Введение
Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) — самое распространенное первичное злокачественное новообразование (ЗН) печени. Мировые показатели заболеваемости составляют 9,3 случая на 100 тыс. населения у мужчин и 8,5 случая — у женщин [1]. Прогноз при ГЦР крайне неблагоприятный. Пятилетняя выживаемость в развитых странах Европы и США составляет 14% и значительно ниже в странах с развивающейся экономикой. Как следствие, показатели заболеваемости и смертности в большинстве стран мира мало отличаются. По расчетам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2030 г. ежегодно в мире будет насчитываться до 1 млн смертей по причине ГЦР [2, 3].
Еще один открытый вопрос эпидемиологии ГЦР — значительный недоучет новых случаев. Так, по оценке ВОЗ, в 2012 г. в мире заболело 782 тыс. человек, что на 120 тыс. (14%) больше числа зарегистрированных случаев. Такой феномен объясняется недостаточно качественной статистикой в развивающихся странах, на долю которых приходится большинство случаев ГЦР [4, 5]. В России так же существует проблема недоучета больных ГЦР, что выражается в превышении показателей смертности над показателями заболеваемости. Так, в 2021 г. заболеваемость у мужчин была 8,23 на 100 тыс. населения, у женщин — 4,84 случая, а смертность — 9,42 и 5,80 соответственно [6].
В России в 2021 г. из 447 592 впервые выявленных случаев ЗН на посмертную диагностику пришлось 33 249 случаев, т.е. 7,4% [6, 7]. При этом анализу контингента онкологической посмертной диагностики посвящено небольшое число работ. Так, в Томской области максимальные показатели посмертной диагностики наблюдались при раке печени (33,9%), поджелудочной железы (25,0%), желчного пузыря (22,1%) и головного мозга (21,3%) [8].
В условиях отсутствия ранней диагностики ЗН печени, ежегодного роста числа новых случаев ГЦР, превышения смертности над заболеваемостью изучение причин посмертной диагностики и снижение этого показателя являются актуальной задачей здравоохранения.
Цель настоящего исследования — изучение причин посмертной диагностики ГЦР, влияния демографических показателей на вероятность посмертного установления диагноза.
Материал и методы
Было проведено ретроспективное наблюдательное исследование. Изучали данные Свердловского областного Канцер-регистра, информационной базы Региональной онкологической системы (ОНКОР), амбулаторные карты и истории болезни пациентов, поставленных на учет с диагнозом «злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков» (код по МКБ-10 С22) в 2015—2021 гг., протоколы аутопсий и записи о регистрации летальных исходов в областной информационной системе «Танатос», записи в базе Территориального фонда обязательного медицинского страхования Свердловской области (ТФОМС СО) о случаях оказания медицинской помощи в системе обязательного медицинского страхования (ОМС).
На первом этапе среди всех больных выделили данные больных ГЦР по Свердловской области, у которых диагноз был установлен в 2015—2021 гг. Было найдено 1917 таких пациентов. Посчитывали удельный вес пациентов с посмертной диагностикой, направленных на симптоматическую терапию, и больных, которые были направлены для оказания специализированной медицинской помощи (хирургическое лечение, радиочастотная аблация, трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), таргетная терапия). Определяли структуру лечебной тактики и тенденции показателей у больных ГЦР.
На втором этапе пациенты с установленным диагнозом ГЦР в 2018—2020 г. в Свердловской области были разделены на две группы в зависимости от прижизненного или посмертного установления диагноза. Для выявления фактов обращения за медицинской помощью все пациенты с посмертной диагностикой были проверены в базе ТФОМС СО на предмет оказания медицинской помощи как в амбулаторных (в том числе профилактические посещения, диспансеризация), так и в стационарных условиях за счет средств ОМС.
На третьем этапе пациентов, у которых диагноз ГЦР был установлен после смерти, разделили на две группы: в 1-ю группу вошли больные, которые не обращались в медицинские организации в течение 1 года до смерти; во 2-ю — больные, которые обращались в медицинские организации, но диагноз ЗН печени у них установлен не был
Оценивали демографические (пол, возраст, место жительства) и медицинские показатели (медицинская организация, врач первого контакта, вид медицинской помощи). Анализировали влияние этих показателей на вероятность посмертной диагностики.
