютным показанием для проведения хирургической профилактики ТЭЛА. Остальным больным лечение ограничили коррекцией антикоагулянтной терапии.

Кровотечения чаще всего регистрировали у кардиологических больных, принимавших варфарин по поводу нарушений сердечного ритма (55, 51,9%).

У 67 больных использовали только консервативные средства. 27 больных были оперированы (25 — в экстренном порядке, 2 через 2 сут после поступления). Еще 20 пациентам выполнен эндоскопический гемостаз по поводу желудочно-кишечного кровотечения. Двум больным выполнили пункцию гематомы голени под ультразвуковым контролем.

В зависимости от особенностей клинической картины и подходов к лечению всех больных с геморрагическими осложнениями разделили на три группы (табл. 2).

Таблица 2. Разделение пациентов с кровотечениями по группам и принципам лечения (n=106) Примечание. * — в работе с согласия пациентов использовался препарат, не прошедший регистрацию в РФ, КПК — концентрат протромбинового комплекса, СЗП — свежезамороженная плазма.

Наиболее многочисленной (49 больных) была 1-я группа пациентов, у которых выявлены малые кровотечения (гематомы мягких тканей, носовые кровотечения и гематурия) или кровотечение отсутствовало на момент поступления, но имелся высокий риск его развития. Показаний к хирургическому лечению у больных этой группы не было (рис. 1).

Рис. 1. Гематома мягких тканей обеих нижних конечностей на фоне приема АВК у больной Б. а — общий вид; б — вид задней поверхности голени.

Среднее значение МНО в 1-й группе было самым высоким — ≥9,5±3,3. Всем пациентам этой группы при поступлении варфарин отменяли до нормализации показателя МНО.

Согласно международным рекомендациям, у больных, длительно принимавших варфарин, повышение показателя МНО более 3,0 с одновременным развитием геморрагического синдрома необходимо расценивать как варфаринассоциированную коагулопатию [13]. Малые кровотечения (подкожные гематомы, гематурия, носовые кровотечения и т. п.) на фоне МНО ≥4,5, а также наличие или отсутствие геморрагического синдрома при МНО ≥7,0 (высокий риск кровотечения) служили показанием к назначению внутривенного введения витамина К. В нашем исследовании таких больных было 17 (2 пациента с МНО более 4,5 и малым геморрагическим синдромом, 15 — с МНО более 7,0 и отсутствием или наличием малого геморрагического синдрома). Часть пациентов этой группы были переведены в хирургическое отделение из других отделений стационара с высокими цифрами МНО и малым кровотечением в анамнезе. Для нормализации гемостаза им дополнительно назначали витамин K1 (фитоменадион) в дозе 10 мг 2 раза в сутки внутривенно в течение первых 2—3 сут. Остальным 32 пациентам устранить выраженную гипокоагуляцию удалось отменой варфарина. У большинства больных снижение показателя МНО до терапевтического уровня происходило в течение 5—7 сут.

Выполненные глобальные тесты подтвердили состояние выраженной гипокоагуляции у всех больных, при этом только ТЭГ отражала степень выраженности коагулопатии, которую определяли по пролонгации времени образования сгустка.

Использование витамина K в стандартных дозах позволило в короткие сроки снизить значения показателя МНО до необходимых терапевтических параметров без использования дополнительных средств, что позволило использовать его как монотерапию у пациентов с незначительными проявлениями геморрагического синдрома, а также у пациентов с передозировкой варфарина и высоким риском возникновения спонтанного кровотечения. При достижении МНО терапевтического диапазона витамин K отменяли.

Во 2-ю группу включили 32 больных, у которых клинически значимое кровотечение произошло и остановилось до госпитализации, но при поступлении сохранялся высокий риск его возобновления. Последствия кровотечения в этой группе были различными, что потребовало разделения больных по дальнейшей тактике лечения на две подгруппы.

У 18 больных при поступлении в стационар кровотечение остановилось, но оставалась высокая вероятность его возобновления, т. е. отсутствовали показания к экстренному хирургическому лечению (1-я подгруппа). У 10 больных диагностировали состоявшееся желудочно-кишечное кровотечение и у 8 больных — маточное кровотечение. Среднее МНО составило 5,8±1,9, поэтому варфарин всем пациентам был отменен до нормализации МНО.

