Вторушин С.В.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России;
НИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Крахмаль Н.В.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России;
НИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Завалишина Л.Э.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»

Кузнецова О.А.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»

Москвина Л.В.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Франк Г.А.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Определение HER2-статуса карцином различных локализаций

Авторы:

Вторушин С.В., Крахмаль Н.В., Завалишина Л.Э., Кузнецова О.А., Москвина Л.В., Франк Г.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Архив патологии. 2023;85(6): 31‑46

Прочитано: 13720 раз


Как цитировать:

Вторушин С.В., Крахмаль Н.В., Завалишина Л.Э., Кузнецова О.А., Москвина Л.В., Франк Г.А. Определение HER2-статуса карцином различных локализаций. Архив патологии. 2023;85(6):31‑46.
Vtorushin SV, Krakhmal NV, Zavalishina LE, Kuznetsova OA, Moskvina LV, Frank GA. Assessment of HER2 status of carcinomas of various localizations. Russian Journal of Archive of Pathology. 2023;85(6):31‑46. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/patol20238506131

Рекомендуем статьи по данной теме:
Кли­ни­чес­кий слу­чай ус­пеш­но­го ле­че­ния ра­ка же­луд­ка IV ста­дии. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(5):54-58

История HER2 и HER2-low

Рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) — тирозинкиназный трансмембранный белок семейства рецепторов эпидермального фактора роста человека (EGFR или ERBB), кодируется в 17-й хромосоме (17q21). Семейство ERBB объединяет тирозинкиназы EGFR (ERBB1), ERBB2 (HER2), ERBB3 и ERBB4. Амплификация гена ERBB2 приводит к повышению уровня белка ERBB2 на клеточной мембране примерно с 20 000 в нормальной клетке до 2 300 000 в опухоли, последовательной гомо- или гетеродимеризации с другими членами семейства ERBB, что вызывает самоактивацию и активацию нескольких сигнальных путей (PI3K/AKT/mTOR, MAPK, STAT, Scr) [1]. Амплификация гена HER2 (ERBB2) и гиперэкспрессия белка являются важнейшими прогностическим и предиктивным маркерами рака многих локализаций: молочной железы, пищевода и желудка, яичников, толстой кишки, легких, мочевого пузыря и др. Активирующие мутации ERBB2 имеют несколько горячих точек, являющихся мишенями для таргетных препаратов, могут вовлекать внеклеточный домен (S310F), околомембранную область (R678Q), киназный домен (L775S, L866M, V777L, V842I, R868W). Пациентам с HER2-положительными опухолями показаны HER2-блокаторы: моноклональные антитела к HER2 (трастузумаб, пертузумаб и маргетуксимаб), конъюгаты антител к HER2 с лекарственными средствами (ADC) (трастузумаб эмтанзин, T-DM1 и трастузумаб дерукстекан, T-Dxd) и ингибиторы тирозинкиназы (тукатиниб, лапатиниб и нератиниб) [2]. Первой локализацией, в которой была доказана эффективность анти-HER2-терапии, стал рак молочной железы (РМЖ) [3], позже — рак желудка [4]. HER2-негативные опухоли ранее не имели значительного клинического преимущества от применения традиционных HER2-блокаторов.

Ситуация изменилась после расширения доказательной базы о потенциальной эффективности применения комбинированных HER2-блокаторов (коньюгатов моноклональных антител и цитостатиков) у пациентов с HER2-негативным РМЖ.

В результате обобщения данных клинических исследований P. Tarantino и соавт. [5] в 2020 г. предложили концепцию «HER2-low» для РМЖ, закрепив определение этого уровня реакции как РМЖ HER2 1+ или 2+ при негативном ISH (рис. 1). В июне 2022 г. опубликованы результаты 3-й фазы рандомизированного многоцентрового открытого клинического исследования, в котором приняли участие 557 пациенток с нерезектабельным или метастатическим РМЖ с низким уровнем HER2 по оценке эффективности T-Dxd (DESTINY-Breast-04, DB-04, NCT03734029), показавшего значимое увеличение выживаемости больных по сравнению с контрольной группой [6]. На основании этих данных уже в августе 2022 г. FDA одобрил T-Dxd в качестве терапии первой линии у пациенток с нерезектабельным или метастатическим HER2-low РМЖ. Разработка новых конъюгатов анти-HER2-препаратов и подтверждение их эффективности в группе больных РМЖ HER2-low в корне изменили подход к планированию лечебной траектории и потребовали пересмотра патолого-анатомической оценки HER2-статуса опухоли.

