Рак поджелудочной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных раков и характеризуется высокой летальностью, в связи с чем его ранняя диагностика и профилактика являются приоритетными задачами в клинике внутренних болезней. При этом следует подчеркнуть, что опухоли поджелудочной железы на ранних стадиях своего развития, как правило, протекают бессимптомно или манифестируют в рамках другого заболевания (сахарный диабет (СД), синдром раздраженного кишечника и т.д.). Вместе с тем общая частота выявления того или иного патологического изменения при визуализации поджелудочной железы достигает почти 100% при бессимптомном РПЖ [1]. Это особенно значимо, поскольку бессимптомное течение РПЖ ассоциировано с существенно более благоприятным прогнозом: медиана выживаемости составляет 881 день по сравнению с 342 днями при симптоматическом течении заболевания (p<0,001) [1].

Диагностика РПЖ на ранней (бессимптомной или малосимптомной) стадии связана с лучшим прогнозом, что обусловлено меньшими размерами опухоли и лучшей ее резектабельностью [1]. Особое внимание следует уделять выявлению структурных изменений поджелудочной железы при выполнении визуализирующих методов исследования по поводу других заболеваний, что существенно улучшает прогноз РПЖ, так как позволяет распознать его на ранней стадии.

Цель обзора — представление перспективы ранней диагностики и профилактики РПЖ.

Эпидемиология. В Западной Европе и Северной Америке частота встречаемости РПЖ составляет 8,5 и 8,0 случая на 100 000 жителей соответственно, что в 5 раз выше, чем в Юго-Восточной Азии (1,3 случая на 100 000) [2]. Пожизненный риск РПЖ оценивается в 1,7%, а при наследственном панкреатите — около 10% [3]. По данным ВОЗ, РПЖ занимает 5-е место по распространенности среди злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта и 7-е место среди причин онкологической смертности [4].

РПЖ является одним из самых смертоносных злокачественных новообразований с 5-летней выживаемостью всего 10 и 7,9% в США и Японии соответственно [5—7]. В связи с этим высказывается мнение, что вскоре он станет второй по значимости причиной смерти от рака в западных странах [2]. Ожидается, что к 2030 г. количество смертей от РПЖ в США составит 63 000 и займет вторую позицию по смертности от рака, а в 2050 г. — станет основной причиной смерти от рака в Европе и Северной Америке [8, 9]. В Японии в 2019 г. от РПЖ умерли 36 356 пациентов, что стало четвертой по значимости причиной смерти от рака [10]. В то же время РПЖ, диагностированный на ранней стадии, характеризуется более благоприятным прогнозом [11]. Учитывая, что в настоящее время случаи IA стадии РПЖ составляют всего 1,8% [12], его ранняя диагностика приобретает исключительную значимость.

Факторы риска. Факторами риска РПЖ у молодых людей являются ожирение, СД и употребление алкоголя. У пожилых пациентов доминирующим фактором выступает хронический панкреатит (ХП). В отличие от ХП, при остром панкреатите риск манифестации РПЖ наиболее высок в течение 1 года после эпизода острого панкреатита, так как непосредственной его причиной в данном случае нередко выступает сама опухоль, вызвавшая обструкцию панкреатического протока [13, 14].

Ряд эпидемиологических исследований приводит данные о том, что регулярное курение сигарет связано с увеличением риска развития РПЖ в 2 раза, а метаанализы показали, что популяционный риск его развития из-за курения составляет 11—32% [2]. Чрезмерное употребление алкоголя (более 3 рюмок в день) также ассоциировано с повышенным риском развития РПЖ [15].

Эпидемия ожирения в современном мире способствует глобальному росту заболеваемости РПЖ [16]. Проведенные эпидемиологические исследования свидетельствуют о наличии статистической связи между увеличением индекса массы тела и риском развития РПЖ [17]. Так, у лиц с индексом массы тела >30 кг/м² относительный риск развития РПЖ составляет 1,72 [18].

У больных СД риск развития РПЖ примерно в 2 раза выше по сравнению с населением в целом, особенно высока вероятность в первые 3 года после дебюта заболевания и у лиц со впервые выявленным СД [19, 20]. Данные когортного исследования, представленные клиникой Мэйо, показали, что у ¹/₂ пациентов с РПЖ имелся СД [19].

У пациентов с СД факторами, связанными с РПЖ, выступают возраст старше 65 лет, курение, желчнокаменная болезнь в анамнезе, ХП и отсутствие ожирения [21]. По данным ряда исследований, у пациентов с впервые выявленным СД в возрасте старше 55 лет, у которых был повышен уровень ферментов поджелудочной железы или онкомаркеров, кроме того, обнаруживались структурные изменения поджелудочной железы при УЗИ, частота выявления РПЖ составила 13,9% [22]. Впервые выявленный СД с быстрым прогрессированием может быть ассоциирован с РПЖ, и в этом случае необходимо проводить детальное обследование [22].

Острый панкреатит может инициировать РПЖ, и такие пациенты должны находиться под наблюдением в течение 2 лет с обязательным использованием диагностической визуализации поджелудочной железы. Это связано с тем, что, по данным литературы, у 6,8% пациентов с острым панкреатитом в течение 2 лет после манифестации заболевания развивается РПЖ, и при этом ¹/₃ опухолей имела небольшие размеры [23]. Кроме того, необходимо учитывать, что непосредственной причиной острого панкреатита может быть сама карцинома in situ [24].

В разных группах популяции людей определение генов зародышевой линии с использованием мультигенных раковых панелей выявляет РПЖ в генах предрасположенности к раку в 5—20% случаев [25]. Наиболее распространенные онкогенные варианты зародышевой линии находятся в генах, участвующих в гомологичном рекомбинационном пути восстановления повреждений ДНК (BRCA2, BRCA1 и PALB2). Кроме того, примерно у 8% лиц с РПЖ имеются соматические изменения в BRCA2, PALB2 или ATM, которые обычно являются биаллельными [25].

Каждый 10-й человек с диагнозом РПЖ сообщает о семейном анамнезе, включающем 1 родственника или более, страдающих данной патологией. Семейный РПЖ определяется как наличие 2 родственников или более, из которых 2 являются родственниками первой степени родства, а 3-й — родственником первой степени пробанда. Синдром семейной атипичной множественной меланомы ассоциирован с высокой вероятностью развития РПЖ. Так, носители PGV (патогенный вариант зародышевой линии) при CDKN2A (ген-супрессор опухолей, кодирующий белок p16) подвергаются повышенному риску развития меланомы и неоплазии поджелудочной железы, при этом пожизненный риск РПЖ приближается к 16—20% [25]. Наследственный панкреатит характеризуется повторяющимися эпизодами панкреатита с манифестацией в молодом возрасте с пожизненным риском развития РПЖ до 10% [26, 27]. Лица с синдромом Пейтца—Егерса относятся к группе наибольшего риска развития РПЖ с относительным пожизненным риском от 11 до 32% [28].

Патогенез неоплазии поджелудочной железы. Начальный этап развития РПЖ связан с клональным отбором соматических генетических аберраций, которые могут быть спровоцированы повреждением тканей и подвержены влиянию вариантов иммунного ответа зародышевой линии и ряда иных факторов [29]. Более чем у 90% лиц с РПЖ определяются активирующие соматические мутации в онкогене KRAS (Kirsten rat sarcoma virus). С высокой частотой соматические мутации выявляются также в генах-супрессорах опухолей p16/CDKN2A (с частотой 90%), TP53 (75%) и SMAD4 (50%) [30].

Проведенные экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что раковые клетки поджелудочной железы сами продуцируют факторы, которые нарушают метаболизм глюкозы, вызывая дисфункцию β-клеток и резистентность к инсулину [19, 20].

При ХП персистирующее воспаление приводит к прогрессирующему фиброзу и повреждению клеточной ДНК, что повышает риск последующего развития опухоли.

Патологическая анатомия. К основным предшественникам РПЖ относят интраэпителиальную неоплазию поджелудочной железы (pancreatic intraepithelial neoplasia — PanIN), внутрипротоковые сосочковые муцинозные новообразования (intraductal papillary mucinous neoplasms — IPMNs) и муцинозно-кистозные новообразования (mucinous cystic neoplasms — MCNs).

Различные подтипы РПЖ характеризуются определенными мутациями, которые дают возможность идентифицировать плоскоклеточный, панкреатический прогениторный, иммуногенный и аберрантно дифференцированный эндокринный и экзокринный фенотипы с уникальными гистопатологическими особенностями и молекулярными изменениями, которые обусловливают различия этих новообразований и их реакцию на проводимую терапию [31].

Клиническая картина. По данным японских авторов, отсутствие симптомов заболевания имело место только у 15,4% пациентов с РПЖ. При диаметре опухоли >2 см определялись боль в животе (31,6%), желтуха и боль в спине (у 18,9 и 8,6% пациентов соответственно) (табл. 1). Среди пациентов с РПЖ диаметром <2 см у 36,8% клиническая симптоматика полностью отсутствовала. У 24,5% пациентов с небольшим РПЖ доминирующим симптомом выступала боль в животе [32].

