Прямая ассоциация инфекции Helicobacter pylori c хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК), аденокарциномой и MALT-лимфомой желудка хорошо изучена и не вызывает сомнений [1].

Период интенсивного изучения возможных экстрагастродуоденальных эффектов данной инфекции начался вскоре после ее открытия. В 1989 г. S. Simon и соавт. [2] предположили связь Н. pylori с сахарным диабетом (СД). В начале 90-х годов после публикации нескольких клинических наблюдений из педиатрической практики была отмечена возможная связь между железодефицитной анемией (ЖДА) и хеликобактерным гастритом, а также показана потенциальная возможность нормализации обмена железа после проведения антихеликобактерной терапии. В ряде случаев эффект был достигнут без назначения препаратов железа [3—5].

В настоящее время обнаружена потенциальная взаимосвязь Н. pylori с заболеваниями крови, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, центральной нервной системы (ЦНС), метаболическими нарушениями и дерматологической патологией. Обсуждается возможная роль этой бактерии при ряде заболеваний тонкой и толстой кишки, печени и поджелудочной железы [6].

В данном обзоре проанализированы современные данные о связи Н. pylori с экстрагастродуоденальной патологией. Рассмотрен потенциальный эффект эрадикации данной инфекции на течение заболеваний различных систем и органов.

Железодефицитная анемия. Как было отмечено выше, ЖДА была одним из первых экстрагастродуоденальных заболеваний, для которой описали связь с инфекцией Н. pylori. Такая ассоциация сначала была показана в детской, а затем и во взрослой популяции. К настоящему времени данные имеющихся по этой тематике клинических исследований суммированы в нескольких метаанализах [3—5].

В 2008 г. в работе K. Muhsen и D. Cohen [7] было отмечено увеличение риска ЖДА у инфицированных Н. pylori пациентов в сравнении с лицами без инфекции — отношение шансов (ОШ) составило 2,8; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,9—4,2. В 2010 г. схожие результаты были получены X. Qu и соавт. [8] при анализе 20 клинических исследований (ОШ 2,22; 95% ДИ 1,52—3,24). Авторы обновленного метаанализа 2016 г, посвященного данному вопросу, вновь подтвердили более высокую вероятность развития ЖДА у пациентов с инфекцией Н. pylori (ОШ 1,72; 95% ДИ 1,23—2,42) [9].

Ассоциация ЖДА и Н. pylori может быть объяснена несколькими патогенетическими механизмами. У лиц, инфицированных Н. pylori, повышен риск эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и ДПК. При этом потеря железа возможна при скрытых или активных кровотечениях из эрозий и язвенных дефектов. Возможны конкурентный захват и утилизация железа самой бактерией, а также нарушение его адсорбции вследствие снижения при хеликобактерной инфекции содержания аскорбиновой кислоты в желудочном соке. Отдельной причиной может служить хронический атрофический хеликобактерный гастрит с гипо- или ахлоргидрией, ведущей к нарушению всасывания железа в тонкой кишке [6].

Связь инфекции Н. pylori с нарушением обмена железа подтверждена результатами антихеликобактерной терапии у пациентов с ЖДА. Эрадикация H. pylori в сочетании с препаратом железа показала бо́льшую эффективность в лечении ЖДА, чем применение только железосодержащих лекарственных средств, особенно у пациентов с умеренной и тяжелой анемией. В метаанализе W. Yuan и соавт. [10] показано, что комплексное лечение с назначением препаратов железа и антихеликобактерной терапии сопровождалось статистически значимо большим повышением уровня гемоглобина (стандартизованная разность средних (СРС) 1,48; 95% ДИ 0,96—2,00; p<0,00001), железа сыворотки (СРС 1,15; 95% ДИ 0,87—1,43; p<0,00001) и ферритина (СРС 1,84; 95% ДИ 1,20—2,48; p<0,00001). Эти данные нашли подтверждение в метаанализе X. Huang и соавт. [11]. После лечения инфекции Н. pylori взвешенная разность средних (ВРС) составила для гемоглобина 12,88 г/л (95% ДИ 6,03—19,74; p<0,00001), а для ферритина 10,05 мкг/л (95% ДИ 5,48—14,63; p<0,00001).

