Патогенез и патологическая анатомия хламидийных инфекций

Хламидии были открыты Л. Гальберштедтером и С. Провачеком в начале прошлого столетия, однако распространенность микроорганизмов и их этиологическая значимость в развитии широкого спектра нозологий до сих пор недооценивались. Хламидии обитают повсеместно: в наземно-воздушной, почвенной и водной среде обитания. Более того, единичные колонии микроорганизмов обнаруживали в хлорированной воде бассейна, горячих водных источниках, фильтрованной питьевой воде, бескислородном реакторе [1]. Практически ежегодно классификация порядка Chlamydiales дополняется новыми видами. Хламидийным инфекциям подвержено множество представителей животного мира [2, 3]. Хламидиоз сельскохозяйственных животных, регистрируемый во всех странах мира, в том числе и в России, наносит значительный ущерб экономике [4, 5]. Помимо широко известного урогенитального хламидиоза, все чаще выявляют экстрагенитальные очаги инфекции (на данный момент достаточно хорошо изучены хламидийные проктиты, фарингиты, конъюнктивиты, пневмонии, нейрохламидиозы и болезнь Рейтера) [6—9]. Хронические хламидиозы связывают с прогрессированием атеросклероза и развитием его осложнений, повышенным риском возникновения рака различных локализаций, с более высокой вероятностью заражения вирусом простого герпеса и ВИЧ с более агрессивным дальнейшим течением заболеваний [9—12]. Обсуждается возможное участие хламидий при неврологических и психических заболеваниях: рассеянном склерозе, болезни Альцгеймера, шизофрении, аутистическом синдроме [13], т.е. с хламидийными инфекциями и их осложнениями в клинической практике сталкиваются врачи самых разных профилей.

Неспособность генерировать АТФ и расти на искусственных питательных средах — уникальные особенности хламидий, радикально отличающие их от других бактерий. В связи с этим микроорганизмы выделены в особый порядок — Chlamydiales. Эта таксономическая группа включает микроорганизмы, обладающие сходными антигенными, морфологическими и биохимическими признаками. Порядок объединяют семейство Chlamydiaceae, а также представленные единичными видами семейства Parachlamydiaceae (виды N. hartmannele, P. acanthamoebae), Simkaniaceae (вид S. negevensis) и Waddliaceae (вид W. Chonrophila). В настоящее время семейство Chlamydiaceae включает два рода: Chlamydia и Chlamydiifrater [3]. Род Chlamydia представлен следующими видами: C. abortus, C. avium, C. buteonis, C. caviae, C. crocodili, C. felis, C. gallinacea, C. muridarum, C. pecorum, C. pneumoniae, C. poikilothermis, C. psittaci, C. serpentis, C. suis, C. trachomatis; а также четырьмя видами-кандидатами (Ca.): Ca. Chlamydia corallus, Ca. Chlamydia ibidis, Ca. Chlamydia sanzinia и Ca. Chlamydia testudines [14—15]. Недавно описанный род Chlamydiifrater включает два новых вида: C. phoenicopteri и C. volucris [16].

Хламидиоз — широко распространенное инфекционное заболевание животных. Хламидии поражают человекообразных приматов (C. pneumoniae), коал (C. pecorum, C. pneumoniae), копытных (C. abortus, C. pecorum), морских свинок, кошек, собак (C. caviae, C. felis), птиц (C. psittaci, C. avium, C. pecorum, C. suis, C. gallinacean, C. ibidis), мышей (C. muridarum), рептилий (C. pneumoniae, C. serpentis, C. sanzinia, C. corallus) [1]. Часть видов хламидий специфичны для своих хозяев, другие (C. abortus, C. psittaci, C. pneumoniae) являются зоонозами и способны пересекать межвидовые барьеры [17].