Рис. 1. Предложенное изменение оценки HER2-статуса РМЖ с учетом концепции HER2-low.

В 2021 г. публикуются результаты DESTINY-CRC01 (NCT03384940) и появляется место для HER2-диагностики в колоректальном раке, где объективный ответ продолжался у 45,3% пациентов с HER2-позитивными опухолями на протяжении 27,1 нед [7]. В 2022 г. опубликованы результаты DESTINY-Lung01 (NCT03505710), в котором 55% пациентов с немелкоклеточным раком легкого и мутацией в гене HER2 продемонстрировали объективный ответ опухоли на лечение в течение 9,3 мес [8]. В 2023 г. на конгрессе ASCO докладывают первые результаты исследования DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309), в которое включены опухоли с иммуногистохимической экспрессией HER, независимо от локализации (рис. 2) [9].

Рис. 2. Ключевые вехи развития HER2-терапии [3, 4, 6—14].

БВ — безрецидивная выживаемость; ОВ — общая выживаемость; ОО — объективный ответ опухоли на лечение; РЖ — рак желудка; T-Dxd — трастузумаб дерукстекан.

Общие рекомендации

Наличие новых терапевтических подходов к расширению таргетной анти-Her2-терапии потребовало разработки различных систем оценки HER2-статуса для карцином разных локализаций. Однако методические подходы к преаналитическому и аналитическому этапам определения HER2-статуса являются одинаковыми, независимо от локализации рака.

Ключевым этапом получения правильного результата определения HER2-статуса является не только собственно этап проведения исследования иммуногистохимическим (ИГХ) методом и методами гибридизации in situ (ISH), но и этапы исследования, связанные с получением материала для исследования, фиксацией, гистологической проводкой и подготовкой срезов для исследования.

Для преаналитического этапа важнейшими являются параметры, которые неоднократно были подчеркнуты в различных методических рекомендациях (ASCO/CAP, клинические рекомендации Минздрава России, различные руководства для врачей и др.), в том числе в последних Рекомендациях CAP 2023 г. [15, 16].

К ним относятся следующие параметры:

— время холодовой ишемии (время между удалением ткани из организма пациента и началом фиксации);

— время фиксации;

— тип фиксатора, если он отличается от 10% забуференного формалина;

— обработка биологического образца специфическими реактивами, которая потенциально может изменить его иммунореактивность (например, декальцинация) [17];

— клон первичного антитела;

— система детекции;

— валидация протокола исследования в лаборатории.

Рекомендованным фиксирующим раствором является 10% нейтральный формалин [18], могут использоваться как готовые фиксирующие растворы, так и приготовленные в лечебном учреждении. Время начала фиксации после удаления ткани из организма не должно составлять более 1 ч, желательно поместить ткань в 10% нейтральный формалин в течение 20—30 мин. Органы и большие фрагменты ткани должны быть разрезаны патологоанатомом в соответствии с правилами при помещении материала в фиксирующий раствор. Объем используемого фиксирующего раствора должен превышать объем фиксируемого материала в 10—15 раз.

Время фиксации, как указано в рекомендациях ASCO/CAP, должно составлять не менее 6 ч [18]. Для операционного материала оптимальное время фиксации составляет 24—48 ч, для биопсийного — 8—12 ч. Фиксация должна проводиться при комнатной температуре 15—25 °C. Временные параметры гистологической проводки зависят от типов проводящих аппаратов и должны быть валидированы в каждой лаборатории. Следует избегать длительного пребывания фрагмента ткани в расплавленном парафине, поскольку данный белок является термолабильным и может разрушаться. Эту особенность белка HER2/neu следует учитывать и при высушивании срезов для ИГХ-исследования, и при проведении демаскировки на водяной бане или в модуле предобработки для иммуногистостейнеров.