Обработку результатов проводили с помощью методов статистического анализа с использованием программных продуктов Statistica 10, Microsoft Excel. Осуществляли расчет среднестатистических показателей (средние значения, медианные значения, стандартная ошибка выборки, стандартное отклонение, отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (95% ДИ) и др.) и коэффициентов корреляции. В процессе проверки гипотезы вычисляли значение статистического критерия и уровень статистической значимости (р), который сравнивали с заданным пороговым уровнем значимости 0,05.
Результаты
С 2015 по 2021 г. было выявлено 1917 случаев ГЦР: 888 (46,3%) случаев были диагностированы посмертно и 1029 (53,7%) — прижизненно. Распределение по полу было следующим: 800 (41,7%) женщин, 1117 (58,3%) мужчин. Средний возраст больных составил 69,0±12,0 годы: у женщин — 73,5±12,0 года, у мужчин — 65,7±12, года.
Были установлены следующие основные тенденции показателей больных ГЦР: рост числа пациентов, получавших специализированное лечение; увеличение числа пациентов, получивших консультацию в онкологическом диспансере; сохранение высокого удельного веса посмертной диагностики (см. рисунок).
Распределение пациентов с впервые установленным диагнозом ГЦР по виду оказания медицинской помощи в Свердловской области.
Представляется целесообразным объединение групп пациентов, направленных на симптоматическую терапию, вне зависимости от того, был пациент в онкологическом диспансере или нет. Если представить диаграмму в виде удельного веса групп пациентов, то становится очевидным нарастание доли больных ГЦР на специлизированном лечении, уменьшение числа направленных на симптоматическую терапию и сохранение доли посмертной диагностики. При этом последняя составляет от 39 до 53% (суммарно за 7 лет — 46,3%).
В связи с тем, что у достаточно большого числа больных диагноз ГЦР был установлен после смерти и удельный вес таких случаев не уменьшается, с целью понимания причин был проведен анализ структуры посмертной диагностики. За 3 года (с 2018 по 2020 г.) диагноз ГЦР был установлен после смерти у 351 больного: 197 (56,1%) мужчин и 154 (43,9%) женщин. Средний возраст больных составил 72,9±12,6 года. Среди них 41,9% были жителями Екатеринбурга, 47,0% — других городов Свердловской области, 11,1% — сельскими жителями. Отличия по демографическим показателям от группы прижизненной диагностики оказались статистически не значимы, за исключением возрастной категории старше 65 лет и пола. Вероятность посмертной диагностики была выше в 1,57 раза у возрастных пациентов и в 1,19 раза у женщин (табл. 1).
Таблица 1. Сравнительная характеристика больных ГЦР с посмертным и прижизненным установлением диагноза
| Параметр | Диагноз установлен посмертно | Диагноз установлен при жизни | ОШ (95% ДИ) | p |
| Всего | 351 | 325 | ||
| Средний возраст, годы | 72,9±12,6 | 64,5±11,3 | ||
| Возраст 65 лет и старше | 262 (74,6%) | 179 (55,1%) | 2,401 (1,735—3,323) | <0,001 |
| Пол | ||||
| мужской | 197 (56,1%) | 211 (64,9%) | 0,691 (0,507—0,943) | 0,02 |
| женский | 154 (43,9%) | 114 (35,1%) | 1,447 (1,061—1,974) | 0,02 |
| Место жительства | ||||
| Екатеринбург | 147 (41,9%) | 132 (40,6%) | 1,054 (0,775—1,432) | 0,739 |
| другие города области | 165 (47,0%) | 159 (48,9%) | 0,926 (0,685—1,253) | 0,619 |
| село | 39 (11,1%) | 34 (10,5%) | 1,070 (0,658—1,741) | 0,786 |
| Фоновое заболевание: | ||||
| цирроз печени | 77 (21,9%) | 188 (57,8%) | 0,205 (0,146—0,286) | <0,001 |
Меньший удельный вес случаев цирроза печени (ЦП) при посмертной диагностике может быть связан с отсутствием фиксации фоновой патологии печени судебными медиками при проведении аутопсии. Вторым объяснением может быть то, что пациентам с ЦП в большинстве случаев выполняют стандартное обследование, включающее ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости и определение уровня альфа-фетопротеина (АФП). А у больных без фоновой патологии печени подозрение на ЗН печени и выставление показаний к УЗИ брюшной полости реализуется реже (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика больных с установленным после смерти диагнозом ГЦР
| Параметр | Диагноз установлен посмертно | ОШ (95% ДИ) | p | |