Таблица 1. Отчет Японского реестра по раку поджелудочной железы [32]

Примечание. Здесь и в табл. 3: РПЖ — рак поджелудочной железы.

Клиническая картина РПЖ свидетельствует о том, что у него как на ранней, так и на более поздней стадии нет специфических симптомов. Однако боль в животе может указывать на РПЖ, и людям с болью в животе следует пройти обследование с целью исключения новообразования в поджелудочной железе (табл. 2).

Таблица 2. Частота обращений в больницу при резекции РПЖ на ранней стадии (стадия 0/I=49/151) [33]

Диагностика. Средний возраст постановки диагноза РПЖ в США составляет 65 лет. Попытка объяснить увеличение частоты РПЖ продолжительностью жизни в развитых странах кажется не столь убедительной за счет увеличения количества случаев постановки диагноза РПЖ среди лиц молодого возраста, причем преимущественно у молодых женщин [34, 35].

Для диагностики РПЖ используются различные типы онкомаркеров. В частности, углеводный антиген 19-9 (CA 19-9) является наиболее эффективным из-за его высокой положительной чувствительности — 70,9%, а также чувствительности 52,3% для небольших размеров РПЖ [5]. Когда референтное значение CA 19-9 было принято за 74 Ед/мл, специфичность составила 100% при сравнении РПЖ с доброкачественными заболеваниями данного органа [29]. У пациентов с СД уровень карциноэмбрионального антигена (carcinoembryonic antigen — CEA) выше 5 нг/мл или CA 19-9 выше 500 Ед/мл указывает на РПЖ [36].

Более высокой диагностической значимостью обладает тромбоспондин-2 (thrombospondin-2 — THBS-2), что может существенно улучшить выявление пациентов с высоким риском развития РПЖ [32].

Аномальные результаты анализов крови на ферменты поджелудочной железы выявляются у ¹/₃ пациентов с РПЖ [37]. При этом следует учитывать, что такие заболевания, как панкреатит, почечная недостаточность и макроамилаземия, могут вызывать повышение уровня ферментов поджелудочной железы.

В настоящее время в связи с широким использованием метода поперечного сечения при КТ и МРТ значительно чаще стали диагностироваться кистозные поражения поджелудочной железы, частота встречаемости которых в зависимости от диаметра образования составляет от 1,2 до 20%. Особого внимания требуют быстро растущие кисты (>5 мм за 2 года), кисты ≥3 см, рост узловых образований, наличие утолщения стенок кисты, увеличение диаметра главного протока поджелудочной железы до 5—9 мм, верификация резко измененного калибра главного протока поджелудочной железы с дистальной атрофией поджелудочной железы, наличие лимфаденопатии, повышение уровня CA 19-9 в сыворотке крови [38]. Так, у 22,7% больных с РПЖ, протекающим бессимптомно, определялось расширение главного протока поджелудочной железы [1].

IPMN и MCN с полным правом относятся к предраковым поражениям поджелудочной железы и могут служить основой для раннего выявления. Однако данные предраковые кистозные поражения трансформируются в рак примерно в 15% случаев [32].

Признавая ограниченность высокоинформативных показателей, руководство Американского общества желудочно-кишечной эндоскопии 2022 г. рекомендует проведение скрининга у лиц с пожизненным риском развития РПЖ >5%. К этой группе относятся носители патогенных герминальных вариантов (PGV) в генах BRCA1, BRCA2 и PALB2 независимо от семейного анамнеза [39]. Наблюдение также показано носителям PGV при наличии случаев РПЖ у родственников первой или второй степени родства [40].

В рамках скринингового исследования РПЖ (CAPS Research), проводимого исследователями из университета Джона Хопкинса с 1998 г., была создана большая когорта пациентов, которая в настоящее время включает более 2000 человек, находящихся под наблюдением. Руководящие принципы CAPS содержат критерии, по которым следует проводить скрининг на РПЖ, и эти критерии были пересмотрены и широко приняты международными консорциумами для использования в исследованиях и клинической помощи (табл. 3) [41—44].

Таблица 3. Критерии отбора для наблюдения за состоянием поджелудочной железы (рекомендуется для лиц с пожизненным риском развития рака поджелудочной железы >5%) [39, 41]

Примечание. PGV — патогенный вариант зародышевой линии; IPMN — внутрипротоковые сосочковые муцинозные новообразования.

