Введение

В последнее десятилетие отмечен рост распространенности эозинофильных гастроинтестинальных заболеваний (ЭГИЗ), в том числе у детей. Как известно, ЭГИЗ — это группа хронических иммуноопосредованных заболеваний, которые характеризуются эозинофильным воспалением определенных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), приводящим к нарушению функций соответствующих органов [1]. Эозинофильный эзофагит (ЭоЭ) — наиболее часто встречающееся и изученное заболевание из группы ЭГИЗ [2]. По данным систематического обзора и метаанализа, опубликованного в 2023 г. и оценивающего эпидемиологию ЭоЭ с 1976 по 2022 г. в мире, заболеваемость ЭоЭ стремительно растет и составляет на сегодняшний день 5,31:100000, распространенность у детей достигает 35:100000 [3].

Неэзофагеальные формы ЭГИЗ встречаются значительно реже. В зависимости от локализации эозинофильного воспаления различают эозинофильный гастрит (ЭоГ), эозинофильный энтерит (ЭоН) с уточненной локализацией: дуоденит (ЭоД), еюнит (ЭоЕ), илеит, а также эозинофильный колит [1]. ЭоГ — одна из форм неэзофагеальных ЭГИЗ. Истинная частота его неизвестна, но, по данным национальной базы данных Северной Америки, в которую вошла информация о 75 млн человек, распространенность ЭоГ составила 6,3:100 000 с некоторым преобладанием женщин (7.9:100 000) над мужчинами (5.4:100 000) и нарастанием частоты ЭоГ с возрастом [4].

При ЭГИЗ возможно прогрессирование с распространением эозинофильного воспаления и поражением двух отделов ЖКТ и более. Когда и у кого происходит прогрессирование и распространение эозинофильного воспаления — до сих пор остается неясным, так как долгосрочных проспективных наблюдений за пациентами с ЭГИЗ без лечения не было.

В патогенезе ЭГИЗ, в том числе ЭоЭ и ЭоГ, ведущую роль играет Th2-опосредованное воспаление, которое развивается на фоне генетической предрасположенности. Установлен ряд мутаций генов, которые контролируют функции эпителиального барьера, белка филаггрина, регулирующего дифференцировку клеток эпителия. Обнаружены и изучены генетически детерминированные нарушения функций тучных клеток, активация и рекрутинг эозинофилов, образование и функции эотаксина-3 (CCL26), карбоксипептидазы-A3 (CPA3), триптазы (TPSAB1) и высокоаффинного рецептора IgE (FCεRI). Однако роль генетических факторов в развитии заболевания не превышает 15%, а внешних факторов — 80% [5, 6]. Вероятно, процесс инициируется внешними аллергенами, причем доминируют пищевые и респираторные. Отличает ЭГИЗ от других известных аллергических заболеваний локальное эозинофильное воспаление, которое поражает определенный отдел ЖКТ и сопровождается ремоделированием тканей со склонностью к развитию фиброза. Тем не менее большинству пациентов с ЭГИЗ свойственна коморбидность с другими аллергическими заболеваниями: атопическим дерматитом, бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, поллинозом и т.д., что свидетельствует об определенной патогенетической общности с ними. У 42% детей с ЭоЭ доказана пищевая сенсибилизация, чаще к белку коровьего молока, яйцу, пшенице, у 72% — к аэроаллергенам, пыльцевым и домашним [6]. По данным E. Jensen и соавт., сопутствующие аллергические заболевания зарегистрированы у 30,5% пациентов с ЭоГ с наибольшей частотой в детском возрасте — 58,9% [4]. R. Pesek и соавт. [7], Sia T. и соавт. [8] установили наличие в анамнезе как минимум одного атопического заболевания более чем у 50% пациентов с ЭоГ. Клиническая ремиссия на фоне элиминации 6 основных аллергенов (молоко, яйцо, пшеница, соя, орехи, рыба и морепродукты) достигнута у 82% детей с ЭоГ, а гистологическая — у 78% [4].