Наряду с выполнением эндоскопической остановки кровотечения всем пациентам этой подгруппы выполняли внутривенную инфузию витамина K в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 1—2 сут. Для нормализации гемостаза, учитывая объем кровопотери, параллельно осуществляли трансфузию свежезамороженной плазмы в дозе 15—20 мл/кг (в среднем 300—400 мл), рекомендованную российскими и международными стандартами [14]. При необходимости трансфузию СЗП повторяли на следующие сутки. После достижения терапевтических значений МНО 5 пациентам возобновили антикоагулянтную терапию варфарином в дозе 5 мг в сутки под контролем МНО, другие 5 пациентов были переведены на иные пероральные антикоагулянты.

Во 2-ю подгруппу включили 14 пациентов, у которых при поступлении активного кровотечения не было, но были диагностированы гематомы различных размеров и локализации. У 4 больных при ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии выявили забрюшинные гематомы, признаков внутрибрюшного кровотечения не было. Пациентов лечили консервативно. У 10 больных при обследовании верифицированы напряженные гематомы голени (рис. 2),

Рис. 2. Ультразвуковая сканограмма. Межмышечная гематома голени.
которые привели к развитию синдрома сдавления, так называемого футлярного синдрома.

Среднее МНО в этой подгруппе составило 5,6±0,27. Всем пациентам при поступлении в стационар варфарин отменяли. Одновременно у всех больных имелись показания к внутривенной инфузии витамина K, которую осуществляли в объеме 10 мг 2 раза в сутки в течение 30—40 мин. Пациентам с забрюшинными гематомами вместе с внутривенным введением витамина K выполняли трансфузию индивидуально рассчитанных доз СЗП в среднем 300—400 мл/сут.

Учитывая характер клинической симптоматики, 6 больным в экстренном порядке под эндотрахеальным наркозом выполнили вскрытие и дренирование гематом голени. У 4 пациентов с напряженными гематомами голени, но умеренно выраженным болевым и ишемическим синдромом на фоне коррекции гемостаза произвели пункцию гематомы под эхоконтролем. Двум больным в связи с неэффективностью выполненной пункции под эндотрахеальным наркозом выполнили вскрытие и дренирование гематом.

При достижении МНО ≥2,0 всем пациентам возобновляли антикоагулянтную терапию НМГ в профилактических дозах с последующим переводом 2 пациентов на варфарин в дозе 5 мг в сутки под контролем МНО и 2 пациентов на прямые пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан).

Комбинированная терапия СЗП и витамином K оказалась достаточно эффективна у пациентов, находящихся в состоянии выраженной гипокоагуляции (МНО 5,8±1,9) и при риске возникновения осложнений, требующих оперативного вмешательства. Применение такой комбинации препаратов позволяет в короткие сроки (в среднем через 60 — 63,4±4,8 мин) добиться снижения МНО до терапевтических значений и снизить риск возникновения активного кровотечения, что позволяет выполнить хирургические операции с минимальным риском.

В 3-ю группу включили 25 больных, у которых на фоне длительного приема варфарина на момент поступления кровотечение продолжалось. Были выявлены легочные и маточные кровотечения, кровотечения из различных отделов желудочно-кишечного тракта, а также кровотечения из забрюшинного пространства, приведшие к образованию забрюшинных гематом. Данная ситуация требовала интенсивной терапии и срочной хирургической остановки кровотечения. При обследовании у больных этой группы выявили высокие значения МНО (7,5±2,5), что затрудняло остановку кровотечения.

Учитывая необходимость быстрого принятия решения и коррекции выявленной коагулопатии, из глобальных тестов пациентам 3-й группы применяли только ТЭГ, что позволяло не только подтвердить гипокоагуляцию, но и оценить тяжесть коагулопатии у каждого больного и подобрать индивидуальную схему лечения. Тест тромбодинамики требовал много времени (от 40 мин до 1 ч) и обладал низкой чувствительностью к гипокоагуляционным состояниям [1, 12].

Активное кровотечение у пациентов этой группы, выраженная гипокоагуляция и показания к экстренной хирургической остановке кровотечения делали невозможным применение исключительно комбинации СЗП и витамина K. Для быстрого восстановления факторов свертывания необходимы большие дозы СЗП, а витамин K в свою очередь обеспечивал медленное снижение эффекта блокаторов синтеза витамина K. Кроме того, содержание факторов свертывания в СЗП не стандартизовано, а при длительном хранении в любом виде их содержание в плазме уменьшается в среднем еще на 25% [15]. В соответствии с международными стандартами в этой ситуации рекомендовано применение КПК.