Для диагностики РПЖ можно провести мультиспиральную КТ и МРТ, но их диагностическая ценность при выявлении ранней стадии РПЖ носит ограниченный характер. Большей разрешающей диагностической способностью в верификации раннего РПЖ обладают эндоскопическая ультрасонография, в том числе тонкоигольная аспирационная биопсия, и эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография, в том числе серийная аспирационная цитология сока поджелудочной железы [23].

В последнее время для повышения качества ранней диагностики РПЖ используют как отработанные, так и новые решения, которые учитывают возможность удаленного мониторинга пациентов и различные способы анализа цифровых биомаркеров, «цифрового обследования» и «цифровых результатов» [9].

Проведенный анализ данных о скрининге групп риска по РПЖ показал, что в настоящее время нет убедительных оснований для скрининга населения в целом из-за отсутствия соответствующих экономически оправданных тестов. Вместе с тем в группах высокого риска возникновения РПЖ программы скрининга обычно включают в себя визуализацию с регулярными интервалами, в основном с помощью МРТ с добавлением или без добавления биомаркеров, таких как CA 19-9 [44]. На данный момент основной целью должно быть тщательное выявление потенциальных факторов риска у пациентов, чтобы определить, могут ли они быть включены в программу наблюдения, например из-за наличия семейного/наследственного РПЖ или IPMN. За лицами с соответствующим генетическим и/или семейным профилем риска следует наблюдать и включать их в структурированные программы наблюдения.

Прогноз. Одним из наиболее прогностически значимых факторов при РПЖ является его стадия на момент постановки диагноза, поэтому ранняя диагностика крайне важна. При раннем выявлении бессимптомного спорадического РПЖ, соответствующего IA стадии, 5-летняя выживаемость составляет около 80%. Поэтому обнаружение РПЖ на ранней стадии стало бы реальным шансом на выживание пациентов [45].

Профилактика. К модифицируемым факторам риска развития РПЖ относятся курение, избыточный вес, употребление алкоголя, СД 2-го типа и метаболический синдром. Отказ от курения и — в случае ожирения — снижение или нормализация веса могут снизить риск развития РПЖ на 50%.

В ряде исследований приводятся убедительные данные, что регулярное употребление аспирина связано со снижением риска развития РПЖ. Снижение риска было более заметно у пациентов с СД. Так, данные Британского биобанка свидетельствуют о том, что регулярное употребление аспирина на момент первоначального обследования было независимо связано со снижением риска развития РПЖ (отношение шансов (ОШ) [95% доверительный интервал (ДИ)]=0,80 [0,68—0,95], p=0,01). В то же время регулярное употребление неаспириновых нестероидных противовоспалительных препаратов не было ассоциировано со снижением риска развития РПЖ (ОШ [95% ДИ]=1,01 [0,84—1,23], p=0,88). Проведенный анализ показал, что у лиц с СД регулярное употребление аспирина статистически достоверно снижало риск развития РПЖ (ОШ [95% ДИ]=0,60 [0,42—0,85], p=0,004) по сравнению с теми, кто его не принимал [46]. Пациенты с ХП, с послеоперационным СД должны рассматриваться как лица с высоким показателем подозрения на РПЖ [47].

В настоящее время в сфере профилактики РПЖ рассматривается более широкое использование оздоровительных технологий, скрининга рака, улучшение психического здоровья и целенаправленное применение цифровых биомаркеров. Предлагаются методы химиопрофилактики РПЖ в группах риска. Так, ряд исследований свидетельствует о снижении вероятности развития РПЖ у пациентов с СД при профилактическом применении метформина и аспирина [48, 49].

Заключение

Несмотря на существенные достижения, у большинства пациентов рак поджелудочной железы по-прежнему диагностируется на поздних стадиях. В связи с этим именно раннее выявление и своевременное начало лечения остаются ключевыми факторами, повышающими вероятность благоприятного исхода. Комплексный подход, включающий интерпретацию лабораторных, инструментальных и морфологических данных с применением технологий искусственного интеллекта, позволяет повысить эффективность ранней диагностики. Вместе с тем существующие методы раннего выявления требуют значительных материальных ресурсов и связаны с риском потенциального вреда вследствие ложноположительных или ложноотрицательных результатов. Это подчеркивает необходимость совершенствования скрининговых программ и повышения их чувствительности и специфичности на основе современных технических и аналитических решений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.