Введение

За последние 10 лет в России отмечается рост заболеваемости и смертности от рака поджелудочной железы (ПЖ). Так, число больных с впервые установленным диагнозом в 2009 г. составляло 14 723, в 2019 г. — 19 930 [1]. Для аденокарциномы ПЖ характерно биологически агрессивное течение. Однако в настоящее время не существуют меры первичной профилактики и скрининговых программ, направленных на раннюю диагностику рака ПЖ.

Возможность более раннего выявления опухолей данной локализации возникла в последние годы благодаря улучшению методов комплексной диагностики кистозных неоплазий ПЖ, часть из них являются потенциально злокачественными, что требует более активной хирургической тактики. К наиболее частым типам кистозных неоплазий относятся внутрипротоковые папиллярные муцинозные опухоли (ВПМО), муцинозные кистозные неоплазии (МКН), серозные кистозные неоплазии (СКН) и более редкие солидные псевдопапиллярные неоплазии (СППН) и кистозные варианты нейроэндокринных неоплазий (НЭН). Доказано, что ВПМО панкреатобилиарного типа, в первую очередь с поражением главного протока, как и PanIN3, предшествуют наиболее агрессивной опухоли — протоковой аденокарциноме [2]. Ранняя диагностика этих неоплазий и их хирургическое лечение до развития инвазивной карциномы позволяют достичь более высокой 5-летней выживаемости. В программе обследования пациентов с образованием неясного генеза используется эндоскопическая ультрасонография (ЭУС), которая может быть дополнена тонкоигольной аспирационной пункцией (ТАП). В данной работе проанализированы результаты использования ЭУС, в ряде случаев дополненной ТАП, у пациентов с кистозными неоплазиями ПЖ.

Цель исследования — анализ результатов диагностики и лечения пациентов с кистозными неоплазиями ПЖ с учетом включения в диагностическую программу метода ЭУС с возможностями ТАП.

Материал и методы

С 2012 по 2020 г. в ФГБУ«СЗОНКЦ им. Л.Г. Соколова ФМБА России» Санкт-Петербурга наблюдали 72 пациентов (58% мужчин, 42% женщин, средний возраст 58±4 года) с кистозными неоплазиями.

Диагностическая программа включала компьютерную томографию (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости и ЭУС или ЭУС с ТАП.

ЭУС выполняли по общепринятым методикам с помощью эхоэндоскопов Olympus GF-UE 160 ALS, Olympus GF-UCT 140 AL и ультразвуковой системы Aloka prosound f75. ТАП выполняли под ЭУС-навигацией. Иглой диаметром 19G или 22G пунктировали кисту через стенку желудка или двенадцатиперстной кишки. С помощью вакуумного шприца аспирировали от 3 до 20 мл содержимого кисты, которое помещали на предметные стекла и высушивали на воздухе, остаток помещали в стерильную пробирку. В случае получения макроскопически определяемых включений их помещали в раствор 10% забуференного формалина. Весь материал отправляли в морфологическую лабораторию.

Из материала, полученного при ТАП, изготавливали цитологические мазки с последующей окраской по Май-Грюнвальду—Гимзе, а также в ряде случаев аспират помещали в формалин с дальнейшим изготовлением клеточных блоков, полученных с использованием стандартного протокола автоматизированной гистологической проводки с изопропиловым спиртом и последующей окраской микротомных срезов 4 мкм гематоксилином и эозином. Следует отметить, что исследование имеет некоторые ограничения в связи с тем, что цитологическое исследование выполняли в изолированном варианте всем пациентам и только у отдельных больных определяли РЭА, СА19-9, однако провести анализ ввиду небольшого числа больных не представляется возможным.

У ряда пациентов проводили сравнение результатов исследования ТАП с последующим морфологическим иммуногистохимическим исследованием операционного материала. Цитологические и морфологические исследования выполняли в ООО «Национальный центр клинической морфологической диагностики» и в ФГБУ «СЗОНКЦ им. Л.Г. Соколова ФМБА России».

На основании сопоставления всех данных, а также с учетом результатов оперативного лечения у отдельных больных формулировали диагноз с дальнейшим анализом вклада ЭУС и ЭУС с ТАП в оценку прогноза и риска малигнизации образования. Диагностика и морфологическая оценка кистозных неоплазий с градацией их злокачественности проведены в соответствии с рекомендациями классификации ВОЗ 2019 г. [3].