Клинические проявления ЭГИЗ неспецифичны и зависят от длительности заболевания и глубины поражения органа. Картина ЭоЭ может варьировать от бессимптомного течения до выраженной дисфагии: в раннем возрасте доминируют срыгивания, рвота, ребенок может отказываться от еды, снизить темп весовых прибавок; в старшем возрасте появляются загрудинная боль и дисфагия [6]. При ЭоГ в большинстве случаев эозинофильное воспаление ограничивается слизистой оболочкой желудка (СОЖ) и проявляется эпигастральной болью или изжогой, но возможны повторные эпизоды рвоты, реже — симптомы желудочного кровотечения (при эрозивно-язвенном поражении). Впоследствии на фоне глубокого хронического воспаления и пролиферативных процессов происходит утолщение стенки органа, поэтому при ЭоЭ характерно формирование стриктуры пищевода, а при ЭоГ — пилоростеноза [9].

Эндоскопия с биопсией и гистологическим исследованием являются основными методами диагностики ЭГИЗ. У большинства пациентов с ЭоЭ обнаруживаются неспецифические признаки активного воспалительного процесса на всем протяжении пищевода: отек слизистой оболочки пищевода, белесый экссудат (эозинофильные микроабсцессы), линейные продольные борозды. У детей старшего возраста с ЭоЭ в дополнение к перечисленным выше признакам нередко обнаруживаются изменения, отражающие развитие подслизистого фиброза (ремоделирования пищевода): множественные концентрические сужения пищевода (кольца, напоминающие строение трахеи) и стриктуры пищевода [2]. Иногда слизистая оболочка пищевода приобретает вид «креповой бумаги». Эндоскопическая картина ЭоГ неспецифична, изменения характеризуются отеком и эритемой СОЖ, наличием геморрагий и/или эрозий, чаще множественных, язвенных дефектов, локализующихся преимущественно в пилороантральном отделе, а также нодулярностью, наличием единичных или множественных воспалительных полипов, расположенных в виде цепочки по типу «бамбукового сочленения» («bamboo joint-like appearance»). Однако видимых изменений поначалу может не быть, и диагноз в таком случае подтверждается только при гистологическом исследовании. Поэтому при подозрении на ЭГИЗ, даже при отсутствии характерных эндоскопических изменений, рекомендуется проводить множественную биопсию из всех отделов пищевода и желудка [1, 10].

Поскольку главным диагностическим критерием ЭГИЗ является гистологическое обнаружение эозинофилов в биоптатах слизистой оболочки с превышением их допустимого количества в данном отделе, вопрос о пороговом количестве эозинофилов является принципиально важным. В норме в собственной пластинке слизистой оболочки эозинофилы присутствуют в незначительном количестве, выполняя физиологические функции, преимущественно регенерацию, межэпителиально эозинофилы не определяются [11]. В настоящее время гистологические критерии ЭГИЗ определены и опубликованы в совместном консенсусе ESPGHAN/NASPGHAN по ЭоЭ [2] и неэзофагеальным эозинофильным заболеваниям ЖКТ [1]. Согласно этим документам, диагноз ЭоЭ устанавливают при обнаружении ≥15 эозинофилов в поле зрения (п/зр), а ЭоГ — ≥30 эозинофилов в п/зр при большом увеличении (×400). Помимо количества эозинофилов, к гистологическим признакам ЭоГ относятся: скопления эозинофилов в поверхностных слоях, их дегрануляция, эозинофильные абсцессы, утолщение базального слоя, увеличение количества межэпителиальных эозинофилов, обнаружение эозинофилов в подслизистой и мышечной оболочках, а также признаки вероятного стенозирования, такие как фиброз стромы, гиперплазия гладких мышц [1, 2, 12].

Сообщается, что ЭоЭ может сочетаться с эозинофильным поражением других отделов ЖКТ: желудка, тонкой или толстой кишки, что подтверждается при гистологическом исследовании биоптатов этих органов. Если при этом у пациента доминируют пищеводные симптомы, основным диагнозом будет ЭоЭ (ЭоЭ с ЭоГ, ЭоД, ЭоЕ, колитом), а если основные симптомы характерны для поражения других органов ЖКТ, ЭоЭ будет сопутствующим (например, ЭоГ с ЭоЭ) [2].

