В спектре клинических проявлений варикозной болезни нижних конечностей особое место занимает отек. Его появление свидетельствует о существенных гемодинамических нарушениях, следствием которых служит каскад патологических реакций на микроциркуляторном и молекулярном уровнях [1, 2]. Клиническое значение этого признака болезни находит отражение в том, что уже при появлении венозного отека (клинический класс С3) правомочно использование такого широко известного определения, как хроническая венозная недостаточность (ХВН) [3]. Патогенетические аспекты венозного отека, равно как и вопросы лечения пациентов с ХВН, являются предметом активного изучения во всем мире на протяжении нескольких десятилетий. Изучены механизмы, приводящие к развитию отека [4], в целом сегодня известен необходимый для пациентов с клиническим классом С3 комплекс лечебных методов и установлена эффективность такого лечения. Вместе с тем изучение проблемы ХВН продолжается и многие вопросы еще ждут своего разрешения. К их числу можно отнести, в частности, поиск факторов риска осложнений варикозной болезни. Наверное любой флеболог не раз задавал себе вопрос, почему у многих пациентов заболевание не сопровождается развитием отека, хотя анамнез варикозной болезни зачастую может насчитывать несколько десятков лет, а пациент при этом ни разу не обращался к врачу и не проходил никакого лечения? Чем такой пациент отличается от другого, у которого при прочих равных условиях отек появился? В мировой литературе обсуждаются факторы риска развития ХВН у всех категорий пациентов с хроническими заболеваниями вен (ХЗВ) [5, 6], включая случаи посттромботического поражения венозного русла. Вместе с тем работ, посвященных факторам риска развития венозного отека у пациентов с варикозной болезнью, нам обнаружить не удалось.

В 2011 г. в России стартовал проект СПЕКТР (проспективное обсервационное исследование «Регистр пациентов с хроническими заболеваниями вен»). В его рамках были получены данные о 866 пациентах с различными вариантами ХЗВ [7]. Мы решили предпринять попытку поиска факторов риска венозного отека у пациентов с первичным поражением подкожной венозной системы, используя базу данных этого проекта.

Проведен анализ сведений о пациентах с ХЗВ, полученных 36 российскими флебологами из 25 городов в рамках первого этапа программы СПЕКТР. В базе данных содержатся записи о 866 больных. Вне рамок нашего исследования находились пациенты с посттромботической болезнью и флебодисплазиями хотя бы на одной из нижних конечностей, изолированными ретикулярным варикозом/телеангиэктазиями или функциональной венозной недостаточностью (флебопатиями). После их исключения в базе данных остались записи о 615 пациентах с варикозной болезнью нижних конечностей. Мы сочли, что корректный анализ факторов риска венозного отека может быть возможен только когда заболевание протекает естественным образом, без посторонних воздействий, т. е. в отсутствие лечения. В связи с этим из дальнейшего анализа исключили 380 пациентов, которые ранее, до включения в программу СПЕКТР, консультировались с врачом по поводу ХЗВ и подверглись хирургическому вмешательству или применяли различные средства консервативного лечения (эластичные бинты, пероральные флеботропные средства и пр.). Помимо этого были исключены из анализа сведения о 38 пациентах с трофическими расстройствами, а также о 8 больных, в анкетах которых были не указаны некоторые данные (рост, масса тела, продолжительность заболевания).

Таким образом, в базе данных осталась информация о 189 пациентах с варикозной болезнью с классами С2 (n=136) и С3 (n=53), которые никогда ранее не обращались к специалисту либо обращались, получали рекомендации, но им не следовали. Для анализа данных были выбраны следующие инструменты: платформа для интеллектуального анализа данных KNIME 2.8.1. [6] и язык статистического программирования R [7]. Поиск факторов риска был определен как задача бинарной классификации Data mining. На настоящий момент отсутствует общепринятый свод правил, определяющий выбор алгоритма для построения модели классификации, соответственно этот процесс носит эвристический характер. В ходе исследования были построены модели, решающие задачу классификации на основе полученного набора данных с использованием алгоритмов: Logistic Regression (WEKA), PART (WEKA), NNge (WEKA), J48 (WEKA), Naive Bayes (WEKA), Decision Tree (KNIME), Decision Tree Ansemble (KNIME), GLM ®. Перед проведением анализа из исходной выборки извлекли 30% случаев, создав тестовую выборку, и провели поиск лучшего инструмента по критерию «аккуратность» для обработки данных. Им оказался алгоритм Decision Tree (KNIME) с мерой качества при построении дерева Gini index и минимальным количеством записей в узле, равном пятнадцати. Однако при оценке качества модели с помощью кросс-валидации, методом leave-one-out, лучшие результаты показала логистическая регрессия (75% аккуратность против 63% у Decision Tree). С учетом того, что размер выборки в 189 пациентов мал для получения значительной статистической мощности исследования, мы решили провести анализ данных с помощью обоих названных инструментов. Степень воздействия различных факторов на вероятность появления венозного отека представлена в виде отношения шансов (ОШ) и его 95% доверительного интервала (ДИ).

При построении уравнения логистической регрессии использовали следующие сведения о пациентах: возраст, пол, рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), наличие варикозной болезни у родителей, работа в положении стоя или сидя в настоящее время и в анамнезе (на протяжении более 5 лет), занятия тяжелым физическим трудом, курение, длительность варикозной болезни, наличие сопутствующей общесоматической патологии, клинический класс, локализация поражения в системе большой и/или малой подкожных вен, факт консультации с врачом по поводу ХЗВ. С учетом выявленной корреляции между некоторыми признаками они были исключены из расчета. Полученные результаты представлены в таблице.

Таким образом, нам удалось обнаружить четыре фактора: ИМТ, работа в положении стоя или сидя в анамнезе в течение более 5 лет, продолжительность заболевания менее 5 лет, варикозная болезнь у родителей, влияние которых на вероятность развития отека при варикозной болезни подтверждено инструментами статистического анализа.

Наибольшее негативное влияние оказывает длительная работа в ортостазе — у больных, работавших ранее стоя или сидя на протяжении более 5 лет, шанс венозного отека оказался в 4,8 раза выше. Определенное значение в качестве фактора риска имеет повышение ИМТ — шансы на развитие отека возрастают на 11% при увеличении индекса на единицу.

Помимо факторов риска мы обнаружили своего рода «защитные факторы», т. е. те, при наличии которых риск развития венозного отека не только не увеличивается, но, напротив, уменьшается. Прогнозируемо таким фактором стала длительность заболевания менее 5 лет (оценка риска была проведена по отношению к подгруппе пациентов с длительностью заболевания от 5 до 10 лет). ОШ составило 0,33, т. е. риск венозного отека в 3 раза меньше при коротком анамнезе варикозной болезни. Это логично и соотносится с клиническими наблюдениями — существенные нарушения венозной гемодинамики формируются далеко не сразу после появления варикозно-расширенных вен. При этом следует отметить, что при сравнении подгрупп больных с длительностью заболевания от 5 до 10 лет и более 10 лет статистически значимых различий не обнаружено.

Совершенно неожиданным для нас оказалось выявление другого защитного фактора — у пациентов с семейным анамнезом заболевания, т. е. наличием варикозной болезни у родителей, вероятность развития венозного отека оказалась меньше в сравнении с теми, у кого наследственность была не отягощена. ОШ составило 0,44 при 95% ДИ 0,20—0,96. Эту находку объяснить сложно. Возможно, пациенты с семейным анамнезом заболевания, даже не посещая врачей и не выполняя никаких лечебных мероприятий, более насторожены и в повседневной жизни руководствуются примером своих родителей, например, снижают ортостатические нагрузки. Данный феномен, очевидно, требует подтверждения в отдельно спланированных исследованиях.

Следует отметить, что наличие сопутствующих заболеваний, которые часто, но не вполне верно объединяют термином «слабость соединительной ткани» (грыжи передней брюшной стенки, остеохондроз, плоскостопие, миопия), может быть связано с повышенным риском развития венозного отека. У пациентов, имевших хотя бы одно из этих заболеваний, ОШ составило 1,36, хотя тенденция не получила статистического подтверждения — нижняя граница ДИ оказалась меньше единицы.

Вслед за завершением обработки результатов с помощью логистической регрессии мы провели анализ прочих моделей, построенных на основе различных алгоритмов классификации Data Mining. Наилучшие показатели качества были получены при применении алгоритма Decision Tree (KNIME). На основе анализа дерева решений (см. рисунок) можно говорить, что наибольшее влияние на вероятность развития венозного отека у пациентов с варикозной болезнью оказывают масса тела, длительность заболевания, ИМТ, работа в положении сидя и стоя ранее в течение не менее 5 лет, рост и наличие предрасположенности (варикозная болезнь у отца и матери).

У пациентов с массой тела более 95 кг ОШ развития венозного отека составило 3,2 (ДИ 95% 2,2—4,7; p<0,0001). При длительности заболевания менее года включительно риск оказался минимален — все 17 (9%) пациентов с массой тела до 95 кг включительно не имели отека на момент осмотра.

Только 1 (14%) пациент из 27 с массой тела менее 95 кг, длительностью варикозной болезни более 1 года, с ИМТ <20,45 кг/м² относился к классу С3.

Пациенты с массой тела менее 95 кг, анамнезом заболевания более 1 года, с ИМТ > 20,45 кг/м² имели более высокий риск попасть в группу класса С3 в том случае, если они ранее работали в положении сидя и стоя в течение не менее 5 лет: ОШ составило 2,9 (ДИ 95% 1,4—6,1; p=0,0045).

Из 17 (9%) пациентов от выборки с массой тела менее 95 кг, длительностью варикозной болезни от 1 года до 4 лет, имевших ИМТ >20,45, только 2 были отнесены к группе с классом C3.

У пациентов с массой тела менее 95 кг, анамнезом заболевания более 4 лет, с ИМТ >20,45, ростом менее 163 см ОШ составило 1,6 (ДИ 95% 1,0—2,7; p=0,0441). Следует напомнить, что длительность варикозной болезни более 5 лет была определена в качестве фактора риска и при использовании логистической регрессии.