Результаты

В исследование были включены 72 пациента, у которых по результатам УЗИ, КТ, МРТ брюшной полости или ЭУС были выявлены кистозные образования ПЖ. Наиболее часто неоплазия располагалась в головке ПЖ — у 32 (44,4%) больных, в теле — у 11 (15,3%), в хвосте — у 11 (15,3%), у 5 (6,9%) — образование было выявлено в перешейке ПЖ; у 13 (18,1%) — занимало >2 областей.

Основными признаками ВПМО главного протока при КТ и МРТ-холангиографии служили сегментарная или диффузная дилатация главного протока ПЖ (вирсунгова протока) с формированием кист. Типичные ВПМО боковых ветвей обычно состоят из сгруппированных мелких кист; такие изменения могут быть мультифокальными. Связь с протоковой системой служит одним из ключевых маркеров отличия ВПМО от других типов кистозных неоплазий при визуальной диагностике.

СКН состоит из множества мелких кист, заполненных серозным содержимым; этот тип кисты не сообщается с протоками ПЖ. Наиболее часто встречаются микрокистозные цистаденомы. Они состоят из многочисленных мелких кист диаметром <1 см, образованных за счет радиально расходящихся от центрального рубца тонких перегородок [4]. Олигокистозные (макрокистозные) — состоят из крупных (1 см и более) кист, иногда содержат одну полость и не имеют центрального рубца. Третий тип — это смешанные макро-микрокистозные формы опухоли. При КТ образование имеет характерное ячеистое строение и состоит из множества мелких кист, напоминающих «пчелиные соты». По данным ЭУС выявляются множественные мелкие (<3 мм) микрокистозные структуры в кисте.

В отличие от серозных кистозных неоплазий, МКН имеет макрокистозную структуру и чаще всего выглядит как солитарная киста в теле или хвосте ПЖ, с немногочисленными внутренними перегородками или признаком «киста в кисте» [5]. Однако встречаются МКН в виде нескольких кист с небольшим количеством перегородок.

СППН на КТ и МРТ имеет вид четко очерченного округлого образования с солидными и кистозными компонентами без внутренних перегородок, по периферии могут определяться микрокальцификаты. Данная опухоль также не имеет связи с протоковой системой.

В 8 (11,1%) случаях, когда при использовании неинвазивных лучевых методов диагностики установленный тип кистозной неоплазии служил показанием к оперативному лечению, ЭУС не выполняли. В этой группе из 8 больных у 2 диагностировано ВПМО главного протока, у 2 — МКН, у 3 — СКН >4 см и у 1 — предполагавшаяся нейроэндокринная опухоль впоследствии оказалась СППН.

ЭУС выполнена у 64 (88,9%) из 72 больных с кистозными неоплазиями, из них ТАП — у 33 (51,6%). При анализе результатов заключений по материалу ЭУС с ТАП у 23 (69,7%) пациентов получено морфологическое заключение, а у 10 (30,3%) — материал оказался неинформативен.

По результатам обследования диагностированы следующие типы неоплазий: СКН — в 17 (23,6%) случаях, МКН — в 11 (15,3%), при этом наиболее частым типом кистозной неоплазии оказалась ВПМО — 41 (56,9%) случай, а наиболее редким — СППН, определенная у 3 (4,2%) пациентов. У 10 (24,4%) пациентов из 41 с ВПМО она ассоциирована с инвазивной карциномой. Среди 11 больных с МКН у 2 (18,2%) МКН была ассоциирована с инвазивной карциномой.

Из обследованной группы пациентов в клинике оперированы 20 (27,8%). Панкреатодуоденальная резекция выполнена в 6 случаях, дистальная резекция ПЖ — в 12, в 1 случае выполнена панкреатэктомия и 1 пациентке — стентирование желчных протоков. Объем оперативного вмешательства у пациента с аднокарциномой ПЖ был расширен до панкреатэктомии в связи с выявлением при интраоперационном срочном исследовании в крае резекции высокодифференцированной (high grade) дисплазии. По результатам гистологического заключения операционного материала 19 пациентам (за исключением больной, перенесшей стентирование) установлены следующие диагнозы: ВПМО — у 6, из них у 4 — ВПМО, ассоциированная с инвазивной карциномой, МКН — у 5, из них в 2 случаях МКН, ассоциированная с инвазивной карциномой, СКН — у 5 и СППН — у 3.