Из всех заболеваний группы ЭГИЗ лечение разработано только для ЭоЭ [2]. Стартовая терапия предполагает 3 основные опции: гипоаллергенную диету; противовоспалительную терапию (топические глюкокортикостероиды — ГКС); антисекреторную терапию (ингибиторы протонной помпы — ИПП).

Каждый из трех методов лечения может назначаться в виде монотерапии или сочетаться с одним или двумя другими. Решение принимается индивидуально в соответствии с тяжестью ЭоЭ.

В связи с редкостью ЭоГ единый подход к его лечению на сегодняшний день еще не разработан. Очевидно, основными целями терапии являются достижение клинической и гистологической ремиссии, поддержание нормальных темпов роста и развития ребенка, профилактика осложнений. В качестве основных стратегий рассматриваются те же подходы, что и при ЭоЭ: элиминационная диета, снижение кислотной агрессии с помощью ИПП, назначение топических или системных ГКС. При выборе индивидуальной лечебной тактики необходимо учитывать тяжесть заболевания (клиническую симптоматику, эндоскопическую картину), развитие осложнений (желудочное кровотечение, формирование стеноза), а также сопутствующие аллергические заболевания и нутритивный статус пациента. Поэтому решение о назначении конкретного препарата, его дозы и длительности индукционного курса принимается индивидуально. Тактика поддерживающей терапии, сроки гистологического контроля ее эффективности также четко не разработаны, поэтому устанавливаются с учетом динамики клинических и эндоскопических симптомов.

Элиминационная диета является у детей терапией первой линии и включает эмпирическое исключение основных наиболее распространенных пищевых аллергенов, таких как молоко, яйцо, соя, пшеница, орехи, рыба, морепродукты, в раннем возрасте — назначение высокогидролизованных или аминокислотных смесей. H. Ko и соавт. показали высокую эффективность эмпирической элиминационной диеты у 17 детей с ЭоГ: клиническое улучшение достигнуто у 82%, а гистологическое — у 78% [10]. Однако невысокая приверженность длительному соблюдению диеты создает проблемы, особенно у подростков, и требуется дополнительное назначение медикаментозной терапии.

Системные или топические ГКС являются препаратами выбора для индукции ремиссии у большинства пациентов с ЭоГ. В литературе описаны случаи эффективного использования преднизолона у детей раннего возраста с ЭоГ с признаками пилоростеноза и сопутствующей энтеропатией с потерей белка [13]. Системные ГКС способствуют быстрому наступлению клинической и гистологической ремиссии у большинства больных, однако сопровождаются нежелательными побочными эффектами, среди которых гормонозависимость, остеопороз, формирование недостаточности коры надпочечников и пр. После отмены ГКС возможны развитие рецидива заболевания, повторная терапия. Средняя доза преднизолона при лечении ЭГИЗ обычно составляет 0,5—1 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение 2 нед с последующим снижением и переходом на поддерживающую дозу 2,5—5 мг/сут. Длительность курса поддерживающей терапии определяется индивидуально.

Из топических ГКС для индукции и поддержания ремиссии можно использовать будесонид в виде кишечнорастворимой формы, но такое назначение препарата не предусмотрено инструкцией (off label). Высокая аффинность к кортикостероидным рецепторам, которая объясняет местную противовоспалительную активность, и низкая системная биодоступность препарата позволяют достичь желаемого действия и минимизировать побочные эффекты [14]. Для лечения ЭоГ необходимо вскрыть капсулу, измельчить гранулы и размешать с небольшим количеством воды или фруктового пюре, после приема следует воздержаться в течение 1 ч от приема пищи или жидкости. Ввиду отсутствия рекомендаций о дозе, режиме и длительности приема будесонида при ЭоГ используется стандартная схема, как при лечении воспалительных заболеваний кишечника. У детей старшего возраста средняя суточная доза составляет 9 мг (3 мг 3 раза в день) с последующим (через 1—2 мес) снижением до 6 мг и далее — до 3 мг с возможностью использования этой дозы в течение длительного времени для поддержания ремиссии. Детям раннего возраста можно назначать вязкий будесонид, как при ЭоЭ. S. Fang и соавт. назначали его при ЭоГ и ЭоН детям до 1 года в дозе 1 мг 2 раза в день, от 1 года до 7 лет — 1 мг 3 раза в день, от 7 до 12 лет — 2 мг 3 раза в день. При этом эффективность сочетания элиминационной диеты и будесонида сопоставима с эффективностью преднизолона [15].