Для подавляющего большинства карцином, кроме немелкоклеточного рака легкого, для которых может применяться анти-HER2-таргетная терапия, HER2-статус определяется исследованием экспрессии этого белка ИГХ-методом или путем оценки количества копий гена HER2 с помощью метода ISH в различных вариантах. Методы ISH используются для дополнительного исследования наличия амплификации гена HER2 в случаях неопределенного результата ИГХ-исследования (2+). При выполнении исследований методами ИГХ и ISH на образце одной и той же опухоли результаты должны быть сопоставлены при оценке данных. Наиболее вероятной причиной несоответствия может быть неверное выполнение или интерпретация одного из исследований, но в небольшом количестве случаев наблюдается гиперэкспрессия белка без амплификации гена, также возможны вариант амплификации гена без гиперэкспрессии белка или выраженная внутриопухолевая гетерогенность [18].

В ряде случаев существует необходимость проведения исследования на материале после декальцинации. Валидационные исследования по определению HER2-статуса на таких образцах были выполнены не для всех локализаций опухоли. Однако общим правилом является использование для декальцинации не растворов на основе кислот, а декальцинирующих растворов на основе ЭДТА, при этом в лаборатории должны быть проведены собственные валидационные исследования с использованием собственных положительных и отрицательных контрольных образцов.

При определении HER2-статуса опухолей возможно получение как ложнопозитивных, так и ложнонегативных результатов. Как указывают эксперты CAP, ложноположительные результаты при исследовании HER2-статуса могут быть обусловлены рядом факторов [18]:

— краевым артефактом, что возможно при исследовании образца кор-биопсии, в этом случае опухолевые клетки по краям образца окрашиваются сильнее, чем в центре. Образцы с более сильным окрашиванием по краю исследуемой ткани следует оценивать с осторожностью;

— цитоплазматическим окрашиванием, которое может маскировать мембранное окрашивание и затруднять интерпретацию результатов;

— перекрашиванием образца (сильное окрашивание мембран нормальных клеток), это может быть связано со слишком высокой концентрацией антитела при титровании;

— оценкой окрашивания не в инвазивном раке, например во внутрипротоковом компоненте РМЖ (DCIS).

Ложнонегативные результаты, по мнению экспертов CAP, при определении HER2-статуса могут быть связаны со следующими факторами [18]:

— длительное время холодовой ишемии;

— гетерогенность опухоли. При исследовании на малом образце ткани опухоли и получении негативного HER2-статуса при возможности целесообразно повторить анализ на другом образце, содержащем большее количество инвазивной карциномы;

— неправильное титрование при использовании концентрированных антител (слишком низкая концентрация) или недостаточная демаскировка;

— значительное перекрашивание гематоксилином, что может затруднять оценку мембран со слабой интенсивностью окраски.

Предотвратить ошибки при определении HER2-статуса позволяет обязательное использование внутрилабораторных тканевых контролей, которые должны демонстрировать ожидаемый характер экспрессии HER2.

В настоящее время для определения HER2-статуса наиболее распространенными являются следующие антитела и наборы реагентов, имеющие регистрационные удостоверения Росздравнадзора России:

— моноклональные кроличьи антитела, клон HER2 4В5 VENTANA;

— моноклональные мышиные антитела, клон HER2 CB11 Leica;

— поликлональные мышиные антитела, c-erbB2 (А0485) Dako Agilent;

— моноклональные мышиные антитела, клон Her2/neu PBM-46A6;

— набор HercepTest Dako Agilent (для ручной и автоматизированной постановки);

— набор Oracle HER2 IHC System Leica.