Следует отметить, что антихеликобактерная терапия на основе висмута дает у пациентов с ЖДА значительно лучшие результаты по сравнению с терапией на основе ингибиторов протонной помпы (ИПП). Так, ВРС гемоглобина составила 20,73 г/л (95% ДИ 7,85—33,61; p=0,02) после применения схем с висмутом и только 10,42 г/л (95% ДИ 2,75—18,08; p<0,0001) после использования схем с ИПП. Аналогичные результаты отмечены при анализе динамики уровня ферритина сыворотки. ВСР ферритина в группе висмута составила 11,55 мкг/л (95% ДИ 0,09—23,01; p=0,0002) против 9,14 мкг/л (95% ДИ 3,71—14,58; p<0,0001) в группе ИПП [11].

Имеющиеся на сегодняшний день данные подтверждают наличие прямой связи между ЖДА неясной этиологии и инфекцией H. pylori. Показан положительный эффект эрадикации данной бактерии в отношении нормализации основных показателей обмена железа. В соответствии с рекомендациями V Маастрихтского консенсуса, у пациентов ЖДА неясной этиологии должны проводиться диагностика, а в случаях выявления H. pylori — лечение инфекции [1].

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) представляет собой аутоиммунное заболевание, связанное с выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и мегакариоцитов, что вызывает их повышенную деструкцию и неадекватный тромбоцитопоэз [12]. Впервые возможная ассоциация инфекции Н. pylori с ИТП предположена A. Gasbarrini и соавт. [13] в 1998 г. Ими была описана серия клинических наблюдений 11 пациентов с ИТП, у 8 из которых регистрировалось значительное увеличение уровня тромбоцитов после эрадикации Н. pylori.

В дальнейшем эти данные были подтверждены другими публикациями и обобщены в систематическом обзоре 25 исследований, включившим 1555 пациентов. R. Stasi и соавт. [14] показали, что 65% пациентов с ИТП инфицированы H. pylori. После эрадикации ответ на терапию (количество тромбоцитов не менее 30·10⁹/л и как минимум двукратный их рост по сравнению с исходным уровнем) был достигнут в 50,3% случаев (95% ДИ 41,6—59). Наилучшие результаты отмечались у пациентов с более легкой тромбоцитопенией.

Еще более убедительные доказательства ассоциации H. pylori с ИТП были получены в систематическом обзоре и метаанализе 11 исследований (8 из Японии) D. Arnold и соавт. [15], проанализировавших эффект эрадикационной схемы на течение ИТП как при наличии, так и при отсутствии инфекции H. pylori. В итоге положительный ответ был достигнут у 51,2% H. pylori-позитивных пациентов и лишь у 8,8% лиц с негативным H. pylori-статусом (ОШ 14,5; 95% ДИ 4,2—83,0).

Долгосрочный прогноз больных ИТП после эрадикации H. pylori также может быть благоприятным. По данным одного небольшого исследования [16], через 8 лет после эрадикации H. pylori и достижения полного ответа не отмечено ни одного рецидива ИТП.

Точные патогенетические механизмы, за счет которых инфекция H. pylori участвует в патогенезе ИТП, до конца не расшифрованы. В качестве возможных вариантов рассматриваются молекулярная мимикрия с формированием аутоантител, перекрестно реагирующих с CagA-протеином бактерии и поверхностными гликопротеинами тромбоцитов, индукция агрегации тромбоцитов через взаимодействие с фактором фон Виллебранда, модуляция активности макрофагов и В-лимфоцитов [17].

Связь инфекции H. pylori и ИТП в настоящее время признается все более значимой. V Маастрихтский консенсус рекомендует проводить диагностику и эрадикацию данной бактерии у пациентов с ИТП [1]. Аналогичные рекомендации дают эксперты Американского общества гематологов [18]. Российские национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению ИТП у взрослых (редакция 2018 г.) более консервативны. В данном документе предлагается проводить диагностику инфекции H. pylori у пациентов с отягощенным язвенным анамнезом и/или клиническими проявлениями ЯБЖ и язвенная болезнь ДПК. Антихеликобактерная терапия не включена в алгоритм лечения ИТП [19].

Дефицит витамина В₁₂ . Накапливается все больше данных о влиянии инфекции H. pylori на обмен ряда микронутриентов и, в частности, витамина В₁₂. В систематическом обзоре и метаанализе 17 исследований с включением 2454 пациентов показаны статистически значимые различия. Отмечен более низкий уровень витамина В₁₂ у инфицированных H. pylori лиц в сравнении с неинфицированными (СРС 0,74; 95% ДИ 1,14—0,34). В этой же работе был продемонстрирован рост уровня кобаламина после эрадикации (СРС 1,91; 95% ДИ 3,35—0,46) [20].