При рефрактерном течении ЭоГ аналогично ЭоЭ рассматривается назначение биологической терапии, а именно антител к рецептору интерлейкина (IL)-4α — дупилумаба, который успешно применяется в лечении тяжелых форм атопических заболеваний у детей (бронхиальная астма, атопический дерматит) и рекомендован при рефрактерном ЭоЭ. В исследовании Sia T. и соавт. показана эффективность дупилумаба в достижении ремиссии у 12 взрослых пациентов (средний возраст 37,1 года) с ЭоГ, ЭоД или их сочетанием. Пиковое значение эозинофилов у пациентов с ЭоГ снизилось с 80,5 до 7,5 в п/зр, а при ЭоД — с 39 до 16 в п/зр [8]. В этом исследовании у всех пациентов ЭоГ сочетался с ЭоЭ, на фоне лечения дупилумабом достигнута гистологическая ремиссия обоих заболеваний. N. Patel и соавт. описали клинические случаи успешного назначения дупилумаба у 3 детей с рефрактерным к другой терапии сочетанным ЭГИЗ (у одного ребенка — ЭоЭ, ЭоГ и ЭоД, у второго — ЭоЭ, ЭоГ, ЭоД и ЭоЕ, у третьего — ЭоЭ и ЭоЕ) и сопутствующими тяжелыми атопическими заболеваниями [16]. Гистологическая ремиссия достигнута у всех больных во всех пораженных участках ЖКТ, кроме тощей кишки у 1 пациента. Несмотря на хорошие результаты применения дупилумаба при ЭоГ в отдельных наблюдениях, опыт его использования при этой нозологии недостаточен. По мнению экспертов ESPGHAN, для обоснованного включения этого препарата в официальные рекомендации необходимо проведение дальнейших, в том числе плацебо-контролируемых, исследований [1]. Не разработана терапия и сочетанных поражений при ЭГИЗ.

Таким образом, несмотря на увеличение описанных в литературе случаев ЭГИЗ у детей, в диагностике и лечении этой редкой патологии остается много вопросов. В связи с этим мы сочли полезным привести клинический пример ЭоГ, который демонстрирует естественное прогрессирующее течение ЭоГ с последующим развитием ЭоЭ.

Клиническое наблюдение

Пациент 14 лет наблюдается в отделении гастроэнтерологии СПБ ГБУЗ «ДГБ №2 Святой Марии Магдалины» с 2019 г. Впервые поступил с жалобами на рвоту, которая повторялась в течение 6 лет и участилась в последнее время от нескольких раз в день до 1 раза в 10—14 дней, независимо от приема и характера пищи.

С раннего возраста у мальчика отмечались проявления атопического дерматита. В течение последних нескольких лет в крови эозинофилия, максимально до 16%. Неоднократно исключались паразитарные инвазии. В декабре 2018 г. в ходе планового обследования выявлена анемия до 79 г/л. Получил препараты железа в течение 3 мес, на фоне чего уровень гемоглобина (Hb) повысился до 100 г/л. В апреле 2019 г. впервые выполнена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), выявлены катаральный эзофагит, эрозивный антральный гастрит. Обнаружены множественные мелкие полипы антрального отдела желудка. Тогда же выполнена илеоколоноскопия, патологии не было. Уровень кальпротектина в кале был 167 мкг/г, уровень эозинофильного нейротоксина в кале значительно повышен — 1680 нг/мл. Специфической терапии не получал. Точный диагноз не установлен.