С помощью иммуногенетических и иммуноморфологических исследований было доказано, что различные представители порядка «хламидии» обладают близкими генетическими характеристиками. Большинство хламидиозов имеет схожие черты патоморфологической и клинической картин у разных видов животных, включая человека. Следовательно, хламидиозы животных могут служить моделями для изучения механизмов передачи, патогенеза и разработки новых подходов к лечению и профилактике заболевания у людей [2]. Используются животные, зараженные хламидиозом как естественным, так и искусственным путем. В качестве суррогатных моделей для изучения урогенитального хламидиоза и трахомы на практике чаще всего отбирают лабораторных мышей и морских свинок, инфицируя их C. muridarum и C. caviae соответственно [18].

Для человека патогенны три вида хламидий: C. pneumoniae, C. psittaci и наиболее эпидемиологически значимая C. trachomatis. По данным ВОЗ, в мире хламидиозом ежегодно заражается более 131 млн человек. Ряд последних исследований показал, что реальная пораженность населения хламидиями значительно превышает предполагаемую [12]. В частности, в странах центральной и восточной Европы, не входящих в состав ЕС, число официально зарегистрированных случаев составляет 26—76% от всех случаев хламидиозов, что в первую очередь связано с отсутствием скрининговых программ диагностики заболевания [19]. В РФ заболеваемость хламидийной инфекцией оценивается в 27,7 случая на 100 000 населения [20].

Хламидиозы протекают как в острой, так и хронической форме; с клинически выраженной и субклинической симптоматикой. Нозологические формы отличаются крайним разнообразием. Фактически хламидии обладают пантропностью: бактерии способны инфицировать практически все виды клеток.

C. pneumoniae вызывает пневмонию, реже — воспаление мозговых оболочек, в то время как хроническое инфицирование связывают с развитием хронического бронхита, астмы и атеросклероза [9]. Передающаяся человеку в основном от домашних птиц C. psittaci вызывает орнитоз — преимущественно профессиональное заболевание.

C. trachomatis — самый широко распространенный возбудитель бактериальной инфекции, передающейся половым путем [21]. По данным Европейского центра профилактики и контроля заболеваний, на 100 тыс. человек приходится около 157 случаев урогенитального хламидиоза. Статистически чаще (60%) заболевание выявляют у молодых женщин в возрасте 15—24 лет [22]. Согласно представленному Роспотребнадзором отчету, в РФ за 2020 г. было зарегистрировано более 205 тыс. случаев заболевания урогенитальным хламидиозом. Насчитывается более 20 нозологических форм, вызываемых этим возбудителем. Остро протекающее воспаление в виде цервицита, уретрита, цистита в большинстве случаев клинически не выражено — жалобы предъявляют только 14% инфицированных [6]. У части заболевших инфекция может распространяться по восходящему типу, вызывая хламидийные эндометриты, оофориты, орхиты, простатиты. В исключительных случаях хламидии, попадая в брюшную полость, обусловливают перигепатит, периспленит, перинефрит, пельвиоперитонит. Нередко в исходе заболевания у женщин развиваются бесплодие или внематочная беременность, у мужчин — импотенция [9]. Помимо «классической» урогенитальной локализации, достаточно распространены и экстрагенитальные очаги инфекции: хламидийные проктиты, фарингиты, конъюнктивиты, пневмонии. Примечательно, что оптимальные методы скрининговой диагностики последних не разработаны [6]. У детей, инфицированных внутриутробно, развиваются риниты, назофарингиты, вульвиты, конъюнктивиты, отиты. Кроме того, есть многочисленные данные, что носительство C. trachomatis повышает риски заражения и персистенции ВПГ и ВИЧ [12]. Имеются предпосылки, чтобы считать хламидийные инфекции СПИД-ассоциированной инфекцией [11, 23—25]. Однако патогенный синергизм данных инфекционных агентов не изучен.

Хронические хламидиозы рассматривают как потенциально онкогенный фактор: персистенцию C. trachomatis ассоциируют с развитием рака шейки матки и рака яичников, C. pneumoniae — с раком легких и Т-клеточной лимфомой кожи, C. psittaci — с неходжкинской лимфомой глаза и его придаточного аппарата [10]. Как C. pneumoniae, так и C. trachomatis способствуют развитию реактивного артрита (болезни Рейтера) [9].