| не посещали МО в течение года до смерти | посещали в МО в течение года до смерти | |||
| Всего | 124 | 227 | ||
| Средний возраст, годы | 72,50±12,57 | 72,90±12,57 | ||
| Возраст 65 лет и старше | 93 (75,0%) | 169 (74,4%) | 1,030 (0,622—1,705) | 0,910 |
| Пол | ||||
| мужской | 70 (56,5%) | 127 (56,0%) | 1,021 (0,657—1,587) | 0,928 |
| женский | 54 (43,6%) | 100 (44,0%) | 0,980 (0,630—1,523) | 0,928 |
| Место жительства | ||||
| Екатеринбург | 56 (45,2%) | 91 (40,1%) | 1,231 (0,791—1,915) | 0,358 |
| другие города области | 59 (47,5%) | 106 (46,7%) | 1,036 (0,668—1,606) | 0,874 |
| село | 9 (7,3%) | 30 (13,2%) | 0,514 (0,236—1,121) | 0,090 |
| Фоновое заболевание: | ||||
| цирроз печени | 25 (20,2%) | 52 (22,9%) | 0,850 (0,497—1,454) | 0,553 |
С точки зрения организации здравоохранения особый интерес представляет группа больных, которые обращались в медицинские организации, но диагноз им не был установлен при жизни. Таких пациентов оказалось 227 человек, что составляло 64,7% всех пациентов с посмертной диагностикой. Отличий между группами по полу, возрасту, месту жительства, наличию или отсутствию ЦП как фоновой патологии выявлено не было.
Среди больных с посмертно установленным диагнозом ГЦР, которые обращались за медицинской помощью, 90 пациентов получили как амбулаторно-поликлиническую (АПП), так и стационарную помощь, 11 — стационарозамещающую помощь (СЗП) в условиях дневного стационара, а 126 — только АПП. Из 90 стационарных больных 30 были госпитализированы в неотложном порядке, а 60 — в плановом. Из 126 амбулаторных пациентов 102 посещали поликлинику более 1 раза, а 76 — 4 раза и более. Большинство обращалось в медицинские организации к врачам-терапевтам. На терапевтический профиль пришлось 49,3% всей медицинской помощи. Медицинская помощь (как амбулаторная, так и стационарная) носила преимущественно (86,8% случаев) плановый характер (табл. 3).
Таблица 3. Профиль и вид медицинской помощи, оказанной в течение года до факта посмертного выявления ГЦР
| Профиль | Стационар (n=90) | СЗП (n=11) | АПП (n=126) | |
| плановая помощь | неотложная помощь | |||
| Хирургия | 12 | 7 | 0 | 10 |
| Травматология и ортопедия | 0 | 1 | 0 | 8 |
| Терапия | 40 | 18 | 11 | 43 |
| Неврология | 5 | 2 | 0 | 4 |
| Инфекционные болезни | 1 | 2 | 0 | 1 |
| Эндокринология | 2 | 0 | 0 | 3 |
| Гинекология | 0 | 0 | 0 | 1 |
| Стоматология | — | — | — | 3 |
| Флюорография | — | — | — | 9 |
| Диспансеризация | — | — | — | 44 |
Обсуждение
Первичных пациентов с подозрением на ГЦР можно разделить на 2 группы: с фоновой патологией печени и без нее. Последние чаще обращаются в онкологический диспансер в результате случайных находок на УЗИ. Это объясняет полученные в настоящем исследовании данные для пациентов без ЦП, которые составили 57,8% в группе посмертной диагностики против 21,9% в группе прижизненной диагностики.
Пациенты с фоновой патологией печени должны активно наблюдаться в общей лечебной сети у врача-терапевта. В ходе такого наблюдения и выявляются объемные образования печени. Далее пациентов с подозрением на ЗН для проведения дифференциальной диагностики направляют в гепатологический центр на базе Свердловской областной клинической больницы №1 и в Свердловский областной онкологический диспансер. Диагноз ГЦР подтверждается при морфологическом исследованием или на основании типичной картины по данным компьютерной томографии брюшной полости с контрастированием или магнитно-резонансной томографии с гепатотропным контрастом. Однако запротоколированная большинством профессиональных сообществ необходимость скрининговых программ недостаточно реализована в реальной практике [9, 10]. В Российской Федерации, к сожалению, диспансеризация, представляющая собой самый массовый скрининговый проект на национальном уровне, не включает УЗИ брюшной полости и определение АФП в крови даже при выявлении факторов риска развития ГЦР [11]. При этом в клинических рекомендациях Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтреологической ассоциации по лечению осложнений ЦП [12] и Практических рекомендациях по лекарственному лечению больных ГЦР Российского общества клинической онкологии [13] сообщается о целесообразности скрининга в группах риска.
Причинами непроведения скрининга в реальной практике могут выступать система покрытия расходов на скрининг, организованность и медицинская грамотность населения, недостаточное количество данных о влиянии скрининга на общую выживаемость. Так, например, противоречивые данные получены Министерством по делам ветеранов США при сравнении двух групп больных ГЦР на фоне ЦП, умерших и живых на момент анализа. Исследование было проведено по принципу «случай—контроль». Пациенты в обеих группах в одинаковом числе случаев подвергались скринингу (УЗИ брюшной полости и/или определение уровня АФП) в течение 4 лет до установки диагноза. Авторы не обнаружили влияния проведения скрининга на выживаемость больных ГЦР [14].
Приверженность пациентов скринингу также остается проблемой. В одноцентровом ретроспективном исследовании была показана большая вероятность второго и последующего визитов в рамках скрининга ГЦР у пациентов с ЦП на фоне гепатита В (66,5% больных) и с неалкогольной жировой болезнью печени (73,7%) и низкая — на фоне гепатита С (34,2%) [15]. В целом наибольший охват скринингом (90—100%) организован в Японии, начиная с его внедрения в 2001 г. по настоящее время, с полным государственным финансовым покрытием [16]. Приверженность скринингу в США колеблется от 12 до 78,8%, что во многом связано с различиями в страховом покрытии в разных штатах [17, 18].
Среди группы посмертной диагностики ГЦР 2/3 пациентов обращались за медицинской помощью в течение года до смерти. Невыявление ГЦР при обращении за стоматологической помощью, по поводу травмы или при проведении флюорографии не вызывает удивления. Однако отсутствие выявления ГЦР у пациентов при оказании плановой терапевтической помощи, особенно в стационарных условиях, свидетельствует об отсутствии онкологической настороженности у врачей либо о недоступности рутинных методов диагностики: УЗИ и определения уровня АФП. Еще более проблемным выглядит то, что 44 пациента прошли диспансеризацию здорового населения в течение 1 года до смерти и у них не было заподозрено наличие онкологической патологии.
Выводы
Посмертная диагностика сохраняет большой удельный вес в структуре заболеваемости ГЦР — 46,3%. Значение этого показателя мало меняется на протяжении последних 7 лет.
Вероятность посмертной диагностики выше в 1,57 раза у лиц старше 65 лет, в 1,19 раза — у женщин, в 2,1 раза — при отсутствии ЦП. Место жительства достоверно не влияет на вероятность прижизненной диагностики.
Более 60% пациентов с посмертной диагностикой ГЦР обращались за медицинской помощью в течение года до смерти, и онкологический диагноз у них не был заподозрен. Большинство таких больных получили плановую амбулаторную помощь терапевтического профиля.
Недостаточно реализован скрининг среди пациентов с ЦП, что, вероятно, связано с отсутствием федерального или областного регистра пациентов с ЦП и недостаточным контролем за соблюдением предписываемых клиническими рекомендациями диагностических процедур.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Петкау В.В., Бессонова Е.Н., Бредер В.В., Карташов М.В., Таханов А.А.
Сбор и обработка материала — Петкау В.В., Бессонова Е.Н., Карташов М.В.
Статистический анализ данных — Петкау В.В., Бессонова Е.Н.
Написание текста — Петкау В.В.
Редактирование — Петкау В.В., Бессонова Е.Н., Бредер В.В., Карташов М.В., Таханов А.А.
Статья подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание статьи.
Authors contribution:
Study design and concept — Petkau V.V., Bessonova E.N., Breder V.V., Kartashov M.V., Tarkhanov A.A.
Data collection and processing — Petkau V.V., Bessonova E.N., Kartashov M.V.
Statistical analysis — Petkau V.V., Bessonova E.N.
Text writing — Petkau V.V.
Editing — Petkau V.V., Bessonova E.N., Breder V.V., Kartashov M.V., Tarkhanov A.A.
The article was prepared with the financial support of the Eisai company. The authors are solely responsible for the content of the article.