Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Сошитова Н.П.

ООО «ГемаКор»

Лобастов К.В.

Кафедра общей хирургии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Дементьева Г.И.

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова;
Городская клиническая больница №24, Москва, Россия

Лаберко Л.А.

Кафедра общей хирургии лечебного факультета Российского научно-исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

Родоман Г.В.

ГБУЗ «Городская клиническая больница №24» Департамента здравоохранения Москвы

Недостаточная эффективность и безопасность стандартного алгоритма профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений, обусловленная индивидуальной реакцией системы гемостаза

Авторы:

Сошитова Н.П., Лобастов К.В., Дементьева Г.И., Лаберко Л.А., Родоман Г.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Флебология. 2015;9(4): 50‑57

Просмотров: 422

Загрузок: 6

Как цитировать:

Сошитова Н.П., Лобастов К.В., Дементьева Г.И., Лаберко Л.А., Родоман Г.В. Недостаточная эффективность и безопасность стандартного алгоритма профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений, обусловленная индивидуальной реакцией системы гемостаза. Флебология. 2015;9(4):50‑57.
Soshitova NP, Lobastov KV, Dement’eva GI, Laberko LA, Rodoman GV. The Poor Effectiveness and Safety of the Standard Algorithm for the Prevention of Postoperative Venous Thromboembolism Attributable to the Individual Reaction of the Hemostatic System. Flebologiya. 2015;9(4):50‑57. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/flebo20159450-56

?>

Внутрибольничные венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) — распространенное состояние, встречающееся с частотой около 96 случаев на 1000 госпитализаций в год [1]. Наличие активного онкологического процесса увеличивает риск их развития в 7 раз, а хирургическое лечение злокачественных опухолей — еще в 2 раза [2—5]. Стандартная профилактика послеоперационного венозного тромбоза (ВТ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у онкологических пациентов включает использование компрессионного трикотажа и введение антикоагулянтов [6]. Показано, что низкомолекулярные гепарины (НМГ) являются эффективным средством профилактики послеоперационных ВТЭО у больных со злокачественными новообразованиями, особенно если их введение продолжается в течение 4 нед после выписки из стационара [7].

Между тем использование стандартных доз антикоагулянтов в группе пациентов с высоким риском развития ВТЭО в отдельных случаях оказывается недостаточно эффективным [8]. Возможной причиной этого является сложная фармакокинетика гепаринов. Известно, что гепарин связывается с белками плазмы крови, в частности с тромбином, а также с эндотелиальными клетками, макрофагами, тромбоцитами. Также его активность зависит от функции печени, почек и активности антитромбина. Поэтому индивидуальный антикоагулянтный эффект одной и той же дозы может широко варьировать [9]. Фармакокинетика НМГ более стабильна, чем у нефракционированного гепарина, однако нельзя исключить изменение его антикоагулянтного эффекта от пациента к пациенту, что может служить причиной неудачной профилактики.

Стандартные лабораторные исследования свертывающей системы крови не позволяют адекватно оценить индивидуальную эффективность антикоагулянтной терапии. Большинство клоттинговых тестов направлены на выявление гипокоагуляции и проводятся в условиях максимальной активации свертывания, поэтому ограниченно способны регистрировать сдвиг системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции [10]. В качестве метода контроля адекватности применения НМГ предлагают определять анти-Ха-активность плазмы крови. В частности, существуют публикации о необходимости коррекции дозы НМГ в соответствии с уровнем этого показателя для повышения эффективности профилактики ВТЭО у больных из группы высокого и чрезвычайно высокого риска [11—13]. В то же время данный тест не является рутинным для клинической практики и находит ограниченное применение.

Другой возможностью индивидуального контроля применения антикоагулянтов является тест тромбодинамики (ТД). Это новый глобальный тест для оценки состояния плазменной системы гемостаза. В нем производится видеомикроскопическая регистрация процесса роста фибринового сгустка в среде, имитирующей условия in vivo. Сгусток растет в тонком неперемешиваемом слое плазмы крови от поверхности вставки-активатора с нанесенным тканевым фактором, имитирующей поврежденную стенку сосуда. С момента соприкосновения активатора с плазмой пациента в реальном времени идет съемка процесса роста сгустка, в конце анализа программное обеспечение рассчитывает численные характеристики процесса.

Основными параметрами, характеризующими рост фибринового сгустка в тесте ТД, являются: время задержки роста сгустка (от контакта активатора с плазмой до начала формирования сгустка), начальная и стационарная скорости роста сгустка (динамические параметры, характеризуют фазу инициации — рост вблизи активатора и фазу распространения — рост вдали от активатора в объеме плазмы), размер сгустка на 30-й минуте теста (интегральная характеристика).

Ранее было показано, что тест ТД обладает высокой чувствительностью к гипо- и гиперкоагуляционным состояниям различной природы [14—20].

В работе представлен анализ двух клинических случаев, в которых стандартная профилактика послеоперационных ВТЭО у сходных пациенток с колоректальным раком привела к противоположным исходам.

Описание клинических случаев

Случай № 1

Женщина, 57 лет, поступила в клинику для планового оперативного лечения по поводу рака прямой кишки. Заболевание диагностировано за 2 мес до госпитализации и подтверждено колоноскопией с биопсией. Микроскопическое исследование выявило умереннодифференцированную аденокарциному. Помимо злокачественного новообразования у больной были выявлены следующие индивидуальные факторы риска развития ВТЭО: варикозное расширение вен, отек нижних конечностей, избыточная масса тела (масса тела 90 кг, ИМТ 33,3 кг/м2), хроническая сердечная недостаточность (NYHA класс 2). Пациентка не имела нарушений функции почек и печени. В соответствии с Российскими клиническими рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, она была стратифицирована в группу высокого риска [6]. При оценке вероятности развития ВТЭО по шкале Caprini сумма баллов составила 9, что также соответствует группе высокого риска [8]. Стандартная профилактика ВТЭО в таких ситуациях подразумевает применение госпитального компрессионного трикотажа (чулок 18—21 мм рт.ст.) и использование антикоагулянтов.

Пациентке выполнили лапаротомию, переднюю резекцию прямой кишки с расширенной лимфодиссекцией под эндотрахеальным наркозом. Продолжительность операции составила 2 ч. По интраоперационным данным, макро- и микроскопическому исследованию опухоли и соседних тканей, стадия опухолевого процесса была определена как T4N0M0. Для профилактики ВТЭО пациентке был назначен эноксапарин в дозе 40 мг: первая инъекция накануне операции в 21.00, вторая инъекция — через 6 ч после операции, третья инъекция  — утром первых послеоперационных суток (в 10.00) и далее по одной инъекции каждое утро. На 3-и сутки после оперативного вмешательства у пациентки развилось кровотечение из операционной раны. При этом уровень гемоглобина после операции составлял 115—123  г/л, а после развития кровотечения снизился до 75 г/л. Это осложнение потребовало прекращения введения антикоагулянтов, ревизии раны и выполнения хирургического гемостаза. На 7-е сутки после операции было проведено ультразвуковое сканирование вен нижних конечностей, которое не выявило признаков тромботической окклюзии. Антикоагулянтная профилактика не возобновлялась.

Случай № 2

Женщина, 63 года, рак сигмовидной кишки, диагностированный за 3 мес до госпитализации, гистологическая картина — низкодифференцированная аденокарцинома, стадия — T4N0M0. Помимо злокачественного новообразования и предстоящего оперативного вмешательства, у больной были выявлены дополнительные факторы риска ВТЭО, аналогичные таковым у пациентки в вышеописанном случае (варикозное расширение вен, отек нижних конечностей, избыточная масса тела — 100 кг, ИМТ 37,1 кг/м2, хроническая сердечная недостаточность класса NYHA 2). Нарушений функции печени и почек не обнаружено. При оценке риска развития ВТЭО пациентка также была отнесена к группе высокого риска, по шкале Caprini сумма баллов составила 10. Больная перенесла хирургическое вмешательство длительностью 3 ч под эндотрахеальным наркозом: лапаротомию, резекцию толстой кишки в сочетании с резекцией брюшной стенки и брюшины мочевого пузыря из-за местного распространения опухоли. Схема профилактики ВТЭО была аналогичной: противоэмболический чулок 18—21 мм рт.ст., инъекции эноксапарина 40 мг в 21.00 за день до операции, затем — через 6 ч после операции, утром первого послеоперационного дня (в 10.00) и далее — каждое утро. При выполнении ультразвукового ангиосканирования на 7-е сутки после вмешательства был выявлен тромбоз глубоких вен левой голени. При этом, по данным предоперационного ультразвукового исследования, признаки венозного тромбоза отсутствовали в обоих случаях. После выявления тромбоза пациентке был назначен ривароксабан в стандартной дозировке. Через 3 мес отмечена полная реканализация вен голени и антикоагулянтная терапия прекращена.

Таким образом, пациентки имели одинаковую опасность развития послеоперационного ВТЭО и получали идентичную профилактику с противоположными исходами (табл. 1). Чтобы выявить изменения в состоянии системы свертывания крови, которые могли бы предсказать различные результаты проводимой профилактики, в ходе наблюдения за пациентками были выполнены стандартные тесты состояния системы гемостаза: АЧТВ, МНО, анти-Ха-активность, а также новый тест тромбодинамики. Схема наблюдения и время забора образцов крови представлены в табл. 2. Результаты тестов представлены на рис. 1, 2.

Таблица 1. Сравнение клинических данных пациенток

Таблица 2. Схема наблюдения за пациентками, время взятия образцов крови Примечание. ВК — взятие крови; НМГ — инъекции эноксапарина 40 мг; ПОД — послеоперационный день; п/о — время после операции.

Рис. 1. Динамика начальной скорости роста сгустка в тесте тромбодинамики на фоне антикоагулянтной профилактики (норма 38—56 мкм/мин). Здесь и на рис. 2: ПОД — послеоперационный день.

Рис. 2. Динамика стационарной скорости роста сгустка в тесте тромбодинамики на фоне антикоагулянтной профилактики (норма 20—29 мкм/мин).

При ретроспективном анализе данных лабораторных тестов были выявлены следующие тенденции. АЧТВ было в норме у 2 пациенток до и после операции. Тесты, выполненные на пике активности НМГ (через 2 и 6 ч после третьей инъекции), показали сильную гипокоагуляцию у пациентки с развившимся впоследствии кровотечением и нормокоагуляцию у пациентки с тромбозом глубоких вен (83,1 против 32,9, при референсном интервале 25,4—36,9 с). Показания МНО росли в течение всего периода наблюдения у обеих больных и превысили диапазон нормальных значений после операции и введения второй дозы НМГ. У пациентки № 1 на пике действия третьей дозы антикоагулянта МНО показало более выраженную гипокоагуляцию, чем у пациентки № 2 (1,6 против 1,3 при референсном интервале 0—1,2). Анти-Ха-активность у пациентки с кровотечением превысила целевой диапазон (0,1—0,3 МЕ/мл) в ответ на третью инъекцию НМГ, в то время как у пациентки с тромбозом она лишь достигла целевого диапазона в тот же момент времени (0,94 МЕ/мл против 0,14 МЕ/мл). Таким образом, стандартные лабораторные тесты выявили чрезмерный индивидуальный ответ на введение эноксапарина, который мог способствовать развитию кровотечения, но не показали каких-либо признаков недостаточной индивидуальной реакции на препарат, лежавшей в основе тромбообразования.

Тест ТД не выявил никаких отклонений в состоянии системы гемостаза у 2 пациенток до операции (все параметры находились в пределах соответствующих референсных значений). После хирургического вмешательства у больных наблюдалось увеличение скорости роста сгустка (стационарные скорости превысили границу нормы), что свидетельствует о сдвиге системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции в ответ на операционную травму (см. рис. 1, 2).

В дальнейшем у пациентки № 1 в ответ на введение стандартной дозы эноксапарина тест ТД выявил сдвиг системы гемостаза в область гипокоагуляции. При этом на пике действия третьей дозы НМГ обнаружились признаки чрезмерной гипокоагуляции — начальная скорость составила 12 мкм/мин (референсный интервал: 38—56 мкм/мин), стационарная — 6 мкм/мин (референсный интервал: 20—29 мкм/мин). В то же время у пациентки № 2, по данным теста ТД, на фоне введения эноксапарина в той же дозировке и с аналогичными интервалами времени сохранялась гиперкоагуляция на протяжении всего послеоперационного периода: начальная скорость роста сгустка превышала нормальные значения даже на пике действия препарата, стационарная скорость снизилась лишь до нормальных значений.

Таким образом, тест ТД показал, что у пациентки № 2, у которой впоследствии развился ВТ, эффект воздействия стандартных доз НМГ был недостаточным, что отразилось в сохранявшемся на фоне введения антикоагулянтов состоянии гиперкоагуляции. В то же время у пациентки № 1 наблюдался избыточный ответ на стандартные дозы НМГ, что отразилось в сильном снижении параметров и могло способствовать развитию послеоперационного кровотечения.

Обсуждение

Следует отметить, что режим назначения антикоагулянтов в описанных клинических примерах немного отличается от стандартного алгоритма фирмы-производителя и существующих клинических рекомендаций. Третью инъекцию эноксапарина осуществляли через 12 ч после второй, что могло обусловить появление периода избыточной концентрации препарата в плазме крови в течение первых послеоперационных суток. Нельзя исключить, что эта особенность могла стать причиной развития кровотечения. В то же время манифестация геморрагического осложнения пришлась на 3-и сутки послеоперационного периода, когда препарат вводился строго 1 раз в сутки, а его избыточная концентрация теоретически должна была быть выведена из организма естественным путем. К тому же у пациентки № 2 абсолютно идентичный режим дозирования препарата не только не привел к развитию геморрагических осложнений, а наоборот, на его фоне развился тромбоз. Таким образом, можно предположить, что в основе развития противоположных эффектов применения препарата лежат индивидуальные особенности его фармакокинетики.

Среди использованных лабораторных тестов состояние гипокоагуляции и избыточной активности эноксапарина в плазме крови смогли отразить АЧТВ и анти-Ха-активность. Закономерно, что показатель МНО, калиброванный для выявления гипокоагуляции, связанной с приемом антагонистов витамина К, не продемонстрировал какой-либо четкой связи с применением НМГ. Между тем выявленная с его помощью гипокоагуляция была более выражена у пациентки с кровотечением.

В отношении выявления гиперкоагуляции и недостаточного ответа на эноксапарин наиболее ценная информация была получена с помощью теста ТД. Анти-Ха-активность отражала низкую, но все же находящуюся в целевом диапазоне эффективность применения эноксапарина. Только тест ТД наглядно продемонстрировал сохраняющуюся гиперкоагуляцию на фоне введения стандартных профилактических доз НМГ.

В то же время выявление состояния гиперкоагуляции с помощью теста тромбодинамики не повлекло за собой изменений в стандартном режиме введения антикоагулянтов, т.к. на сегодняшний день отсутствуют ясные, соответствующие критериям доказательной медицины клинические рекомендации по индивидуальному подбору профилактических доз НМГ на основании учета каких-либо лабораторных параметров. Между тем тест обладает обширным потенциалом инструмента для индивидуального подбора доз антикоагулянтов, используемых в профилактических и лечебных целях. Однако широкому клиническому внедрению должны предшествовать качественные клинические испытания его возможностей.

На наш взгляд, тест ТД может стать отличной возможностью индивидуализировать режим профилактики послеоперационных ВТЭО, в частности обеспечивать индивидуальный подбор доз антитромботических препаратов, в том числе НМГ, и возможно, новых оральных антикоагулянтов, с целью повышения эффективности и безопасности их использования. Так, при выявлении критической гипокоагуляции можно предложить использование специфических (протамина сульфат) и неспецифических (концентрат протромбинового комплекса) антидотов для предотвращения развития геморрагических осложнений. В случае же гиперкоагуляции можно думать о повышении дозы или увеличении кратности введения препарата. В то же время приведенные предположения требуют тщательной проверки в рамках клинических исследований.

Заключение

Стандартная профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений может иметь неодинаковую индивидуальную эффективность у различных больных и приводить к противоположным результатам. На фоне введения стандартных доз НМГ система гемостаза может реагировать как сохранением гиперкоагуляционного статуса, что чревато развитием тромбоза, так и избыточной гипокоагуляцией, опасной развитием кровотечения. Тест Т.Д. может быть использован для выявления как гипо-, так и гиперкоагуляционных состояний.

Конфликт интересов: эта работа была проведена при финансовой и технической поддержке ООО «ГемаКор». Компания не оказывала влияния на дизайн исследования, обработку и интерпретацию результатов, написание статьи.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К.Л., Л.Л., Г. Р.

Сбор и обработка материала — Н.С., К.Л., Г. Д.

Написание статьи — Н.С., К.Л.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail