Введение
Ожирение является многофакторным, хроническим, рецидивирующим заболеванием, при котором имеет место избыточное накопление жира в организме (масса жира в организме >25% у мужчин и >30% у женщин) [1].
В конце XX века ожирение приобрело масштабы эпидемии, а в настоящее время получило статус пандемии. Считается, что при сохранении наметившихся на сегодняшний день тенденций количество взрослых лиц с ожирением и избыточной массой тела возрастет во всем мире к 2030 г. до 20 и 38% соответственно [2].
Хорошо известно, что ожирение способствует увеличению риска многих заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа (СД2), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), некоторые типы злокачественных новообразований (включая рак эндометрия, молочной железы, печени, желчного пузыря, толстой кишки и т.д.), широкий спектр заболеваний скелетно-мышечной системы (прежде всего, остеоартрит), а также ведет к ухудшению психического здоровья [2, 3].
Многочисленные исследования, подтверждающие негативное влияние жиров и холестерина на сердечно-сосудистую систему, побуждали людей снижать потребление данных продуктов, однако это привело к увеличению потребления фруктозы из высоко переработанных пищевых продуктов в качестве замены жира. С начала XXI века на фоне промышленной революции в индустрии продуктов питания и напитков наблюдаются тенденции к увеличению количества скрытых подсластителей, в основном в виде сахарозы и кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы. Хотя и сахароза, и кукурузный сироп содержат примерно равное количество остатков глюкозы и фруктозы, считается, что именно фруктоза является фактором, способствующим развитию нарушений обмена веществ в организме. В отличие от глюкозы, метаболизм фруктозы, поступившей с пищей, происходит главным образом в печени, что позволяет считать этот орган и протекающие в нем процессы ключом к пониманию неблагоприятных влияний фруктозы на организм.
На сегодняшний день молекулярные процессы, с помощью которых фруктоза оказывает влияние на метаболизм печени, изучены лишь частично, при этом большая часть исследовательских усилий сосредоточена на животных моделях, так как популяционные исследования могут быть затруднены из-за проблем сбора точной информации о рационе питания, а проведение рандомизированных плацебо контролируемых исследований может быть не одобрено по этическим причинам.
В настоящем обзоре мы постараемся ответить на вопросы о возможной взаимосвязи избыточного потребления фруктозы и развития ожирения и НАЖБП, а также о потенциальных механизмах, определяющих существование такой взаимосвязи.
Метаболический путь фруктозы
Фруктоза, глюкоза и галактоза являются тремя основными моносахаридами, используемыми в пищевой промышленности. Основные дисахариды — сахароза (глюкоза-фруктоза), лактоза (глюкоза-галактоза) и мальтоза (глюкоза-глюкоза). Столовый сахар обычно представляет собой дисахарид, состоящий из двух моносахаридов: α-глюкозы и β-фруктозы [4].
Фруктоза — это моносахарид с химической формулой, аналогичной формуле глюкозы (C6H12O6). Однако по своему строению молекула фруктозы отличается от молекулы глюкозы наличием кетонной группы при втором от начала цепи атоме углерода. В молекуле глюкозы кетонная группа отсутствует, а вместо нее при первом от начала цепи атоме углерода имеется альдегидная группа.
Фруктоза может эндогенно синтезироваться в организме человека в полиоловом пути, однако большая ее часть поступает с пищей. Как простой сахар фруктоза встречается в природе в семечковых плодах (в яблоках и грушах около 6 г в 100 г), ягодах (около 7,5 г в 100 г), экзотических фруктах (гранат около 9 г, хурма около 5,6 г, финики около 39 г) и в меде (около 40 г в 100 г) [5]. Основными источниками фруктозы в промышленном производстве являются кукурузный сироп и сахароза (тростниковый или свекловичный сахар), которые используются для подслащивания напитков и обработанных пищевых продуктов, соусов и полуфабрикатов. Тем не менее кукурузный сироп гораздо чаще используется в промышленной индустрии по сравнению с сахарозой в связи с его низкой себестоимостью и простой транспортировкой.
Несмотря на то, что глюкоза и фруктоза являются простыми сахарами с практически идентичными молекулярными формулами, их метаболические пути различаются. В отличие от глюкозы, фруктоза всасывается в тонкой кишке путем облегченной диффузии с участием переносчиков, которые расположены на базолатеральной (GLUt 2) и апикальной (GLUt 5) мембране энтероцитов. После этого фруктоза транспортируется в печень по воротной вене, где метаболизируется либо в глюкозу, либо в промежуточные продукты метаболизма глюкозы (жирные кислоты и лактат). Поступившая с пищей и напитками фруктоза почти полностью метаболизируется в печени (более 80% подвергается экстракции при первом прохождении) и практически не транспортируется в другие органы [6, 7]. В отличие от глюкозы только небольшая часть поступившей в организм фруктозы в конечном итоге попадет в системный кровоток [8].
В гепатоцитах фруктоза превращается во фруктозо-1-фосфат с помощью фермента фруктокиназы, трансформируясь в активную форму, которая может участвовать в дальнейших метаболических реакциях. Фруктозо-1-фосфат с помощью специфичного для гепатоцитов фермента фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы (альдолазы В) расщепляется с образованием глицеральдегида и дигидроксиацетонфосфата. Последний в дальнейшем может подвергнуться гликолизу или быть использован в реакциях глюконеогенеза. Глицеральдегид способен превращаться в глицеральдегид-3-фосфат, который подвергается гликолизу, или в глицерол-3-фосфат, который участвует в синтезе липидов de novo (например, триглицеридов) [8]. Важно, что метаболизм фруктозы с образованием пирувата происходит быстрее, чем метаболизм глюкозы с образованием того же продукта, так как осуществляется, минуя скорость-лимитирующие реакции гликолиза (глюкокиназную и фосфофруктокиназную реакции) [9].
Возможные механизмы влияния фруктозы на липогенез
Исследования подтверждают, что липогенный эффект фруктозы обусловлен не метаболизмом самой молекулы фруктозы, а стимуляцией липогенеза в целом и угнетением окисления жирных кислот [8].
Как центральный орган, участвующий в регуляции энергетического обмена, печень координирует взаимодействие с другими органами, которые имеют решающее значение для поддержания гомеостаза. В связи с тем, что активность фруктокиназы не регулируется по механизму отрицательной обратной связи в зависимости от активности последующих промежуточных реакций гликолиза или накопления промежуточных продуктов, как происходит в процессе метаболизма глюкозы, поглощение фруктозы гепатоцитами и ее метаболизм являются нерегулируемыми. Потребление большого количества фруктозы вызывает избыточное образование и накопление энергетических субстратов, что приводит к синтезу больших количеств ацетил-КоА, усилению липогенеза de novo, а также истощению запасов аденозинтрифосфата (АТФ). Снижение уровня АТФ в клетке ведет к индукции окислительного стресса и митохондриальной дисфункции [10]. Таким образом, увеличивается содержание внутрипеченочного жира как за счет активации синтеза жирных кислот, так и вследствие угнетения окисления жирных кислот. Согласно результатам систематического обзора и метаанализа, включавшего 51 исследование с участием 2059 лиц с преимущественно нормальной массой тела или избыточной массой тела и ожирением, потребление подслащенных напитков приводило к клинически значимому увеличению содержания внутрипеченочного жира (на 10% от исходного уровня; стандартизированная средняя разница — 1,72 [95% доверительный интервал (ДИ), 1,08—2,36], p<0,001) [11].
Увеличение содержания жира внутри гепатоцитов способствует выработке и секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) [12, 13]. По данным магнитно-резонансной спектроскопии, содержание липидов внутри гепатоцитов на фоне соблюдения высококалорийной диеты в течение 7 дней происходило в равной степени как у лиц, придерживавшихся диеты с повышенным содержанием фруктозы, так и у лиц, соблюдавших диету с высоким содержанием жиров. Однако концентрация ЛПОНП в крови увеличивалась только у участников группы, получавших пищу с высоким содержанием фруктозы (+58%; p<0,05) [14]. В исследованиях продолжительностью 1 день, 6 дней, 2 нед, 4 нед и 12 нед отмечено повышение уровня триглицеридов в крови только в ответ на употребление фруктозы, при употреблении глюкозы такой эффект не наблюдался [4].
Влияние фруктозы на развитие стеатоза печени
По данным анкетирования пациентов с НАЖБП на предмет оценки потребления безалкогольных сладких напитков отмечено, что пациенты с НАЖБП употребляют почти в 2 раза большее количество таких напитков по сравнению со здоровыми [15]. В более 80% исследований, проведенных при отсутствии конфликта интересов с предприятиями пищевой промышленности, обнаружена положительная корреляция между потреблением сладких безалкогольных напитков и ожирением [4]. Кроме того, диетические привычки в виде высокого потребления фруктозы, по-видимому, играют существенную роль и в развитии НАЖБП и у лиц без ожирения [16].
Несмотря на то, что многочисленные исследования связывают развитие метаболических заболеваний с употреблением фруктозы, остается неясным, чем обусловлено ее негативное влияние: особенностями метаболизма самой молекулы или же чрезмерным потреблением фруктозы. Данные эпидемиологических исследований, посвященных оценке связи между среднесуточным потреблением фруктозы и развитием стеатоза печени, в значительной степени противоречивы. В частности, в исследовании с участием 8 760 лиц из Финляндии не обнаружена связь между потреблением фруктозы и увеличением риска развития НАЖБП (диагноз НАЖБП устанавливали на основании расчетных индексов Fatty Liver Index (FLI) и NAFLD liver fat score (NAFLD-LFS) [17]. В другом исследовании, выполненном в США и включавшем более 2600 человек, напротив, выявлена корреляция между потреблением сладких безалкогольных напитков и повышенным риском развития стеатоза печени (стеатоз диагностировали на основании компьютерной томографии органов брюшной полости), при этом общее количество потребленных в сутки калорий не имело значения [18]. Результаты систематического обзора с участием 35 705 человек также подтвердили дозозависимую связь между количеством сладких безалкогольных напитков, выпитых за неделю, и величиной риска развития НАЖБП. Так, употребление низких доз (<1 стакана в неделю), средних доз (1—6 стаканов в неделю) и высоких доз (≥7 стаканов в неделю) сахаросодержащих напитков вело к увеличению относительного риска НАЖБП на 14, 26 и 53% соответственно (p=0,01). В то же время сам по себе факт употребления сладких безалкогольных напитков связан с 1,39-кратным увеличением риска НАЖБП (95% ДИ: 1,29—1,50, p<0,0001) [19].
Как известно, в большинстве случаев избыточная масса тела и ожирение возникают при условии, что количество энергии, потребляемой с пищей, превышает ее расход. Это указывает на то, что любая связь между потреблением фруктозы и НАЖБП может быть обусловлена положительным энергетическим балансом и/или ожирением [7]. Однако результаты контролируемых исследований с применением низокалорийных диет (диета с добавлением фруктозы и контрольная диета имеют одинаковую калорийность) подтверждают, что потребление фруктозы связано с развитием метаболических нарушений в гораздо большем числе случаев по сравнению с другими углеводами.
Изменения экспрессии печеночных генов, индуцированные фруктозой
На основании экспериментальных исследований предполагается, что фруктоза может регулировать ряд генов, участвующих в липогенезе de novo и окислении жирных кислот посредством влияния на транскриптомные и эпигенетические механизмы, лежащие в основе патогенеза НАЖБП [15]. Ряд исследований указывают на то, что фруктоза способна влиять на концентрацию фактора роста фибробластов-21 (ФРФ-21) в крови, важного эндогенного регулятора метаболизма глюкозы и липидов. По-видимому, ФРФ-21 оказывает защитное действие в отношении печени в условиях повышенного потребления фруктозы, что подтверждается результатами экспериментального исследования на мышах, нокаутных по гену, кодирующему синтез ФРФ-21. Согласно результатам этой работы, по прошествии 8 недель кормления животных диетой с высоким содержанием фруктозы в ткани печени у них преобладали процессы фиброза [20]. При сравнении влияния употребления глюкозы и фруктозы на концентрацию ФРФ-21 в крови установлено, что именно фруктоза способствует более выраженному повышению концентрации ФРФ-21 в крови у людей, и уровень ФРФ-21 коррелирует со скоростью липогенеза de novo [20, 21].
Другими факторами транскрипции, играющими ключевую роль в индукции липогенеза в печени, являются белок, связывающий элементы, реагирующие на углеводы (carbohydrate response element binding protein, ChREBP), и белок, связывающий регуляторный элемент стерола 1c (sterol regulatory element-binding protein 1с, SREBP1c). Данные факторы транскрипции активируются при увеличении содержания глюкозы в сыворотке крови, что может быть вызвано длительным и регулярным потреблением фруктозы [8]. Результаты исследований на крысах подтверждают увеличение печеночной экспрессии ChREBP в 2 раза и ФРФ-21 в 3 раза после введения фруктозы через желудочный зонд [20]. Следовательно, можно сделать вывод о том, что метаболизм фруктозы в гепатоцитах сопровождается активацией липогенеза de novo за счет воздействия на транскрипционный фактор ChREBP [22, 23].
Эти особенности метаболизма фруктозы позволяют объяснить взаимосвязь между потреблением фруктозы и накоплением свободных жирных кислот в печени основным механизмом развития инсулинорезистентности, метаболических нарушений и НАЖБП [24].
Фруктоза и инсулинорезистентность
Изначально, благодаря низкому гликемическому индексу и отсутствию зависимости метаболизма фруктозы от эффектов инсулина, этот моносахарид рассматривали как безопасную альтернативу глюкозе для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, метаболит фруктозы фруктозо-1-фосфат оказывает выраженное стимулирующее влияние на активность глюкокиназы в гепатоцитах, а поскольку последняя является основным ферментом, участвующим в процессе гликолиза, считается, что это может оказывать благоприятное влияние на обмен глюкозы в организме человека.
Как это ни парадоксально, но несмотря на то, что фруктоза не вызывает резкого повышения уровня инсулина в сыворотке крови, появляется все больше данных о том, что высокое потребление фруктозы (25% и более от общей суточной калорийности рациона) тесно связано с развитием инсулинорезистентности и накоплением висцерального жира, которые лежат в основе формирования метаболического синдрома [25]. Данные систематического обзора и метаанализа исследований рационов питания у 1 005 участников, не болеющих сахарным диабетом, показывают, что увеличение потребления фруктозы, как в составе гиперкалорийной диеты, так и в составе обычной диеты, не сопровождающейся избыточным поступлением калорий, способствует развитию инсулинорезистентности, тогда как употребление глюкозы или других сахаров в составе низокалорийных диет не ведет к формированию этого состояния [26]. Таким образом, в случае фруктозы развитие инсулинорезистентности, по-видимому, не зависит от общего потребления калорий и увеличения массы тела. В исследовании с участием лиц с избыточной массой тела и ожирением, получавших сахаросодержащие напитки с глюкозой (1-я группа) или фруктозой (2-я группа) в течение 10 недель, отмечено значительное увеличение таких показателей, как липогенез de novo, 23-часовая постпрандиальная гипертриглицеридемия и объем висцерального жира (по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии), только в ответ на употребление фруктозы, несмотря на то, что масса тела участников обеих групп увеличилась равнозначно [27].
Влияние фруктозы на развитие висцерального ожирения особенно актуально в контексте НАЖБП. Поскольку жировая ткань является одним из инсулинзависимых органов, процесс дифференцировки преадипоцитов в адипоциты контролируется инсулином [26]. Накопление висцерального жира в присутствии инсулинорезистентности приводит к избыточному высвобождению жирных кислот из жировой ткани, их поступлению в воротную вену и системный кровоток и, вследствие этого, к развитию дислипидемии и активации липогенеза в печени [28]. Имеются данные о том, что особенности метаболизма фруктозы могут зависеть от половой принадлежности и даже передаваться от матери, употребляющей большое количество фруктозы, потомству, а также изменять метаболизм жиров в печени задолго до возникновения инсулинорезистентности и ожирения [15].
Соблюдение диеты с ограничением фруктозы ведет к положительным результатам. Так, например, ограничение потребления фруктозы в течение 9 дней у детей, исходно употреблявших ее в больших количествах, привело и к уменьшению выраженности стеатоза печени и к замедлению липогенеза de novo по сравнению с детьми контрольной группы, получавшими изокалорийную диету [28]. В исследовании, продолжавшемся 24 нед, продемонстрировано, что ограничение потребления фруктозы пациентами с ожирением приводит к уменьшению окружности талии и уровня глюкозы в крови натощак по сравнению со стандартной диетой. Авторы предполагают, что с уменьшением количества абдоминального и внутрипеченочного жира снижается и инсулинорезистентность, что может объяснить снижение уровня глюкозы в крови натощак [29].
Вместе с тем употребление фруктозы может сопровождаться усилением аппетита и снижением чувства сытости за счет инсулино- и лептинорезистентности. Лептин представляет собой гормон, синтезируемый, главным образом, в жировой ткани. Этот гормон является ключевым регулятором потребления энергии. Взаимодействуя с гипоталамическими центрами, лептин способствует восстановлению чувства сытости и увеличению расхода энергии. Однако, как ожирение, так и избыточное потребление фруктозы вызывают изменение функции лептина, в результате чего гипоталамические центры становятся устойчивыми к его воздействию. Таким образом, подавляется чувство насыщения и повышается аппетит [8].
Влияние фруктозы на уровень мочевой кислоты
Быстрый процесс фосфорилирования фруктозы в печени с превращением АТФ в аденозинмонофосфат (АМФ) может сопровождаться истощением внутриклеточного пула АТФ и неорганического фосфата. Поскольку мочевая кислота является конечным продуктом в реакции фосфорилирования АМФ, потребление больших количеств фруктозы способно приводить к ее накоплению в организме [10]. Фруктоза является единственным углеводом, в процессе метаболизма которого образуется мочевая кислота. Высокий уровень мочевой кислоты, а также недостаток АТФ в гепатоцитах способствуют развитию окислительного стресса и нарушению клеточного дыхания, что, в свою очередь, ведет к усилению липогенеза и снижению скорости окисления жирных кислот [30]. Следовательно, гиперурикемия связана с повышенным риском развития стеатоза печени и метаболического синдрома [12], что подтверждается результатами исследований на клеточных культурах [30].
Кроме того, показано, что потребление больших количеств фруктозы ассоциировано с увеличением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у людей. В исследовании с участием 271 ребенка с ожирением и НАЖБП обнаружено, что концентрация мочевой кислоты (отношение шансов (ОШ) 2,488, 95% ДИ: 1,87—2,83, p=0,004) и потребление фруктозы (ОШ 1,612, 95% ДИ 1,25—1,86, p=0,001) были независимыми факторами развития неалкогольного стеатогепатита [31].
Фруктоза и микробиом: связь с воспалением
В течение последнего десятилетия появляется все больше данных, демонстрирующих вклад микробиоты кишечника в патогенез НАЖБП. В контексте этой теории рассматривается и влияние фруктозы на разнообразие и функцию кишечной микробиоты [25].
Количество фруктозы при условии ее повышенного потребления может превышать абсорбционную способность тонкой кишки, в этом случае не всосавшаяся полностью фруктоза поступает в толстую кишку, где ферментируется бактериями [32]. Способность тонкой кишки к всасыванию фруктозы очень индивидуальна и обусловлена генетическими и эпигенетическими модификациями белков-переносчиков [33]. Предполагается, что тонкая кишка действует как «щит для печени», регулируя всасывание фруктозы и предотвращая попадание чрезмерного количества фруктозы в организм [6].
Кроме того, предполагается, что под влиянием фруктозы изменяется видовое разнообразие микроорганизмов в толстой кишке: происходит уменьшение количества бутиратпродуцирующих бактерий и их продуктов метаболизма — короткоцепочечных жирных кислот. Это способствует разрушению слизисто-эпителиального барьера и повышению проницаемости кишечной стенки, что сопровождается транслокацией провоспалительных цитокинов и бактериальных эндотоксинов, индукцией липогенеза и развитием стеатогепатита и фиброза печени [34, 35]. В эксперименте на мышах установлено, что употребление фруктозы приводит к развитию стеатогепатита и фиброза печени в результате нарушения целостности слизисто-эпителиального барьера кишечника за счет повреждения белков плотных контактов TJ (окклюдина, клаудина) и AJ (β-катенина и E-кадгерина) и увеличения концентрации эндотоксина в плазме крови [36]. Результаты анализа состава фекальной микробиоты методом 16s-рРНК секвенирования у взрослых здоровых добровольцев, получавших диету с различным содержанием фруктозы, подтверждают эти данные: диета с добавлением сиропа с высоким содержанием фруктозы (100 г/день) вызывала отчетливые изменения в составе кишечной микробиоты в виде уменьшения числа бутиратпродуцирующих бактерий [37]. Кроме того, показано, что у лиц с ненарушенным метаболизмом даже краткосрочное потребление диеты, обогащенной фруктозой, сопровождалось значительным увеличением концентрации бактериального эндотоксина в плазме крови по сравнению с лицами, получающими изокалорийную диету, содержащую глюкозу [38].
В то же время поступление фруктозы из фруктов оказывает благоприятное влияние на состав микробиоты кишечника и препятствует негативному воздействию чрезмерного количества фруктозы [37]. В ходе анализа опросников, характеризующих фактическое питание 977 мужчин и 1467 женщин в возрасте от 40 до 69 лет, обнаружено, что потребление фруктов обратно коррелирует с развитием НАЖБП [39]. Имеются доказательства того, что многие вещества, содержащиеся в натуральных фруктах, такие как флаванолы, эпикатехин, витамин C и другие антиоксиданты, препятствуют развитию метаболического синдрома при избыточном потреблении фруктозы [10]. В дополнение, более длительный процесс пережевывания фруктов и присутствие пищевых волокон замедляют всасывание фруктозы и ее поступление в системный кровоток [6]. Все это объясняет, почему фруктоза, содержащаяся во фруктах, не приводит к развитию НАЖБП. Следовательно, именно фруктоза, использующаяся в продуктах промышленного производства в виде кукурузного сиропа или сахарозы, оказывает негативное влияние на организм человека и повышает риск развития метаболического синдрома.
Заключение
В настоящее время эффективная и безопасная фармакотерапия неалкогольной жировой болезни печени не разработана, и основной рекомендацией для улучшения прогноза пациентов является модификация образа жизни. Ограничение калорийности рациона и физическая активность способствуют эффективному уменьшению выраженности стеатоза и фиброза печени, однако большинство пациентов испытывают значительные трудности в процессе изменения пищевого поведения и пищевых привычек. В этой ситуации разумной и эффективной первоначальной мерой может стать сокращение количества потребляемой фруктозы, что можно осуществить, в первую очередь, за счет уменьшения общего количества углеводов в составе рациона питания, а также за счет ограничения потребления высокопереработанных продуктов и сладких безалкогольных напитков, содержащих большое количество скрытого сахара и/или подсластителей [40].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.