Через 6 мес, в октябре 2019 г., впервые обследован в гастроэнтерологическом отделении СПБ ГБУЗ «ДГБ №2 Святой Марии Магдалины»: в крови эозинофилия 19%, снижение уровня железа до 1 мкмоль/л и ферритина до 0 мкг/л, кальпротектин кала 444 мкг/г, антитела к сахаромицетам (ASCA) IgA и IgG (–). На ЭГДС картина геморрагического фундального гастрита, множественные воспалительные полипы антрального отдела и привратника. Поверхностный бульбит. При гистологическом исследовании: хронический гастрит антрального и фундального отделов желудка с активностью II степени (Hp +/+). Стадия гастрита (выраженность атрофии) 0. Степень хронического гастрита (выраженность воспаления) II. Большое количество эозинофильных гранулоцитов — до 60 в п/зр. Гиперпластические полипы желудка.

Илеоколоноскопия: катарально-фолликулярный колит. По результатам гистологического исследования: картина хронического илеоколита со слабовыраженной активностью (0—I степени).

На основании клинических, эндоскопических и гистологических данных установлен диагноз ЭоГ.

Поскольку обнаружена инфекция Helicobacter pylori, мальчик получил четырехкомпонентную эрадикационную терапию: эзомепразол 40 мг 2 раза в день, трикалия дицитрат висмута 120 мг 4 раза в день, тетрациклин 500 мг 2 раза в день, метронидазол 500 мг 2 раза в день 14 дней, впоследствии тесты на H. pylori (–). Назначены также антигистаминные препараты, препараты железа, эмпирическая элиминационная диета. На фоне соблюдения элиминационной диеты отмечалась положительная динамика в виде значительного урежения эпизодов рвоты. Дома при погрешности в диете вновь отмечена многократная рвота.

Повторно госпитализирован через 6 мес в марте 2020 г. При обследовании в крови анемия 95 г/л, эозинофилия 24—32%, IgE общий 991,7 ед/л (референсные значения 20—100), сохранялось снижение уровня железа и ферритина. Результат ЭГДС: эрозивный пангастрит, нарастание количества и размеров воспалительных полипов антрального отдела и привратника. При гистологическом исследовании: ЭоГ антрального отдела с умеренной активностью (количество эозинофилов 30—50—60 в разных полях зрения), с эрозивным компонентом, очаговой слабой дисплазией. Признаки хронического гастрита фундального отдела без атрофии, с I степенью выраженности воспаления и I степенью активности.

Это означало, что на фоне гипоаллергенной диеты наблюдалось клиническое улучшение, однако эндоскопическая картина свидетельствовала об усугублении тяжести и активности гастрита. Вырос уровень эозинофилии в крови. В связи с этим назначена терапия ИПП (эзомепразол), буденофальк, однако пациент от гормонотерапии отказался.

При повторной госпитализации через 1 год, в апреле 2021 г., в крови сохранялись гипохромная анемия, снижение уровня железа. При проведении ЭГДС в антральном отделе продольно визуализируются полиповидные эрозии с перифокальной гиперемией частично под фибрином, расположенные как отдельно, так и в виде цепочки по типу «бамбукового сочленения» размером от 0,4 см до 0,7см; множественные воспалительные полипы антрального отдела желудка (рис. 1). Эрозивный антральный гастрит. При гистологическом исследовании (рис. 2): эозинофильный пангастрит (II—III степень выраженности воспаления, 50—60—100 эозинофилов в п/зр) с эрозивным компонентом и воспалительными полипами в антральном отделе, высокой степенью воспалительной активности (III степень); степень атрофии 0. В двенадцатиперстной кишке: хронический дуоденит, II степень воспаления; минимальная активность (эозиноилы максимально 8—12 в п/зр). Таким образом, у подростка с ЭоГ на фоне гипоаллергенной диеты отмечалось клиническое улучшение (уменьшение частоты рвоты), однако по данным эндоскопии нарастала активность, по данным гистологического исследования увеличивалась эозинофильная инфильтрация. От предложенной гормонотерапии пациент вновь отказался. Диету соблюдал. Получил курс ИПП (эзомепразол 40 мг/с) в течение 1 мес, затем самостоятельно отменил.