Инфузию КПК осуществляли при помощи препарата протромплекс 600 («Baxter», Австрия), который содержит в пропорциональном соотношении прокоагулянты: 4 витамин K-зависимых фактора свертывания (II, VII, IX, X) и естественные антикоагулянты: протеин С, антитромбин III и небольшую дозу гепарина, который предупреждает активацию факторов свертывания в процессе приготовления раствора перед введением пациенту. Дозу препарата определяли по исходному МНО, согласно данным японских исследователей [16—18], при исходном уровне МНО ≥4,5 рекомедованная доза КПК составляет 1000—1200 МЕ, при МНО <4,5 — 500—600 МЕ КПК. Десяти пациентам была выполнена инфузия КПК в дозе 600 МЕ, остальным — в дозе 1200 М.Е. Повторных инфузий КПК больным 3-й группы не потребовалось. Гемостатический эффект КПК развивался быстро – через 15 мин после введения, за счет высокой концентрации основных факторов свертывания: в 1 мл КПК в 25—30 раз выше, чем в 1 мл СЗП. После введения КПК кровотечение было остановлено у всех больных и повторного введения препарата не потребовалось. Повторных кровотечений не зарегистрировано до выписки больных из стационара.

Тринадцати оперированным больным этой группы были назначены инфузии КПК после определения показателя МНО и ТЭГ, которую выполняли непосредственно в операционной. Именно ТЭГ на основании удлинения времени активирования образования сгустка определяла степень тяжести коагулопатии у больного и позволяла контролировать нормализацию свертывающей системы после введения КПК. Быстрота развития гемостатического эффекта позволила успешно выполнить хирургический гемостаз у всех больных 3-й группы. Во всех случаях решение о характере и объеме гемостатической терапии и выбор сроков хирургического вмешательства принимали при участии специализированной выездной бригады анестезиологов-реаниматологов Гематологического научного центра Минздрава России.

Таким образом, пролонгированная варфаринотерапия может сопровождаться развитием кровотечений и рецидивов ВТЭО. У всех 116 обследованных больных возникшие осложнения пролонгированной варфаринотерапии приходились на амбулаторный этап лечения и были связаны с нарушением режима дозирования препарата и неадекватным контролем за его эффективностью, а также зачастую с низкой приверженностью пациентов к выполнению назначений.

Стандартные лабораторные показатели не всегда позволяют адекватно оценить эффективность терапии варфарином. Для точной оценки причин развития осложнений, помимо клинических и инструментальных методов обследования, необходимо изучить систему гемостаза больного. С этой целью, помимо стандартных лабораторных показателей, используют глобальные тесты (ТЭГ и тест тромбодинамики). Тест тромбодинамики предпочтительнее использовать у больных с повторными ВТЭО, а ТЭГ — у больных с геморрагическими осложнениями.

Адекватное лечение геморрагических осложнений, возникающих на фоне пролонгированной варфаринотерапии, возможно только при условии одновременной коррекции развивающихся варфарин-ассоциированных коагулопатий.

Выбор схем лечения пациентов с хирургическими осложнениями пролонгированной варфаринотерапии должен основываться на оценке как клинических и инструментальных данных обследования больных, так и состояния их гемостаза.

Лечебные мероприятия в группе больных с повторными ВТЭО в большинстве случаев можно ограничить корректировкой дозы варфарина, а у больных с геморрагическими осложнениями на фоне выраженной гипокоагуляции требуется устранение варфаринассоциированной коагулопатии.

У пациентов с высоким МНО, высоким риском спонтанного кровотечения и не имеющих показаний к хирургическому лечению требуется монотерапия витамином К на фоне временной отмены варфарина.

При лечении (в том числе хирургическом) пациентов с состоявшимся клинически значимым кровотечением на фоне варфариновой коагулопатии требуется сочетать внутривенную инфузию витамина K с введением одной или нескольких доз СЗП. Устранение варфаринассоциированной коагулопатии при помощи СЗП без инфузий витамина К целесообразно только при нетяжелых кровотечениях у больных с исходно невысоким уровнем МНО.

Достижение хороших результатов хирургического лечения продолжающегося кровотечения на фоне варфаринассоциированной коагулопатии обеспечивает сочетание комплекса гемостатических мероприятий, включающих внутривенное введение витамина K, СЗП и однократное, а при необходимости двукратное введение КПК.

Отсутствие летальных исходов и осложнений в обеих группах пациентов с хирургическими осложнениями пролонгированной варфаринотерапии доказывает адекватность разработанного алгоритма лечения этой категории больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.К., А.Ш., А.П.

Сбор и обработка материала — А.К., А.Ш., А.П., Н.П., С.Х.

Статистическая обработка —А.К., А.П.

Написание текста — А.К., А.Ш., А.П.

Редактирование — А.К., А.Ш.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail