Недостаточная эффективность и безопасность стандартного алгоритма профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений, обусловленная индивидуальной реакцией системы гемостаза

Внутрибольничные венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) — распространенное состояние, встречающееся с частотой около 96 случаев на 1000 госпитализаций в год [1]. Наличие активного онкологического процесса увеличивает риск их развития в 7 раз, а хирургическое лечение злокачественных опухолей — еще в 2 раза [2—5]. Стандартная профилактика послеоперационного венозного тромбоза (ВТ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у онкологических пациентов включает использование компрессионного трикотажа и введение антикоагулянтов [6]. Показано, что низкомолекулярные гепарины (НМГ) являются эффективным средством профилактики послеоперационных ВТЭО у больных со злокачественными новообразованиями, особенно если их введение продолжается в течение 4 нед после выписки из стационара [7].

Между тем использование стандартных доз антикоагулянтов в группе пациентов с высоким риском развития ВТЭО в отдельных случаях оказывается недостаточно эффективным [8]. Возможной причиной этого является сложная фармакокинетика гепаринов. Известно, что гепарин связывается с белками плазмы крови, в частности с тромбином, а также с эндотелиальными клетками, макрофагами, тромбоцитами. Также его активность зависит от функции печени, почек и активности антитромбина. Поэтому индивидуальный антикоагулянтный эффект одной и той же дозы может широко варьировать [9]. Фармакокинетика НМГ более стабильна, чем у нефракционированного гепарина, однако нельзя исключить изменение его антикоагулянтного эффекта от пациента к пациенту, что может служить причиной неудачной профилактики.

Стандартные лабораторные исследования свертывающей системы крови не позволяют адекватно оценить индивидуальную эффективность антикоагулянтной терапии. Большинство клоттинговых тестов направлены на выявление гипокоагуляции и проводятся в условиях максимальной активации свертывания, поэтому ограниченно способны регистрировать сдвиг системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции [10]. В качестве метода контроля адекватности применения НМГ предлагают определять анти-Ха-активность плазмы крови. В частности, существуют публикации о необходимости коррекции дозы НМГ в соответствии с уровнем этого показателя для повышения эффективности профилактики ВТЭО у больных из группы высокого и чрезвычайно высокого риска [11—13]. В то же время данный тест не является рутинным для клинической практики и находит ограниченное применение.

Другой возможностью индивидуального контроля применения антикоагулянтов является тест тромбодинамики (ТД). Это новый глобальный тест для оценки состояния плазменной системы гемостаза. В нем производится видеомикроскопическая регистрация процесса роста фибринового сгустка в среде, имитирующей условия in vivo. Сгусток растет в тонком неперемешиваемом слое плазмы крови от поверхности вставки-активатора с нанесенным тканевым фактором, имитирующей поврежденную стенку сосуда. С момента соприкосновения активатора с плазмой пациента в реальном времени идет съемка процесса роста сгустка, в конце анализа программное обеспечение рассчитывает численные характеристики процесса.

Основными параметрами, характеризующими рост фибринового сгустка в тесте ТД, являются: время задержки роста сгустка (от контакта активатора с плазмой до начала формирования сгустка), начальная и стационарная скорости роста сгустка (динамические параметры, характеризуют фазу инициации — рост вблизи активатора и фазу распространения — рост вдали от активатора в объеме плазмы), размер сгустка на 30-й минуте теста (интегральная характеристика).

Ранее было показано, что тест ТД обладает высокой чувствительностью к гипо- и гиперкоагуляционным состояниям различной природы [14—20].

В работе представлен анализ двух клинических случаев, в которых стандартная профилактика послеоперационных ВТЭО у сходных пациенток с колоректальным раком привела к противоположным исходам.

Женщина, 57 лет, поступила в клинику для планового оперативного лечения по поводу рака прямой кишки. Заболевание диагностировано за 2 мес до госпитализации и подтверждено колоноскопией с биопсией. Микроскопическое исследование выявило умереннодифференцированную аденокарциному. Помимо злокачественного новообразования у больной были выявлены следующие индивидуальные факторы риска развития ВТЭО: варикозное расширение вен, отек нижних конечностей, избыточная масса тела (масса тела 90 кг, ИМТ 33,3 кг/м²), хроническая сердечная недостаточность (NYHA класс 2). Пациентка не имела нарушений функции почек и печени. В соответствии с Российскими клиническими рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, она была стратифицирована в группу высокого риска [6]. При оценке вероятности развития ВТЭО по шкале Caprini сумма баллов составила 9, что также соответствует группе высокого риска [8]. Стандартная профилактика ВТЭО в таких ситуациях подразумевает применение госпитального компрессионного трикотажа (чулок 18—21 мм рт.ст.) и использование антикоагулянтов.