К возможным причинам мальабсорбции витамина В₁₂ у пациентов, инфицированных H. pylori, относят гипо- или ахлоргидрию, возникающую как вследствие хронического атрофического хеликобактерного гастрита, так и на фоне частого приема ИПП с целью купирования диспепсических симптомов [21].

Несмотря на необходимость дальнейших исследований в данной области, дефицит витамина В₁₂ отнесен к состояниям, требующим проведения диагностики и лечения инфекции H. pylori [1].

Ишемическая болезнь сердца. В 1994 г. M. Mendall и соавт. [22] опубликовали результаты первого исследования, в котором была показана большая распространенность инфекции H. pylori у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) по сравнению со здоровыми контрольной группы даже при учете остальных известных факторов риска (ОШ 2,15; р=0,03). Полученные результаты дали толчок чрезвычайно активному изучению возможной роли хеликобактерной инфекции при сердечно-сосудистых заболеваниях. Данные этих работ, а также их метаанализы, нередко оказывались противоречивыми [23].

Авторы метаанализа 19 проспективных исследований показали небольшое увеличение риска развития серьезных осложнений ИБС при наличии инфекции H. pylori на 11% (n=22,207, относительный риск (ОР) 1,11; 95% ДИ 1,01—1,22). Риск был выше в исследованиях с коротким периодом наблюдения (до 5 лет; ОР 1,15; 95% ДИ 1,00—1,32), в то время как в работах с периодом наблюдения 10 лет и более он становился статистически незначимым (ОР 1,04; 95% ДИ 0,87—1,24). Кроме того, авторы не выявили влияния как CagA-позитивных, так и CagA-негативных штаммов H. pylori на риск развития осложнений и летальных исходов, связанных с ИБС [24].

Следует отметить, что в более ранние метаанализы, показавшие связь осложнений ИБС с CagA-позитивными штаммами H. pylori, включали ретроспективные исследования по типу случай—контроль [25, 26].

Тем не менее в недавнием метаанализе 26 исследований, в которых диагноз ИБС был подтвержден результатами коронарографии, выявлена ассоциация инфекции H. pylori с повышением риска ИБС (ОР 1,96; 95% ДИ 1,47—2,63; р<0,00001). Применения скорректированного ОР также дало статистически значимые результаты (скорректированный ОР 1,42; 95% ДИ 1,09—1,86; р=0,008). Риск ИБС был выше у более молодых пациентов, а также в европейской и североамериканской популяциях [27].

Еще в одном метаанализе [28] 26 исследований случай—контроль показана ассоциация H. pylori с увеличением риска инфаркта миокарда (OР 2,10; 95% ДИ 1,75—2,53; p=0,06).

Существует ряд гипотез, объясняющих взаимосвязь H. pylori с ИБС. В нескольких исследованиях ДНК H. pylori была обнаружена в тканях аорты и атеросклеротических бляшках [29, 30]. Кроме того, методом иммуногистохимии СagА-антиген бактерии был идентифицирован в атеросклеротических бляшках пациентов стабильной и нестабильной стенокардией. Данные находки не исключают прямое воздействие бактерии на сосудистую стенку [26]. Инфекция H. pylori может модулировать обмен липидов, снижая уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышая уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов [31—33]. Длительная персистенция бактерии в организме человека ведет к постоянной выработке провоспалительных цитокинов (интерлейкины 1, 6, 8, фактор некроза опухолей альфа — ФНО-α) и факторов свертывания (фибриноген, фрагменты протромбина), что ведет к вазоконстрикции, хронической гиперкоагуляции и эндотелиальной дисфункции [34, 35].

Несмотря на большое количество имеющихся исследований, роль H. pylori как важного патогенетического фактора кардиальной патологии остается предметом дискуссии. Имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют сделать однозначных выводов. Результаты многих проспективных исследований не подтверждают ассоциацию микроорганизма с ИБС. Отсутствуют репрезентативные проспективные работы, демонстрирующие профилактический эффект эрадикации H. pylori в отношении развития ИБС.

Метаболический синдром и ожирение. Метаболический синдром (МС) характеризуется увеличением массы висцерального жира и развитием резистентности к инсулину, вызывающих нарушения липидного, углеводного, пуринового обменов и артериальную гипертонию. МС тесно ассоциирован с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2-го типа.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о возможной прямой связи H. pylori с М.С. Так, в метаанализе 6 исследований показана статистически значимая связь хеликобактерной инфекции с МС (ОШ 1,34; 95% ДИ 1,17—1,53). При этом в группе пациентов с H. pylori-позитивным статусом в сравнении с неинфицированными лицами отмечены значимо более высокие показатели индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR), уровни ЛПНП, триглицеридов, глюкозы, а также более низкий уровень ЛПВП. Пациенты с H. pylori имели большее значение индекса массы тела (ИМТ) и систолического артериального давления [36]. В последнем крупном кросс-секционном исследовании по данной тематике c включением почти 148 тыс. пациентов подтверждена эта тенденция (ОШ 1,15; 95% ДИ 1,10—1,19) [37].

Предполагается, что вклад H. pylori в развитие МС может быть связан с длительной персистенцией хронического воспаления слизистой оболочки желудка, продукцией активных форм кислорода и модуляцией выработки грелина и лептина [38, 39].

В нескольких отдельных исследованиях показано положительное влияние эрадикации H. pylori на показатели биохимических и клинических маркеров хронического воспаления и МС [40, 41]. Дальнейшие проспективные исследования должны осветить роль антихеликобактерной терапии в коррекции проявлений МС.

Несмотря на наличие фактов, свидетельствующих в пользу ассоциации H. pylori с МС, ряд исследователей связывают нарастающую «эпидемию» ожирения в развитых странах с быстрым падением уровня инфицированности населения инфекцией H. pylori. Предполагают что, эрадикация H. pylori может вести к изменению физиологии желудка, усилению аппетита, росту продукции грелина и снижению синтеза лептина [42, 43]. В обзоре 49 эпидемиологических исследований из развитых стран N. Lender и соавт. [44] выявили статистически значимую обратную корреляцию между распространенностью ожирения и уровнем инфицированности H. pylori. В то же время не вызывает сомнения, что так называемая эпидемия ожирения является следствием комплекса факторов, напрямую связанных с «западным» типом питания и образом жизни. В субпопуляциях некоторых развивающихся стран, существенно различающихся по распространенности H. pylori, на фоне внедрения новых для них стандартов питания имеет место примерно одинаковый рост числа людей с ожирением [45].

Сахарный диабет 2-го типа. Инсулинорезистентность и хроническое воспаление, играющие важную роль в развитии СД 2-го типа, могут быть связаны с длительной персистенцией в организме человека инфекции H. pylori [43].

Несмотря на неоднозначные результаты проведенных к настоящему времени эпидемиологических исследований, в последнем метаанализе J. Li и соавт. [46], включившем 9 исследований и 57 397 пациентов, подтвердили статистически значимо более высокий уровень инфицированности H. pylori в группе пациентов с СД (54,9%) в сравнении с группой контроля (47,5%; ОШ 1,69; 95% ДИ 1,47—1,95; р<0,001). Различия были достоверны при сравнении с контролем пациентов с СД 2-го типа (ОШ 2,05; 95% ДИ 1,67—2,52; р<0,001), но не пациентов с СД 1-го типа (ОШ 1,23; 95% ДИ 0,77—1,96; р=0,38).

По данным другого метаанализа [47], H. pylori может являться фактором риска диабетической нефропатии (ОШ 1,60; 95% ДИ 1,10—2,33).

Противоречивые результаты получены и при оценке влияния эрадикации H. pylori на показатели метаболизма глюкозы у пациентов с С.Д. Например, в исследовании J. Vafaeimanesh и соавт. [48] не выявлено статистически значимой разницы в уровнях глюкозы и гликированного гемоглобина через 3 и 6 мес после антихеликобактерной терапии в группах пациентов с СД 2-го типа достигших и не достигших эрадикации. В то же время опубликованы результаты первого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором был показан статистически значимый положительный эффект антихеликобактерной терапии на показатели метаболизма глюкозы (HOMA-IR, тест толерантности к инсулину) и уровень провоспалительных субстанций (С-реактивный белок, интерлейкин-6, ФНО-α, фибриноген) через 4 нед после завершения лечения [49].

Таким образом, в данной области необходимы дальнейшие хорошо спланированные исследования, оценивающие в том числе и отдаленные результаты эрадикации H. pylori.

Неалкогольная жировая болезнь печени. Повышенный риск развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у пациентов с инфекцией H. pylori был продемонстрирован в ходе ряда эпидемиологических исследований. В метаанализе 6 из них (2018 г.), подтверждено возможное наличие такой ассоциации (ОШ 1,21; 95% ДИ 1,07—1,37) [50].