Из 2 пациенток с МКН, ассоциированной с инвазивной карциномой, в одном случае стадия опухоли определена как TaN0M0, в другом — T3N0M0. Из 4 случаев с ВПМО, ассоциированных с инвазивной карциномой, в 2 итоговая стадия был определена как T3N0M0, у 1 больного — T2N1M0 и у 1 пациентки — T4N0M0.

В последующем из 20 больных была выделена группа, в которой перед оперативным вмешательством выполнялась ЭУС с ТАП — 12 (60%) пациентов. В данной группе было проанализировано совпадение результатов заключений по материалу, полученных при ЭУС с ТАП, и данных патоморфологического исследования операционного материала.

В 9 (75%) случаях при ТАП получено заключение, которое позволило подтвердить или исключить в неясных случаях злокачественный характер образования. В 5 (41,7%) случаях при ТАП было получено заключение, полностью совпадающее с морфологическим заключением по операционному материалу, из них в 3 случаях это была ВПМО, ассоциированная с инвазивной карциномой. У 2 больных с МКН заключение ТАП также было подтверждено результатами морфологического исследования операционного материала (см. таблицу).

Сравнение результатов ЭУС с ТАП и операционного материала

Число пациентов	Результат ТАП	Операционный материал
3	ВПМО, ассоциированная с инвазивной карциномой
2	МКН
1	Данных в пользу злокачественного процесса не получено	СКН
1		МКН
2		СППН
1	Аденокарцинома	МКН
2	ВПМО	ВПМО, ассоциированная с инвазивной карциномой

Примечание. ТАП — тонкоигольная аспирационная пункция; ВПМО — внутрипротоковые папиллярные муцинозные опухоли; МКН — муцинозные кистозные неоплазии; СКН — серозные кистозные неоплазии; СППН — солидные псевдопапиллярные неоплазии.

В 4 (36,4%) случаях по результатам цитологического исследования удалось исключить злокачественный характер образования, однако у 1 больной по результатам ТАП предварительное заключение предполагало наличие СППН или нейроэндокринной опухоли. По результатам патоморфологического заключения операционного материала выявлено по 1 случаю МКН и СКН, а также 2 случая СППН.

Из остальных 3 (27,3%) пациентов у 1 был получен ложноположительный цитологический диагноз аденокарциномы, однако в операционном материале установлена МКН. В 2 случаях получен ложноотрицательный результат карциномы: в случае, интерпретированном в ТАП как ВПМО без признаков инвазии, после операции установлена ВПМО, ассоциированная с инвазивной карциномой.

Обсуждение

С улучшением методов диагностики увеличилась частота выявления неопластических кист ПЖ. В 40—75% случаев они являются случайной находкой и встречаются чаще, чем предполагалось ранее [5]. В последние годы неуклонно изменяется и отношение к выявленным кистозным изменениям как к неопластическому процессу. Так, еще недавно, по данным А.Г. Кригера [6], в 50% случаев кистозные образования ПЖ интерпретировались как воспалительные псевдокисты и часто — как проявление хронического панкреатита.

Несмотря на широкий спектр методов обследования, при кистозно-солидных образованиях точность постановки предоперационного диагноза невысока, что затрудняет принятие решения о тактике лечения. Применительно к 4 основным типам кистозных неоплазий основные трудности возникают при дифференциальной диагностике муцинозных и серозных кистозных неоплазий [7], а также в определении критериев риска малигнизации для ВПМО боковых протоков.

В программе обследования пациентов с образованием неясной этиологии важную роль отводят ЭУС, преимущество которой состоит в детальной визуализации внутреннего строения кисты [8]. В ходе обследования также возможно выполнение ТАП с целью получения материала для морфологического исследования.

Именно на основе точной диагностики типа кистозной неоплазии и критериев риска малигнизации определяют показания к оперативному лечению. Существует несколько европейских и международных рекомендаций по тактике лечения при кистозных неоплазиях ПЖ, которые периодически обновляются [9—13]. Большинство из них рекомендует оперативное лечение при ВПМО главного протока, МКН и СППН. В случае СКН — при размерах образования >4 см, наличии клинических проявлений или невозможности провести дифференциальный диагноз между почти всегда доброкачественной СКН и потенциально злокачественной МКН. Показания к оперативному лечению ВПМО боковых протоков определяют только при наличии критериев высокого риска малигнизации.