Рис. 1. Эндоскопическая картина желудка: «симптом бамбукового сочленения», множественные мелкие псевдополипы.

Рис. 2. Гистологическая картина слизистой оболочки желудка. Эозинофильная инфильтрация.

Окраска гемотоксилином и эозином, увеличение ×40; ×400.

При контроле через 3 мес жалобы на боль в околопупочной области, учащение эпизодов рвоты, чаще натощак, с примесью желчи, приносящих облегчение. В крови Hb 90 г/л, эозинофилия 21—23% (абс. 1,2—1,76), общий белок 55 г/л, Fe 1,6 мкмоль/л; ферритин 4 мкг/л. При проведении ЭГДС (рис. 3) впервые выявлены изменения в пищеводе в виде множественных продольных борозд, начиная со средней трети, отека, белесоватого налета. Слизистая оболочка во всех отделах желудка диффузно гиперемирована и отечна. В теле желудка множественные плоские эрозии, частично под фибрином, размерами от 0,4×0,3 до 0,8×0,4 см, в антральном отделе — до 0,7 см; по большой и малой кривизне нарастают количество и размеры псевдополипов, один из которых на толстой ножке типа 0-Isp с эрозиями на верхушке под фибрином размерами 1,5×1,0 см (рис. 4).

Рис. 3. Эндоскопическая картина пищевода: продольные борозды, отек, белесый налет.

Рис. 4. Эндоскопическая картина желудка. Нарастание тяжести заболевания в динамике.

При гистологическом исследовании: в строме собственной пластинки слизистой оболочки желудка диффузная инфильтрация дегранулирующими эозинофильными лейкоцитами (не поддаются подсчету при большом увеличении). В толще полипозного образования: крипты желез, разрастание грануляционной ткани, диффузно инфильтрированной лимфоцитами, плазмоцитами с примесью нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов. В биоптатах пищевода (рис. 5) эпителиальный пласт утолщен, с гиперплазией и незрелыми базальными клетками, диффузной инфильтрацией эозинофильными лейкоцитами от 2—4 до 30—80 в п/зр при большом увеличении. В подлежащей отечной и фиброзированной субэпителиальной строме определяется диффузная эозинофильная инфильтрация (15—18 в п/зр при большом увеличении).

Рис. 5. Гистологическая картина слизистой оболочки пищевода: утолщение базального слоя эпителия, плотная эозинофильная инфильтрация, ×40.

Таким образом, у пациента с диагностированным ранее ЭоГ на фоне элиминационной диеты, но без гормонотерапии отмечено нарастание тяжести ЭоГ по как эндоскопическим, так и гистологическим критериям и появление признаков ЭоЭ. С учетом распространенности процесса, отсутствия эффекта от диетического питания, высоких цифр IgE и периферической эозинофилии принято решение о необходимости терапии системными ГКС. Получал преднизолон 60 мг со снижением дозы по стандартной схеме, эзомепразол, витамин D, препараты кальция. При контроле через 3 мес жалоб нет. При лабораторном обследовании выявлено повышение уровня Hb до 107—109 г/л, уменьшение эозинофилии до 8—10% (абс. 0,57), нормализация уровня общего белка до 68 г/л, сохранение низких показателей Fe — 2 мкмоль/л; ферритин 4 мкг/л. При гистологическом исследовании: в строме собственной пластинки желудка диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с примесью единичных эозинофилов (2—5 в п/зр). В пищеводе уменьшение эозинофильной инфильтрации от 3—7 до 17—23 в п/зр при большом увеличении. Таким образом, на фоне терапии системными стероидами получена положительная клиническая и гистологическая динамика, однако ремиссия ЭоЭ не достигнута. Продолжена элиминационная диета, рекомендован контроль через 3 мес. Однако через 1 мес после отмены преднизолона вновь появились регулярные позывы на рвоту, высыпания по всему телу по типу крапивницы.

С учетом рефрактерного прогрессирующего течения ЭГИЗ, сочетанного поражения желудка и пищевода принято решение о начале биологической терапии препаратом антител к рецептору IL-4α дупилумабом в режиме 300 мг подкожно еженедельно.

Контроль через 6 мес показал, что эпизоды рвоты и кожные высыпания не рецидивировали. При лабораторном обследовании: Hb 143 г/л, эозинофилы 3%, ферритин 5,5 мкг/л, общий белок 72 г/л. Эндоскопическая картина: в желудке без эрозивных изменений, уменьшились количество и размер псевдополипов (рис. 6). При гистологическом исследовании: в антральном отделе желудка собственная пластинка слизистой оболочки отечная, содержит смешанный клеточный инфильтрат на уровне шеек желез из плазмоцитов, лимфоидных клеток, макрофагов, немногочисленных лейкоцитов. В теле желудка строма с фиброзом, собственная пластинка содержит неплотный смешанный инфильтрат плазмоцитов, лимфоидных клеток, макрофагов, немногочисленных лейкоцитов. Эозинофилы в СОЖ не обнаружены. В пищеводе очаговая гиперплазия клеток базального слоя, дистрофические изменения; имеются соединительнотканные сосочки с расширенными и полнокровными сосудами, небольшим количеством лимфоидных клеток, лейкоцитов. Эозинофилов нет.

Рис. 6. Эндоскопическая картина желудка после терапии дупилумабом в течение 6 мес.

Таким образом, у пациента достигнута клиническая и гистологическая ремиссия на фоне терапии препаратом моноклональных человеческих антител против α-субъединицы рецептора IL-4. В настоящее время пацциент продолжает получать терапию дупилумабом 300 мг 1 раз в неделю, жалоб нет.

Обсуждение

В настоящее время ЭГИЗ становятся все более актуальной проблемой современной медицины, так как заболеваемость и распространенность их растет во всем мире, в том числе у детей. Поскольку ЭоЭ встречается почти в 10 раз чаще других форм ЭГИЗ, его клиническая манифестация, эндоскопическая картина, гистологические критерии и лечение разработаны лучше других. В отличие от ЭоЭ ЭоГ встречается гораздо реже и в литературе представлен в виде описания отдельных клинических случаев или малочисленных групп. Неизвестны возрастные особенности ЭоГ, варианты течения, плохо разработаны эндоскопические критерии, терапия назначается эмпирически. В освещении сочетанных форм ЭГИЗ, в частности сочетания ЭоЭ и ЭоГ, остается еще больше вопросов. Насколько заболевания близки этиологически, генетически, можно ли ожидать развитие других участков эозинофильного воспаления на фоне уже имеющегося ЭГИЗ у всех или только у определенной группы пациентов, и какие факторы риска могут играть при этом роль? Эти вопросы должны стать предметом дальнейшего изучения.

Приведенный нами клинический пример уникален длительностью наблюдения с регулярным эндоскопическим и гистологическим контролем (каждые 3—6 мес). Поскольку пациент и его родители отказывались от патогенетической терапии и мальчик плохо соблюдал диету, можно говорить о естественном течении ЭоГ практически без лечения. На протяжении 3-летнего периода наблюдения от первой эндоскопии отмечалось неуклонное прогрессирование эозинофильного воспаления, которое проявлялось как увеличением количества эозинофилов в биоптатах желудка, так и нарастанием тяжести поражения желудка. Усиливались как воспалительная активность (площадь поражения, количество и размеры эрозий), так и пролиферативные процессы (увеличение количества и размеров псевдополипов). Дальнейшее развитие ЭоЭ представляется логичным расширением эозинофильного поражения с распространением процесса на соседний орган, что косвенно подтверждает вероятное этиопатогенетическое единство этих двух ЭГИЗ.

Учитывая данные раннего анамнеза, указывающие на длительность атопического дерматита, можно предполагать, что пищевая сенсибилизация стала пусковым фактором развития ЭоГ и что, вероятно, нарастающая частота эпизодов рвоты была главной манифестацией поражения желудка. Поскольку эпизоды рвоты наблюдались в течение 6 лет до первого эндоскопического обследования, болезнь долго оставалась недиагностированной. К сожалению, и во время первой ЭГДС изменения были расценены как неспецифические, биопсия не проведена и диагноз не установлен. Эта диагностическая ошибка — не исключение. Действительно, установить диагноз ЭоГ эндоскопически бывает затруднительно, поэтому в соответствии с современными рекомендациями любое эндоскопическое исследование должно предполагать проведение множественной биопсии и гистологического исследования [1]. Отягощенный аллергологический анамнез должен рассматриваться как фактор риска.

Дифференциальный диагноз в представленном нами случае предполагал также исключение болезни Крона. Эрозии, псевдополипы желудка, повышение уровня кальпротектина могли свидетельствовать в пользу последней, но гистологические данные, отсутствие признаков патологии при илеоколоноскопии, отрицательные результаты исследования ASCA не подтвердили этот диагноз.

Интересен вопрос взаимосвязи ЭоГ и инфекции H. pylori, которая обнаружена у мальчика при гистологическом исследовании. В литературе есть данные об обратной связи ЭоЭ и инфекции H. pylori, но это только статистические отношения [17]. Относительно роли H. pylori в развитии ЭоГ данных нет. В представленном нами случае наличие инфекции H. pylori не помешало развитию ЭоГ, но после проведенной эрадикации ЭоГ продолжал прогрессировать. Следовательно, скорее всего, это независимые друг от друга процессы.

Наибольший интерес представляют наблюдения эффективности терапии ЭоГ. Элиминационная диета, которая, пусть не очень строго, но соблюдалась в течение 2,5 года, уменьшила клиническую манифестацию ЭоГ (исчезли эпизоды рвоты), но никак не повлияла на эндоскопическое прогрессирование заболевания. Терапия ИПП, которая была непостоянной, но с продолжительностью курсов до 1 мес, не оказала влияния на течение ЭоГ. Системные ГКС оказались эффективными в купировании клинических симптомов, уменьшении тканевой эозинофилии, но не обеспечили достижения эндоскопической и гистологической ремиссии, а после их отмены процесс быстро возобновился и прогрессировал. Учитывая эти данные, можно говорить о рефрактерном течении ЭГИЗ, о прогрессировании его и появлении признаков второй локализации. Поскольку ЭоГ был первым ЭГИЗ и доминировал клинически и эндоскопически, а ЭоЭ развился на его фоне и характеризовался меньшей тяжестью, то в соответствии с современными рекомендациями формулировка диагноза следующая: ЭоГ с ЭоЭ, рефрактерное течение.

В связи с рефрактерным течением сочетанного ЭГИЗ пациенту назначена биологическая терапия препаратом моноклональных человеческих антител против α-субъединицы рецептора IL-4 — дупилумабом, которая показала высокую эффективность, полностью купировала клинические и лабораторные симптомы болезни, обеспечила положительную эндоскопическую динамику и нормализацию количества эозинофилов в желудке и пищеводе, что подтверждено при гистологическом исследовании. Доза дупилумаба 300 мг еженедельно представляется адекватной. Поскольку назначение дупилумаба пока не одобрено в качестве метода лечения ЭоГ, формально мы могли руководствоваться имеющимися на сегодняшний день показаниями: рефрактерный ЭоЭ на фоне атопического дерматита [18]. Но достигнутая в результате лечения полная клиническая, эндоскопическая и гистологическая ремиссия ЭоГ свидетельствует о высокой эффективности дупилумаба в лечении ЭоГ и может быть аргументом в решении вопроса о расширении показаний к его назначению. Полученные нами результаты согласуются с имеющимися в литературе данными об эффективности дупилумаба при ЭоГ у взрослых и детей [16], что еще раз подчеркивает перспективность этого вида терапии ЭГИЗ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.