В качестве возможных патогенетических механизмов, как и при МС, рассматриваются продукция провоспалительных цитокинов, индуцирующих повреждение гепатоцитов, оксидативный стресс, инсулинорезистентность и дислипидемия. Гормонопосредованный путь связан с подавлением H. pylori секреции адипонектина и фетуина-А, обладающими протективным эффектом в отношении развития стеатоза и фиброза печени. ДНК H. pylori выявлена в ткани печени пациентов с НАЖБП, что не исключает непосредственно воздействие бактерии на данный орган [51].

Несмотря на имеющийся научный базис, клинических исследований, позволяющих адекватно оценить влияние антихеликобактерной терапии на течение и прогноз НАЖБП, пока недостаточно [51].

Ассоциация H. pylori с бронхиальной астмой (БА) и другими аллергическими заболеваниями в настоящее время рассматривается с позиции гигиенической гипотезы. Согласно ей, некоторые бактериальные инфекции оказывают протективное действие в отношении развития аллергических и аутоиммунных заболеваний. Рост распространенности аллергии связан со снижением антигенной микробной нагрузки на организм ребенка, что может препятствовать формированию сбалансированного Т-хелперного ответа [52, 53].

Инфекция H. pylori подавляет Th₂-ответ и сдвигает баланс в сторону ответа Th₁-типа, что снижает вероятность развития аллергической патологии [54]. В экспериментальных исследованиях на новорожденных мышах продемонстрирована протективная роль инфекции H. pylori в отношении БА [55]. Однако схожие результаты были получены при применении других, никак не связанных с данным микроорганизмом, бактериальных антигенов [56]. Кроме того, остается вопрос о возможности прямой экстраполяции результатов, полученных в экспериментах с мышами, на человека [57].

Имеющиеся по данной теме многочисленные кросс-секционные исследования, исследования по типу случай—контроль, а также проспективные когортные исследования зачастую демонстрировали недостаточно убедительные результаты [58]. В итоге они были обобщены в нескольких метаанализах. В частности, в метаанализе 14 исследований X. Zhou и соавт. [59] выявлена статистически значимо более низкая распространенность инфекции H. pylori у пациентов с БА по сравнению с контролем (ОШ 0,84; 95% ДИ 0,73—0,96, р=0,013). При этом отмечена одинаковая распространенность CagA-позитивных штаммов бактерии у пациентов с БА и в группе контроля (ОШ 0,73; 95% ДИ 0,41—1,28; р=0,03). В другом недавнем метаанализе [60] 24 исследований была продемонстрирована статистически значимая обратная ассоциация H. pylori и БА в группе исследований по типу случай—контроль (ОШ 0,83; 95% ДИ 0,71—0,98), но в группе кросс-секционных исследований были получены пограничные значения (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,76—1,02). Кроме того, такая обратная связь была подтверждена для CagA-позитивных штаммов H. pylori (ОШ 0,77; 95% ДИ 0,63—0,93; р=0,03), но не для CagA-негативных ее штаммов. Авторы сделали вывод о наличии инверсной ассоциации H. pylori и повышенным риском развития БА.

С другой точки зрения H. pylori можно рассматривать только в качестве маркера невысоких санитарно-гигиенических условий в конкретной популяции, а не непосредственного «протектора» в отношении аллергических заболеваний [58]. В качестве аргумента приводятся данные об одновременном снижении уровня распространенности инфекции H. pylori и аллергической патологии у детей в некоторых популяциях развитых стран (Великобритания). Еще одним аргументом против гигиенической гипотезы являются данные по распространенности БА при различных уровнях инфицированности в популяции. Так, в ряде развивающихся стран с примерно одинаковыми относительно низкими санитарно-гигиеническими условиями уровни инфицированности H. pylori различались более чем в 10 раз, а распространенность БА оказалась примерно одинаковой [58, 61]. Защитный антиаллергенный эффект более низких гигиенических условий обусловлен, по-видимому, сложным и комплексным взаимодействием иммунной системы человека и множества антигенов внешней среды, а не каким-то одним инфекционным агентом. Научная дискуссия по этим вопросам продолжается [62—64].

Ишемический инсульт. Потенциальная роль H. pylori в патогенезе ишемического инсульта является предметом дискуссии. В качестве предполагаемых механизмов рассматривают прокоагулянтный эффект бактерии, влияние хронического воспаления на обмен липидов, а также проникновение микроорганизма в атеросклеротические бляшки [65, 66].

Результаты метаанализа эпидемиологических исследований [67] подтверждают статистически значимое увеличение риска некардиогенного инсульта у пациентов с инфекцией H. pylori, особенно при наличии CagA-позитивных штаммов (ОШ 1,60; 95% ДИ 1,21—2,11). Однако такой информации пока недостаточно для признания причинно-следственной связи [65].

Болезнь Альцгеймера — распространенное нейродегенеративное заболевание лиц пожилого возраста, имеющее высокую социальную значимость. Патогенетические механизмы данной болезни остаются до конца не изученными, а в качестве возможных этиологических факторов рассматривают различные инфекционные агенты, в том числе инфекцию H. pylori [68].

Предполагают, что инфекция H. pylori способна посредством индукции выработки ряда провоспалительных цитокинов опосредованно влиять на проницаемость гематоэнцефалического барьера. В свою очередь эти изменения могут играть важную роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний [69].

Другие теории рассматривают возможность непосредственного проникновения H. pylori в мозг из ротовой и носовой полости по обонятельным нервам, ретроградно по аксонам нейронов, иннервирующих желудок, а также внутри моноцитов крови через поврежденный гематоэнцефалический барьер (гипотеза «троянского коня») [70].

Ассоциация H. pylori с болезнью Альцгеймера продемонстрирована в ряде эпидемиологических исследований. Так, J. Kountouras и соавт. [71] выявили значительно более высокий уровень (88%) инфицированности H. pylori у пациентов с болезнью Альцгеймера в сравнении с контрольной группой (46,7%) (ОШ 8,4; 95% ДИ 2,4—28,7). Эта же группа авторов в проспективных исследованиях показала, что эрадикация H. pylori в долгосрочной перспективе может положительно влиять на клинические проявления болезни Альцгеймера, а также повышает 5-летнюю выживаемость у данной категории пациентов (ОР 0,28; 95% ДИ 0,11—0,72; р=0,008) [72, 73].

В то же время в крупном японском исследовании [74] по типу случай—контроль не выявлено значимой разницы в уроне инфицированности H. pylori в группе пациентов с болезнью Альцгеймера и контрольной (62% против 59,7%; p=0,67, ОШ 1,10).

Несмотря на недостаточную доказательную базу причинно-следственной связи между болезнью Альцгеймера и H. pylori, в недавнем метаанализе 7 исследований, включавших прежде всего пациентов с этим нейродегенеративным заболеванием, выявлена статистически значимая прямая ассоциация между инфекцией H. pylori и деменцией (ОШ 1,71; 95% ДИ 1,17—2,49, p = 0,01) [75].

Болезнь Паркинсона. Как и болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона является распространенным нейродегенеративным хроническим прогрессирующим заболеванием с неясной этиологией [76]. В последнее время появляются работы о связи болезни Паркинсона с цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна—Барр, вирусом простого герпеса 1-го типа, Borrelia burgdorferi, Chlamydophila pneumoniae и H. pylori [77].

Патогенетическую взаимосвязь болезни Паркинсона с H. pylori ряд авторов [78—80] объясняют нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера, нейровоспалением и апоптозом нейроцитов, опосредованными медиаторами хронического воспаления. Не исключены аутоиммунные реакции, обусловленные молекулярной мимикрией бактерии, а также непосредственное проникновение микроорганизма в ткани ЦНС.

Впервые связь между болезнью Паркинсона и язвенной болезнью была отмечена еще в 1960 г. В последние годы в ряде исследований выявлена прямая связь болезни Паркинсона с хеликобактерной инфекцией, однако имеются и противоположные результаты [78]. Тем не менее авторы [81] недавнего метаанализа 8 исследований подтвердили наличие повышенного риска болезни Паркинсона при наличии инфекции H. pylori (ОШ 1,59; 95% ДИ 1,37—1,85) [81].

Успешная антихеликобактерная терапия положительно влияет на выраженность симптомов и качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона. Это происходит благодаря улучшению клинического ответа на прием базисного препарата для лечения болезни Паркинсона — леводопы, что связано с увеличением абсорбции препарата. Данный эффект обусловлен, по-видимому, разрешением хронического гастрита и восстановлением секреции соляной кислоты [82]. В целом эрадикация H. pylori способна повысить биодоступность леводопы на 21—54% [83].

Рассеянный склероз. Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунное воспалительное и нейродегенеративное заболевание ЦНС [84]. Точная этиология его неизвестна. Считают, что РС является следствием сложных взаимодействий генетических факторов организма человека и различных внешних воздействий. В качестве последних рассматривают некоторые вирусные и бактериальные агенты, в том числе и H. pylori [85].

Как и для большинства экстрагастродуоденальных заболеваний, потенциально ассоциированных с H. pylori, авторы эпидемиологических исследований не дают однозначного ответа о наличии связи между данным микроорганизмом и РС. В итоге 2 независимых метаанализа, результаты которых были опубликованы в мае 2016 г., позволили сделать определенные выводы. В работе V. Jaruvongvanich и соавт. [86] были проанализированы данные 6 исследований с включением 1902 пациентов. Авторы сделали вывод о статистически более низкой распространенности H. pylori у пациентов с РС (ОШ 0,59; 95% ДИ 0,37—0,94). Схожие результаты получили G. Yao и соавт. [87] в метаанализе 9 исследований с включением 2806 пациентов, выявившем статистически значимую обратную ассоциацию РС и хеликобактерной инфекции (24,66% в группе РС против 31,84% в группе контроля, ОШ 0,69; 95% ДИ 0,57—0,83; р<0,0001). Возможные нейропротективные свойства H. pylori в отношении РС малоизучены, их рассматривают в настоящее время в рамках гигиенической гипотезы.

Мигрень — широко распространенное хроническое неврологическое заболевание, характеризующееся рецидивирующими эпизодами сильной головной боли [88]. В последнее время рассматривают возможность участия инфекционных агентов в ее патогенезе.

В имеющихся эпидемиологических исследованиях, оценивших ассоциацию инфекции H. pylori, показаны гетерогенные результаты [89, 90]. Впрочем, авторы метаанализа 5 исследований случай—контроль выявили статистически значимо более высокий уровень инфицированности H. pylori у пациентов с мигренью в сравнении с группой контроля (44,9% против 33,2%; ОШ 1,92; 95% ДИ 1,05—3,51; р=0,001) [91].

Авторы нескольких неконтролируемых исследований [92, 93], оценивших эффективность антихеликобактерной терапии у данной категории пациентов, показали обнадеживающие результаты. В значительной части случаев отмечалось полное купирование или уменьшение выраженности головных болей. В единственном плацебо-контролируемом исследовании выявлено некоторое уменьшение интенсивности головной боли у пациентов с мигренью после антихеликобактерной терапии в краткосрочной перспективе [94].

Необходимы дальнейшие исследования для более глубокого понимания патогенетических механизмов ассоциации H. pylori с заболеваниями ЦНС, а также определения роли эрадикации данного микроорганизма в их профилактике и лечении.

Неоплазии толстой кишки. В настоящее время ключевая роль инфекции H. pylori в патогенезе рака желудка не вызывает сомнений. При этом накапливаются данные, свидетельствующие о возможном участии этого микроорганизма в процессах толстокишечного канцерогенеза. Такая ассоциация в последнее время была подтверждена в нескольких крупных работах. В немецком исследовании случай—контроль с включением 1762 пациентов с колоректальным раком (КРР) и 1669 здоровых лиц показан более высокий риск неоплазии левых отделов толстой кишки при наличии инфекции H. pylori [95]. В самом большом на сегодняшний день ретроспективном эпидемиологическом исследовании, проанализировавшем данные 156 тыс. пациентов, была выявлена прямая статистически значимая ассоциация хронического хеликобактерного гастрита с аденомами (ОШ 1,52; 95% ДИ 1,46—1,57), крупными аденомами (ОШ 1,80; 95% ДИ 1,69—1,92), ворсинчатыми аденомами или аденомами с высокой степенью дисплазии (ОШ 1,97; 95% ДИ 1,82—2,14) и, наконец, аденокарциномами толстой кишки (ОШ 2,35; 95% ДИ 1,98—2,8). При этом взаимосвязь повышалась с увеличением размера и количества аденом и была примерно одинаковой для новообразований всех отделов толстой кишки [96].

Q. Wu и соавт. [97] в метаанализе показали статистически значимую связь инфекции H. pylori с аденомами толстой кишки (ОШ 1,66; 95% ДИ 1,39—1,97) и КРР (ОШ 1,39; 95% ДИ 1,18—1,64). Схожие результаты получили в еще одном метаанализе F. Wang и соавт. [98] — H. pylori была ассоциирована с повышенным риском аденом (ОШ 1,87; 95% ДИ 1,53—2,28) и КРР (ОШ 1,24; 95% ДИ 1,12—1,37). В субанализе с повышенным риском КРР были ассоциированы CagA-позитивные штаммы бактерии (ОШ 1,22; 95% ДИ 1,08—1,37).

Результаты последних исследований в этой области также подтверждают полученные ранее данные. Так, Y. Yan и соавт. [99] выявили статистически значимую ассоциацию аденом толстой кишки с H. pylori (скорректированное ОШ 1,35; 95% ДИ 1,03—1,78), кишечной метаплазией слизистой оболочки желудка (скорректированное ОШ 1,38; 95% ДИ 0,99—1,92) и H. pylori в сочетании с кишечной метаплазией (скорректированное ОШ 1,76; 95% ДИ 1,13—2,75).