Пациентке выполнили лапаротомию, переднюю резекцию прямой кишки с расширенной лимфодиссекцией под эндотрахеальным наркозом. Продолжительность операции составила 2 ч. По интраоперационным данным, макро- и микроскопическому исследованию опухоли и соседних тканей, стадия опухолевого процесса была определена как T4N0M0. Для профилактики ВТЭО пациентке был назначен эноксапарин в дозе 40 мг: первая инъекция накануне операции в 21.00, вторая инъекция — через 6 ч после операции, третья инъекция  — утром первых послеоперационных суток (в 10.00) и далее по одной инъекции каждое утро. На 3-и сутки после оперативного вмешательства у пациентки развилось кровотечение из операционной раны. При этом уровень гемоглобина после операции составлял 115—123  г/л, а после развития кровотечения снизился до 75 г/л. Это осложнение потребовало прекращения введения антикоагулянтов, ревизии раны и выполнения хирургического гемостаза. На 7-е сутки после операции было проведено ультразвуковое сканирование вен нижних конечностей, которое не выявило признаков тромботической окклюзии. Антикоагулянтная профилактика не возобновлялась.

Женщина, 63 года, рак сигмовидной кишки, диагностированный за 3 мес до госпитализации, гистологическая картина — низкодифференцированная аденокарцинома, стадия — T4N0M0. Помимо злокачественного новообразования и предстоящего оперативного вмешательства, у больной были выявлены дополнительные факторы риска ВТЭО, аналогичные таковым у пациентки в вышеописанном случае (варикозное расширение вен, отек нижних конечностей, избыточная масса тела — 100 кг, ИМТ 37,1 кг/м², хроническая сердечная недостаточность класса NYHA 2). Нарушений функции печени и почек не обнаружено. При оценке риска развития ВТЭО пациентка также была отнесена к группе высокого риска, по шкале Caprini сумма баллов составила 10. Больная перенесла хирургическое вмешательство длительностью 3 ч под эндотрахеальным наркозом: лапаротомию, резекцию толстой кишки в сочетании с резекцией брюшной стенки и брюшины мочевого пузыря из-за местного распространения опухоли. Схема профилактики ВТЭО была аналогичной: противоэмболический чулок 18—21 мм рт.ст., инъекции эноксапарина 40 мг в 21.00 за день до операции, затем — через 6 ч после операции, утром первого послеоперационного дня (в 10.00) и далее — каждое утро. При выполнении ультразвукового ангиосканирования на 7-е сутки после вмешательства был выявлен тромбоз глубоких вен левой голени. При этом, по данным предоперационного ультразвукового исследования, признаки венозного тромбоза отсутствовали в обоих случаях. После выявления тромбоза пациентке был назначен ривароксабан в стандартной дозировке. Через 3 мес отмечена полная реканализация вен голени и антикоагулянтная терапия прекращена.

Таким образом, пациентки имели одинаковую опасность развития послеоперационного ВТЭО и получали идентичную профилактику с противоположными исходами (табл. 1). Чтобы выявить изменения в состоянии системы свертывания крови, которые могли бы предсказать различные результаты проводимой профилактики, в ходе наблюдения за пациентками были выполнены стандартные тесты состояния системы гемостаза: АЧТВ, МНО, анти-Ха-активность, а также новый тест тромбодинамики. Схема наблюдения и время забора образцов крови представлены в табл. 2. Результаты тестов представлены на рис. 1, 2.

При ретроспективном анализе данных лабораторных тестов были выявлены следующие тенденции. АЧТВ было в норме у 2 пациенток до и после операции. Тесты, выполненные на пике активности НМГ (через 2 и 6 ч после третьей инъекции), показали сильную гипокоагуляцию у пациентки с развившимся впоследствии кровотечением и нормокоагуляцию у пациентки с тромбозом глубоких вен (83,1 против 32,9, при референсном интервале 25,4—36,9 с). Показания МНО росли в течение всего периода наблюдения у обеих больных и превысили диапазон нормальных значений после операции и введения второй дозы НМГ. У пациентки № 1 на пике действия третьей дозы антикоагулянта МНО показало более выраженную гипокоагуляцию, чем у пациентки № 2 (1,6 против 1,3 при референсном интервале 0—1,2). Анти-Ха-активность у пациентки с кровотечением превысила целевой диапазон (0,1—0,3 МЕ/мл) в ответ на третью инъекцию НМГ, в то время как у пациентки с тромбозом она лишь достигла целевого диапазона в тот же момент времени (0,94 МЕ/мл против 0,14 МЕ/мл). Таким образом, стандартные лабораторные тесты выявили чрезмерный индивидуальный ответ на введение эноксапарина, который мог способствовать развитию кровотечения, но не показали каких-либо признаков недостаточной индивидуальной реакции на препарат, лежавшей в основе тромбообразования.

Тест ТД не выявил никаких отклонений в состоянии системы гемостаза у 2 пациенток до операции (все параметры находились в пределах соответствующих референсных значений). После хирургического вмешательства у больных наблюдалось увеличение скорости роста сгустка (стационарные скорости превысили границу нормы), что свидетельствует о сдвиге системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции в ответ на операционную травму (см. рис. 1, 2).