Тактика ведения больных с кистозными неоплазиями в нашем центре соответствовала международным консенсусам от 2012 и 2017 гг. [11, 12]. В соответствии с рекомендациями ВПМО главного протока и муцинозные кистозные неоплазии в связи с высоким риском малигнизации служат показанием к оперативному лечению.

При выявлении кистозного образования ПЖ по результатам СКТ, МРТ или ЭУС возможны 3 варианта ведения больного: оперативное лечение, ЭУС с ТАП для морфологических исследований с последующим определением тактики или наблюдение пациента (повторные МРТ, ЭУС). Если по данным СКТ, МРТ или ЭУС определялся высокий риск малигнизации, оперативное лечение может выполняться без морфологического подтверждения. Нами проведено оперативное лечение по результатам МСКТ и МРТ у 8 пациентов.

Среди включенных в исследование пациентов у большинства выявленная кистозная неоплазия относилась к ВПМО боковых протоков, без критериев риска малигнизации, и такие больные были оставлены под наблюдение. В эту же группу вошли пациенты с СКН <4 см без клинических проявлений.

ЭУС с ТАП выполняли в случае, если диагноз был неясен и ожидаемый результат морфологического заключения мог повлиять на тактику лечения. Основной задачей в этой группе больных было исключить или подтвердить злокачественный или потенциально злокачественный характер заболевания. Для кистозных неоплазий важно отличие муцинозных неоплазий от немуцинозных; первые являются потенциально злокачественными, в то время как немуцинозные имеют почти всегда доброкачественное течение. Так, трудности в диагностике серозной цистаденомы при использовании только неинвазивных методов возникали в случае ее макрокистозной формы, когда нужно было дифференцировать ее от МКН, которая отличается агрессивным течением и требует оперативного лечения. При тонкоигольной пункции под ЭУС-наведением в случае СКН содержимым кисты является прозрачная жидкость, в то время как при МКН определяется вязкое слизеподобное содержимое [14].

В отличие от пункции солидных образований, при ТАП кистозных неоплазий часто получали жидкостный компонент с низкой клеточностью, что является причиной невысокой чувствительности метода при обычном цитологическом исследовании. Очевидно, что чем более выражен солидный компонент в образовании, тем выше клеточность аспирата и тем большую чувствительность демонстрирует метод [15]. Результаты ЭУС с ТАП различаются в группах больных с кистозными неоплазиями, особенно в тех выборках, где много серозных образований, что снижает точность морфологического заключения. Тем не менее в сложных и неопределенных клинических ситуациях роль ТАП может быть решающей. Ниже представлено клиническое наблюдение, в котором ЭУС повлияла на принятие решения о тактике ведения больной.

Клинический случай. Пациентке А., 39 лет, в отсутствие жалоб в скрининговом режиме выполнено УЗИ брюшной полости: выявлено кистозно-солидное образование в головке ПЖ размерами около 5 см. Больной выполнена МРТ брюшной полости (см. рисунок, а), при которой установлены МР-признаки многокамерного жидкостного образования в головке ПЖ (с учетом белкового содержимого, вероятнее МКН, но нельзя исключить СКН).

МРТ органов брюшной полости у пациентки А., 39 лет.

а — визуализируется кистозно-солидное образование головки поджелудочной железы (стрелка); б — через 1 год после ЭУС с ТАП: визуализируются щелевидная киста и участок фиброза. МРТ — магнитно-резонансная томография; ЭУС — эндоскопическая ультрасонография; ТАП — тонкоигольная аспирационная пункция.

Таким образом, по данным МРТ, у пациентки имелись показания к хирургическому лечению — муцинозный характер образования, размеры неоплазии >4 см. Для уточнения диагноза больной выполнена ЭУС с ТАП. Во время исследования выявлены признаки серозной кистозной цистаденомы, при пункции удалено около 20 мл жидкостного невязкого содержимого. Предположительный диагноз подтвердился при цитологическом исследовании с изготовлением клеточного блока: материал клеточных блоков представлен кистозным содержимым с большим количеством измененных эритроцитов, макрофагально-ксантоматозной реакцией, единичными эпителиальными клетками с наличием вакуолей в цитоплазме, округло-овальными укрупненными ядрами со слабовыраженной атипией. Заключение: цитологическая картина соответствует серозной кистозной неоплазии. При определении онкомаркеров в содержимом образования обнаружено повышение уровня СА19-9 до 2654 Ед/мл.