К настоящему моменту обсуждается несколько гипотез, объясняющих потенциально канцерогенный эффект H. pylori в отношении толстой кишки. Доказано, что хеликобактерная инфекция повышает секрецию гастрина, который в свою очередь индуцирует пролиферацию эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки. Хронический атрофический хеликобактерный гастрит с гипо- и ахлоргидрией может способствовать изменению состава микрофлоры кишечника, модулирующей процессы канцерогенеза в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта. И, наконец, канцерогенным действием могут обладать провоспалительные цитокины, образующиеся в слизистой оболочке желудка при активном хроническом гастрите [100].

Для подтверждения возможной роли антихеликобактерной терапии в качестве меры канцеропревенции толстой кишки необходимы крупные проспективные исследования.

Воспалительные заболевания кишечника. Потенциальная связь инфекции H. pylori с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) рассматривается сквозь призму гигиенической теории. Как и в случае с аллергическими заболеваниями, считается, что иммуномодулирующий эффект данного микроорганизма обусловливает его протективное действие в отношении язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК) [101].

В недавнем крупном метаанализе 40 исследований с включением более 80 тыс. пациентов продемонстрирована статистически значимая обратная ассоциация H. pylori с ВЗК (ОШ 0,43; 95% ДИ 0,36—0,5), причем данная ассоциация была более сильной у пациентов с БК (ОШ 0,38; 95% ДИ 0,31—0,47) и неклассифицируемым ВЗК (ОШ 0,43; 95% ДИ 0,23—0,8), чем у лиц с ЯК (ОШ 0,53; 95% ДИ 0,44—0,65). Авторы сделали вывод о защитном действии хеликобактерной инфекции в отношении ВЗК и предлагают вернуться к стратегии селективной антихеликобактерной терапии у пациентов с клинически значимыми последствиями данной инфекции [102].

В новых исследованиях необходимо уточнить, насколько эрадикация H. pylori может способствовать развитию ВЗК. Некоторые авторы [101] не исключают возможности применения вакцины с антигенами H. pylori для профилактики ЯК и БК.

Глютеновая энтеропатия. Более низкий уровень инфицирования H. pylori среди пациентов с глютеновой энтеропатией (ГЭ) по сравнению со здоровыми лицами был выявлен в нескольких исследованиях. В частности, обратная ассоциация хеликобактерной инфекции и ГЭ показана в исследовании B. Lebwohl и соавт. [103]. Инфицированность в группе пациентов с ГЭ составила 4,4% против 8,8% в группе контроля (скорректированное ОШ 0,48; 95% ДИ 0,40—0,58). Схожие результаты были получены при исследовании детской популяции. Уровень инфицированности H. pylori у детей с ГЭ составлял 11,4%, тогда как в контрольной группе — 50% [104].

Точные механизмы такой ассоциации неизвестны и могут быть связаны с модуляцией бактерией Т-клеточного иммунного ответа [105].

Хроническая спонтанная крапивница представляет собой распространенное заболевание кожи, сопровождающееся появлением волдырей и/или ангиоотеков на протяжении более 6 нед. Этиология в большинстве случаев остается неясной [106].

Возможная связь крапивницы с инфекцией H. pylori стала объектом ряда исследований. В 2003 г. в систематическом обзоре 10 исследований показано, что эрадикация H. pylori ассоциирована с ремиссией хронической крапивници (ОШ 2,9; 95% ДИ 1,4—6,8; р=0,005) [107]. Однако в другом обзоре литературы [108] не получено убедительных доказательств в пользу влияния эрадикации H. pylori на симптомы хронической крапивницы. В метаанализе 9 обсервационных исследований выявлена статистически значимая, но слабая взаимосвязь H. pylori и хронической крапивницы (ОШ 1,36; 95% ДИ 1,03—1,80; р=0,03) [109].

Проведенные плацебо-контролируемые исследования включали небольшое число пациентов и показывали неоднозначные результаты. Так, в недавней работе R. Pawlowicz и соавт. [110] отмечено статистически значимое уменьшение симптомов хронической крапивницы через 6 нед после эрадикации по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и пациентами с H. pylori-негативным статусом. Однако после лечения H. pylori в большинстве случаев отмечен рецидив симптомов крапивницы. В течение 4 мес их выраженность не различа