В дальнейшем у пациентки № 1 в ответ на введение стандартной дозы эноксапарина тест ТД выявил сдвиг системы гемостаза в область гипокоагуляции. При этом на пике действия третьей дозы НМГ обнаружились признаки чрезмерной гипокоагуляции — начальная скорость составила 12 мкм/мин (референсный интервал: 38—56 мкм/мин), стационарная — 6 мкм/мин (референсный интервал: 20—29 мкм/мин). В то же время у пациентки № 2, по данным теста ТД, на фоне введения эноксапарина в той же дозировке и с аналогичными интервалами времени сохранялась гиперкоагуляция на протяжении всего послеоперационного периода: начальная скорость роста сгустка превышала нормальные значения даже на пике действия препарата, стационарная скорость снизилась лишь до нормальных значений.

Таким образом, тест ТД показал, что у пациентки № 2, у которой впоследствии развился ВТ, эффект воздействия стандартных доз НМГ был недостаточным, что отразилось в сохранявшемся на фоне введения антикоагулянтов состоянии гиперкоагуляции. В то же время у пациентки № 1 наблюдался избыточный ответ на стандартные дозы НМГ, что отразилось в сильном снижении параметров и могло способствовать развитию послеоперационного кровотечения.

Следует отметить, что режим назначения антикоагулянтов в описанных клинических примерах немного отличается от стандартного алгоритма фирмы-производителя и существующих клинических рекомендаций. Третью инъекцию эноксапарина осуществляли через 12 ч после второй, что могло обусловить появление периода избыточной концентрации препарата в плазме крови в течение первых послеоперационных суток. Нельзя исключить, что эта особенность могла стать причиной развития кровотечения. В то же время манифестация геморрагического осложнения пришлась на 3-и сутки послеоперационного периода, когда препарат вводился строго 1 раз в сутки, а его избыточная концентрация теоретически должна была быть выведена из организма естественным путем. К тому же у пациентки № 2 абсолютно идентичный режим дозирования препарата не только не привел к развитию геморрагических осложнений, а наоборот, на его фоне развился тромбоз. Таким образом, можно предположить, что в основе развития противоположных эффектов применения препарата лежат индивидуальные особенности его фармакокинетики.

Среди использованных лабораторных тестов состояние гипокоагуляции и избыточной активности эноксапарина в плазме крови смогли отразить АЧТВ и анти-Ха-активность. Закономерно, что показатель МНО, калиброванный для выявления гипокоагуляции, связанной с приемом антагонистов витамина К, не продемонстрировал какой-либо четкой связи с применением НМГ. Между тем выявленная с его помощью гипокоагуляция была более выражена у пациентки с кровотечением.

В отношении выявления гиперкоагуляции и недостаточного ответа на эноксапарин наиболее ценная информация была получена с помощью теста ТД. Анти-Ха-активность отражала низкую, но все же находящуюся в целевом диапазоне эффективность применения эноксапарина. Только тест ТД наглядно продемонстрировал сохраняющуюся гиперкоагуляцию на фоне введения стандартных профилактических доз НМГ.

В то же время выявление состояния гиперкоагуляции с помощью теста тромбодинамики не повлекло за собой изменений в стандартном режиме введения антикоагулянтов, т.к. на сегодняшний день отсутствуют ясные, соответствующие критериям доказательной медицины клинические рекомендации по индивидуальному подбору профилактических доз НМГ на основании учета каких-либо лабораторных параметров. Между тем тест обладает обширным потенциалом инструмента для индивидуального подбора доз антикоагулянтов, используемых в профилактических и лечебных целях. Однако широкому клиническому внедрению должны предшествовать качественные клинические испытания его возможностей.

На наш взгляд, тест ТД может стать отличной возможностью индивидуализировать режим профилактики послеоперационных ВТЭО, в частности обеспечивать индивидуальный подбор доз антитромботических препаратов, в том числе НМГ, и возможно, новых оральных антикоагулянтов, с целью повышения эффективности и безопасности их использования. Так, при выявлении критической гипокоагуляции можно предложить использование специфических (протамина сульфат) и неспецифических (концентрат протромбинового комплекса) антидотов для предотвращения развития геморрагических осложнений. В случае же гиперкоагуляции можно думать о повышении дозы или увеличении кратности введения препарата. В то же время приведенные предположения требуют тщательной проверки в рамках клинических исследований.

Стандартная профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений может иметь неодинаковую индивидуальную эффективность у различных больных и приводить к противоположным результатам. На фоне введения стандартных доз НМГ система гемостаза может реагировать как сохранением гиперкоагуляционного статуса, что чревато развитием тромбоза, так и избыточной гипокоагуляцией, опасной развитием кровотечения. Тест Т.Д. может быть использован для выявления как гипо-, так и гиперкоагуляционных состояний.

Конфликт интересов: эта работа была проведена при финансовой и технической поддержке ООО «ГемаКор». Компания не оказывала влияния на дизайн исследования, обработку и интерпретацию результатов, написание статьи.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К.Л., Л.Л., Г. Р.

Сбор и обработка материала — Н.С., К.Л., Г. Д.

Написание статьи — Н.С., К.Л.