Пациентка оставлена под динамическое наблюдение. Через 3 мес выполнена МРТ брюшной полости, по данным которой образование уменьшилось до 4 см. При дальнейшем наблюдении через 1 год на МРТ брюшной полости визуализируется только щелевидная киста и участок фиброза (см. рисунок, б).

В начале исследования мы предположили, что внедрение методики ЭУС и дополнительно ТАП позволит увеличить эффективность комплексной программы в отношении оценки риска малигнизации кистозных неоплазий. Однако в последующем было установлено, что нередко ЭУС недостаточно точна, чтобы уверенно определить тип новообразования и его злокачественный потенциал [11, 16]. Чувствительность метода тонкоигольной цитологии, по данным литературы, составляет 33—35% [17, 18]. По нашим данным, в 5 (41,7%) случаях при ТАП было получено заключение, полностью совпадающее с характеристикой операционного материала, из них 4 случая неоплазий были с выраженным солидным компонентом. При анализе результатов 3 цитологических заключений, когда диагноз после исследования операционного материала был пересмотрен, следует отметить, что любой из этих случаев служил показанием к оперативному лечению (ВПМО главного протока и МКН). Несмотря на сложности морфологической диагностики указанных образований, была выбрана правильная тактика лечения. Следует отметить, что представленное исследование имеет некоторый методологический недостаток вследствие того, что не всем пациентам были выполнены ЭУС с ТАП.

В связи с низкой чувствительностью обычного цитологического метода диагностики в содержимом кисты целесообразно определять уровни РЭА, СА19-9, амилазы, липазы, опухолевых маркеров и проводить молекулярно-генетические исследования (в частности, определение мутации K-RAS при достаточности клеточного материала). Однако представленные в литературе данные имеют широкий диапазон значений, затрудняющий интерпретацию полученных результатов. В одном из последних исследований S. Wesali и соавт. [19] представили данные, что чувствительность уровня ракового эмбрионального антигена (РЭА) >192 нг/мл при дифференциации между муцинозными и немуцинозными неоплазиями оказалась низкой. Уровень РЭА >11,5 нг/мл обеспечивал наилучшую чувствительность (0,96) и умеренную специфичность (0,75), пациенты с уровнем РЭА выше 11,5 нг/мл имели значительно более высокий риск муцинозной неоплазии.

Заключение

В общей стратегии принятия решений при кистозных неоплазиях ПЖ получение материала методом тонкоигольной аспирационной пункции для морфологического исследования является важным, но не решающим элементом диагностики. Перспективы повышения точности диагностики связаны с молекулярно-генетическими исследованиями содержимого кисты (при достаточной клеточности), проведением тонкоигольной биопсии солидного компонента кисты, также EUS-CLE — конфокальной лазерной эндомикроскопии, позволяющей оценивать микроскопические признаки кистозного эпителия.

Несмотря на то что основные положения тактики мониторинга и лечения кистозных неоплазий регламентированы, клиническая ситуация для каждого пациента должна рассматриваться индивидуально. Оценка риска малигнизации требует междисциплинарного и мультимодального подхода, включающего интеграцию клинических результатов, методов визуализации и данных цитологического исследования, включающего методики «жидкостной цитологии», изготовления клеточных блоков с последующим иммуногистохимическим исследованием. Роль эндоскопической ультрасонографии с тонкоигольной аспирационной пункцией со временем может быть пересмотрена с учетом разработки и внедрения новых технологий визуализации, забора, обработки и комплексного исследования аспирационного материала.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.А. Кащенко, В.А. Ратников, Е.Л. Васюкова

Сбор и обработка материала — Е.Л. Васюкова, А.В. Ванян, Т.М. Шестопалова

Статистическая обработка — Е.Л. Васюкова, А.В. Ванян

Написание текста — Е.Л. Васюкова, Е.Г. Солоницын

Редактирование — В.А. Кащенко, В.А. Ратников, С.Л. Воробьев

Participatoin of authors:

Concept and design of the study — V.A. Kashchenko, V.A. Ratnikov, E.L. Vasiukova

Data collection and processing — E.L. Vasiukova, A.V. Vanian, T.M. Shestopalova

Statistical processing of the data — E.L. Vasiukova, A.V. Vanian

Text writing — E.L. Vasiukova, E.G. Solonitsyn

Editing — V.A. Kashchenko, V.A. Ratnikov, S.L. Vorobyev

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.