Семейный анамнез при построении дерева решений, как и при использовании логистической регрессии, оказался защитным фактором. При прочих равных условиях наличие наследственной предрасположенности (варикозной болезни у родителей) снижает риск развития венозного отека на 50%: ОШ составило 0,5 (ДИ 95% 0,24—1,5; p=0,0664). Полученный результат близок к тому, который был получен ранее (ОШ 0,44, ДИ 95% 0,20—0,96), но при использовании дерева решений мы не обнаружили статистической значимости. Наследственный фактор находится на нижнем уровне дерева решений, т. е. там, где скорее всего и будет наблюдаться неустойчивое поведение дерева при дальнейшем накоплении базы. Тем не менее эти данные любопытны и могут послужить отправной точкой для будущего исследования, посвященного значению наследственности в генезе варикозной болезни и ее осложнений.

Если суммировать те выводы, которые были сделаны ранее относительно дерева решений, то алгоритм оценки риска венозного отека у пациентов с варикозной болезнью можно представить следующим образом:

— если масса тела пациента больше 95 кг, он находится в группе риска;

— при массе тела менее 95 кг группа риска формируется из пациентов с анамнезом заболевания более 4 лет;

— если масса тела менее 95 кг, а анамнез — менее 4 лет, в группу риска попадают больные с ИМТ >20,45;

— если масса тела менее 95 кг, анамнез менее 4 лет, ИМТ <20,45, группу риска составляют пациенты, работавшие ранее сидя или стоя более 5 лет.

Если приложить эти условия к конкретному пациенту (анамнез более 4 лет, ИМТ >20,45, работа в ортостазе более 5 лет), то ОШ достигнет весьма высокого значения — 5,5 (ДИ 95% 2,9—10,4; p<0,0001). Шанс развития отека у таких больных может возрастать до 10 раз.

Завершая данную работу, мы хотим в первую очередь подчеркнуть, что наше исследование имело существенное ограничение, которое читателям необходимо принимать во внимание при оценке результатов. Речь идет о размере выборки, которая, к сожалению, не была достаточно большой для того, чтобы достичь очень высокого уровня аккуратности полученных выводов. В настоящем анализе аккуратность выводов при использовании логистической регрессии составила 75%, при использовании дерева решений — 63%. Тем не менее на корректность оценки факторов риска может указывать согласованность результатов, полученных с помощью обеих инструментов обработки данных — было установлено влияние одних и тех же факторов на вероятность развития венозного отека у пациентов с варикозной болезнью. К факторам риска следует отнести массу тела пациента (увеличение ИМТ на каждую единицу сопровождается увеличением риска на 11%), работу в длительном ортостазе длительное время (наличие в анамнезе этого фактора связано с возрастанием риска почти в 5 раз), длительность заболевания. Защитным фактором, снижающим риск венозного отека на 50%, оказался семейный анамнез варикозной болезни. Таким образом, пациенты, родители которых страдали данным заболеванием, имеют меньший риск развития отека. При построении уравнения логистической регрессии наследственный фактор оказался статистически значимым, в то время как при построении дерева решений эта тенденция была обнаружена, но оказалась статистически незначима, что указывает на необходимость дополнительных исследований этого вопроса.

На первый взгляд, представленные результаты имеют в большей степени теоретический интерес и могут привлечь внимание, прежде всего, специалистов, занимающихся исследованиями в области флебологии. Вместе с тем очевидна и несомненная практическая значимость данных. Пациенты на приеме у флеболога или сосудистого хирурга обычно активно интересуются тем, насколько опасно для них имеющееся заболевание и зачастую не бывают удовлетворены общими словами о неминуемых в будущем осложнениях. Благодаря проведенному анализу базы данных проекта СПЕКТР, врач-практик, которому приходится объяснять пациентам необходимость лечения, получает в свои руки объективные прогностические критерии. С цифрами в руках легче показать больному, чем опасна для него варикозная болезнь, с какой степенью вероятности следует ему ожидать развития венозного отека, являющегося патофизиологическим субстратом для формирования в будущем трофических нарушений. Помимо этого, располагая информацией о факторах риска, возможно более точное выявление групп пациентов, нуждающихся в активном использовании средств, предотвращающих развитие венозного отека, — компрессионного трикотажа и/или системной фармакотерапии, основу которой составляет прием микронизированной очищенной флавоноидной фракции.

Конфликт интересов: компания «Сервье» являлась финансовым и организационным партнером проспективного обсервационного исследования СПЕКТР, но не оказывала влияния на анализ материала, интерпретацию результатов и написание статьи.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.З., С.Ю., Е.С.

Сбор и обработка материала — экспертная и рабочая группы программы СПЕКТР, И.З., С.Ю., Е.С.

Статистическая обработка данных — М.Г. 

Написание текста — И.З., Е.С., М.Г. 

Редактирование — И.З., М.Г. 

Коллектив авторов участвует в реализации Приоритетного направления развития № 4 (раздел «Хирургия») ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение заболеваний магистральных сосудов нижних конечностей и связанных с ними гипоксических нарушений» .