Хламидии относятся к грамотрицательным облигатным внутриклеточным бактериям. Уникальная особенность их цикла жизни заключается в чередовании морфологических форм, что лежит в основе патогенеза. Комплекс взаимодействий патоген—хозяин включает внедрение хламидий внутрь клетки, нарушение внутриклеточных процессов клетки хозяина, присвоение нутриентов хозяина и уклонение от иммунного ответа хозяина [3]. Хламидии способны паразитировать практически во всех клетках организма, но наибольшим тропизмом они обладают по отношению к цилиндрическому эпителию. Основная роль в инициации трансформации хламидий принадлежит мембранным структурам. На первом этапе возникает лиганд-рецепторное взаимодействие инфекционных (внеклеточных) или элементарных телец (ЭТ) и клетки хозяина. Все мембранные протеины вовлечены в процесс адгезии. Полиморфизм мембранных протеинов связывают с тканевым тропизмом и предположительно с тяжестью заболевания [26]. Далее происходят «впрыскивание» эффекторов внутрь клетки хозяина и инвазия бактерии. В процессе интернализации вокруг бактерии формируется вакуоль (эндосома), называемая хламидийным включением, в которой через промежуточные тельца (ПТ) происходит превращение ЭТ в ретикулярные тельца (РТ). Несколько ЭТ могут адгезироваться к мембране клетки хозяина одновременно, приводя к формированию множества внутриклеточных включений. Для некоторых видов хламидий (в частности, для C. trachomatis) характерно слияние включений в одну большую вакуоль [27]. В зависимости от органной и тканевой локализации очага хламидийной инфекции, а также выраженности местного и общего иммунного ответа реализация внутриклеточного цикла развития хламидий может осуществляться по трем основным путям. В исключительных случаях происходит полная деструкция хламидий в фаголизосомной системе хозяина. В большинстве случаев наступает продуктивная фаза жизненного цикла хламидий. Метаболически активные РТ быстро модифицируют мембрану вакуоли посредством выработки и внедрения в нее бактериальных белков (ранних эффекторов), что предотвращает деградацию включения и способствует его транспорту по направлению к центру организации микротрубочек. Внутри эндосомы происходят активные бинарные деления микроорганизмов (8—12 циклов). Достигая богатой питательными веществами зоны вокруг комплекса Гольджи, промежуточные формы хламидий посредством выработки «промежуточных» эффекторов преобразовывают мембрану вакуоли таким образом, чтобы она стала проницаемой для нутриентов. Таким образом в клетке хозяина нарушается метаболизм и возникает дефицит энергоносителей, что приводит к изменению проницаемости клеточной мембраны. При этом высвобождаются арахидонаты (простагландины, тромбоксан, лейкотриен) и нарушается активность лизосом. В конце жизненного цикла РТ через ПТ, синтезирующие поздние эффекторы, асинхронно трансформируются в ЭТ нового поколения. Путем лизиса или экзоцитоза ЭТ покидают клетку хозяина и внедряются в новые клетки. В случае выхода хламидий путем лизиса происходит гибель клетки хозяина [28]. В целом цикл развития продолжается 48—72 ч [29].

В случаях дефицита метаболитов в клетке хозяина, неадекватно реализованных механизмов защиты хозяина и/или нерациональной антибиотикотерапии, развивается персистенция хламидий. Морфологически это проявляется в трансформации РТ в аберрантные тельца (АТ), находящиеся в состоянии пролиферативного и метаболического покоя (состояние гипобиоза). При этом хламидии утрачивают способность образовывать колонии на лабораторных питательных средах и приобретают широкую антибиотикорезистентность. Патогенетическое значение АТ заключается, во-первых, в длительном выживании хламидий в макроорганизме без утраты патогенного потенциала; во-вторых, в формировании выраженных иммунопатологических реакций. Этими свойствами во многом определяется развитие хронической хламидийной инфекции. При прекращении воздействия стрессовых факторов происходит обратная трансформация АТ в РТ [28].

Кроме непосредственного повреждающего действия микроорганизма значительную роль играет свойственная всем хламидиям токсическая активность, связанная с эндотоксиноподобным компонентом и с токсическими субстанциями воспалительного типа. В конечном итоге в области первичного очага развиваются отек и гиперемия слизистой оболочки, нарушается целостность эпителиального слоя с частичной десквамацией эпителия; возникает лейкоцитарная, а затем и лимфоидная субэпителиальная инфильтрация. Чтобы уменьшить представление фрагментов антигенов хламидий на поверхности мембраны и предотвратить их конъюгацию с убиквитином и дальнейшую активацию протеолиза, ферменты хламидий способствуют повышенной экспрессии собственных антигенов клетки хозяина на поверхности мембраны. Таким образом предотвращается активация полиморфно-ядерных лейкоцитов и иммунный ответ макроорганизма парализуется [30, 31]. Следствие этих процессов — развитие функциональных нарушений пораженного органа.

Хламидийная инфекция крайне редко ограничивается локализацией в первичном очаге. Так, при урогенитальном хламидиозе происходит распространение микроорганизмов по одному из трех путей: 1) трансканаликулярно или посредством сперматозоидов [32] в вышележащие мочеполовые органы; 2) лимфогенно через подвздошные лимфатические узлы в селезенку, а затем в желудочно-кишечный тракт [33]; 3) гематогенным путем посредством транспорта внутри макрофагов и нейтрофилов или независимо от них в отдаленные органы [34].

Описание гистологических признаков заболеваний, обусловленных хламидиями, представлено во многих научно-исследовательских работах ветеринарного профиля [4, 5, 35, 36]. Подробная характеристика патоморфологических изменений при антропонозных хламидиозах в мировой литературе встречается крайне редко. Автором первых и во многом приоритетных тематических работ был советский и российский ученый-патологоанатом, член-корреспондент РАМН А.В. Цинзерлинг [37]. Александр Всеволодович подробно описал тинкториальные свойства хламидий и морфологические изменения, вызываемые возбудителями урогенитального хламидиоза, орнитоза и трахомы. Впервые было установлено, что вызываемые хламидиями изменения специфичны и в разных тканях принципиально однотипны [38]. Благодаря этим открытиям в клинической практике появилась возможность ориентировочной цитологической диагностики хламидиоза в мазках из шейки матки и уретры, позволившей при наличии показаний незамедлительно начинать этиотропное лечение. В дальнейшем скрупулезное изучение патогенеза и патоморфологии хламидийных инфекций было продолжено В.А. Цинзерлингом [8, 39, 40].

Макроскопические изменения женских половых органов при хламидиозе неспецифичны: описывают катаральный эндометрит, цервицит и вагинит. Воспалительный процесс в половых путях иногда усугубляется в связи с активизацией вторичной бактериальной инфекции, при этом в полости матки скапливается гнойно-катаральный или фибринозный экссудат. Микроскопически в собственном слое слизистой оболочки матки и влагалища обнаруживается обильная лимфогистоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация; в эпителиальных клетках половых путей выявляются микроколонии хламидий. Хронический хламидийный эндометрит часто сопровождается метаплазией эпителия, фиброзом соединительнотканной основы слизистой оболочки и атрофией желез. Нередко в воспалительный процесс вовлекаются маточные трубы (катаральный и катарально-гнойный эндосальпингит). Из макроскопических изменений мужских половых органов характерным для хламидиоза является фибринозный периорхит, хронический баланопостит и уретрит. В паренхиме семенников нередкими находками являются мелкие серовато-белые некротические очажки, располагающиеся ближе к белочной оболочке. При гистологическом исследовании в них выявляются изменения, характерные для очагового интратубулярного орхита. Спустя несколько лет пораженные канальцы облитерируются и превращаются в фиброзные трубки.

Экстрагенитальные очаги хронической хламидийной инфекции характеризуются почти однотипной морфологической картиной. Выявляются эпителиоидно-клеточные гранулемы без гигантских клеток и прилегающие к ним плотные лимфоцитарные инфильтраты, вакуолизированные макрофаги и клетки эпителия; визуализируются мелкие внутриклеточные PAS-позитивные включения [39].

Исчерпывающее описание патоморфологической картины при хламидиозе ЦНС человека представлено И.В. Федоровой, В.Я. Глумовым и С.А. Зворыгиным. По их наблюдениям, хламидии вызывают полиморфные структурные изменения в мягких мозговых оболочках, сосудистых сплетениях и веществе головного мозга, которые наиболее ярко выявляются в ранний неонатальный период. Для всех вариантов течения внутриутробного нейрохламидиоза патогномоничными являются специфические гранулемы. Их размер варьирует от 0,5 до 3 мм в зависимости от срока гестации: у доношенных младенцев гранулемы крупнее. Гранулемы локализуются в мягкой мозговой оболочке преимущественно в сильвиевой борозде, парасагиттальной зоне, теменной и сагиттальных областях и на медиальной поверхности полушарий головного мозга. Сочетание экссудативной и пролиферативной воспалительной тканевой реакции с наличием гранулем в разных стадиях их развития свидетельствует о прогрессирующем волнообразном течении внутриутробного хламидиоза. Прямыми гистологическими признаками хламидиозов являются тельца Гальберштедтера—Провачека — базофильные или оксифильные включения в перинуклеарной зоне цитоплазмы макрофагов и менингоцитов, которые по своей сути являются микроколониями размножающихся хламидий. Во включении может содержаться от 100 до 500 хламидий [7, 41].

Хламидиоз подтверждается при обнаружении ДНК и/или РНК хламидий молекулярно-биологическими методами (ПЦР, NASBA) в исследуемом клиническом материале. В разных конкретных случаях материалом могут служить соскоб из уретры, цервикального канала, прямой кишки, конъюнктивы глаз, миндалин, бронхов; пунктат синовиальной жидкости; ликвор; секционный материал (плацента, головной мозг, легкие и др.). Для выявления хламидий также используют методы люминесцентной микроскопии и проточной цитометрии [32, 42—43].

В основе терапии лежит рациональная антибиотикотерапия препаратами, воздействующими на внутриклеточно расположенные бактерии: тетрациклинами или макролидами, в качестве альтернативных препаратов используются фторхинолоны. Практически все штаммы чувствительны к этим антибиотикам, только около 1% хламидий обладает мультирезистентностью [44]. При применении препаратов других групп, в частности бета-лактамных антибиотиков, хламидии переходят в персистирующие формы, нечувствительные к антибиотикам, и инфекция хронизируется [44, 45]. В работе Ю.И. Вайншенкер и соавт. [8] показано, что этиотропная терапия «скрытой» хламидийной инфекции при длительных бессознательных состояниях дает отчетливый эффект по клиническим и инструментальным данным. Для профилактики офтальмохламидиоза новорожденных используют антисептические растворы (2,5% повидон-йод, 1% нитрат серебра) или глазную мазь с 1% хлорамфениколом.

Вопреки неоднократно предпринятым попыткам вакцины с доказанной эффективностью и безопасностью на сегодняшний день не разработано [46].

Эпидемиологическая значимость хламидий и их этиологическая роль в развитии широкого спектра заболеваний человека недооцениваются. Становится очевидным, что инфицированность хламидиями нередко является патогенетическим звеном в развитии многих инфекционных и соматических заболеваний. Сложность жизненного цикла хламидий и тропность практически ко всем тканям, полиморфизм вызываемых структурных нарушений определяют уникальность этих микроорганизмов. Патоморфологическая картина изменений при антропонозных хламидийных инфекциях в мировой литературе практически не освещается, отечественные ученые имеют неоспоримый приоритет.

На сегодняшний день остаются актуальными проблемы диагностики экстрагенитальных хламидиозов с асимптомным клиническим течением; не разработан эффективный способ выявления персистирующих форм хламидий. Разработка противохламидийной вакцины является крайне актуальным направлением профилактической медицины.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.