Оптимальными для использования в клинической практике являются антитела в готовом разведении при использовании с системой визуализации, рекомендованной производителем антител и протоколом исследования, адаптированным к определенной инструментальной платформе [19]. Закрытые протоколы, разработанные для различных иммуногистостейнеров, позволяют минимизировать ошибки персонала при адекватном качестве материала лаборатории. Однако и при использовании закрытых протоколов строго необходимо применять внутрилабораторные положительные и отрицательные контрольные образцы, нанесенные или на каждое предметное стекло со срезов материала, который исследуется, либо один контрольный образец в каждом раунде проведения ИГХ-окрашивания [19]. Также обязательно использование реагента негативного контроля для каждого образца опухоли. При проведении исследования в ручном режиме следует точно контролировать время и температуру демаскировки на водяной бане для предотвращения разрушения белка при длительном нагревании [19]. В случае использования открытого протокола (LDT-тест) и замены в нем любого реагента должна быть проведена внутрилабораторная валидация нового протокола. Согласно правилам, валидация проводится на 25—100 образцах, конкордантность новой и уже используемой методики должна составлять не менее 95%. Сложность валидации протокола для концентрированных антител определяется и тем, что приемлемого внутреннего контроля для оценки экспрессии белка HER2 с помощью ИГХ-метода не существует [18]. Поэтому для валидации LDT-тестов надо использовать и внутрилабораторный тканевый контроль, и клеточные культуры с известным уровнем экспрессии HER2/neu.

В тех случаях, когда при ИГХ-исследовании получен неопределенный результат (2+), для определения HER2-статуса опухоли должно быть проведено исследование методом гибридизации in situ с применением любой технологии ISH, которая есть в наличии в лаборатории.

В настоящее время применяются три варианта гибридизации in situ, позволяющие определить наличие/отсутствие амплификации гена HER2: флюоресцентная гибридизация in situ (FISH), хромогенная гибридизация in situ (CISH) и усиленная серебром гибридизация in situ (SISH). В некоторых методиках используется один зонд для определения количества копий гена HER2, но методология большинства анализов включает также зонд для подсчета количества хромосом (CEP17) и определения соотношения сигналов HER2 к копиям хромосомы 17 [18]. В рекомендациях ASCO/CAP 2018 г. подчеркнуто, что желательно использовать двухзондовые методы ISH, дающие более точные результаты определения наличия амплификации, особенно когда она имеет низкие показатели (4—6 меток гена HER2) [9]. Сейчас для исследования амплификации гена HER2 наиболее широко применяются следующие наборы реагентов и зонды:

— HER2 IQFISH pharmDx Dako Agilent;

— Leica HER2 FISH System;

— PathVision ABBOTT;

— Her2/neu (ERBB2, 17q12) KREATECH DIAGNOSTICS;

— HER2 Dual ISH DNA Probe Coctail INFORM VENTANA.

Полностью автоматизированными являются исследования методом FISH на иммуностейнерах BOND Leica и Omnis Dako Agillent и методом SISH — Ventana BenchMark.

Исследования с использованием готовых наборов в автоматизированном режиме проводятся по закрытым уникальным протоколам, разработанным для каждого прибора. При применении метода FISH необходимо обращать внимание на характеристики использованных производителем флюоресцентных красителей для точного подбора фильтров флюоресцентного микроскопа.

Получение неудовлетворительных результатов, непригодных для оценки ISH, может быть связано с [18]:

— длительной фиксацией в формалине [20];

— фиксацией в неформалиновых фиксаторах [21];

— обработкой ткани или фиксацией с использованием кислоты (например, декальцинация кислотными растворами), что может разрушать ДНК [22];

— недостаточной/избыточной обработкой ткани протеазами;

— наличием сильной аутофлюоресценции [16].

При проведении исследования неавтоматизированным методом FISH необходимо обращать внимание на подбор временных и температурных параметров на всех этапах проведения исследования. Этапы денатурации и гибридизации проводятся в соответствии с рекомендациями производителя зондов.

Для правильной интерпретации результатов ISH-исследования, независимо от метода ISH, необходимо точно определить на препарате, окрашенном гематоксилином и эозином, или на ИГХ-препарате (HER2) область инвазивной карциномы, которая должна включать не менее 20 неперекрывающихся опухолевых клеток с наличием сигналов, выявляющих как ген HER2, так и CEP17. При невозможности точно определить область подсчета в темном поле при методе FISH образец оценке не подлежит [23]. При соотношении HER2/CEP17, близком к значению 2, или при гетерогенности опухоли необходимо увеличить количество клеток для подсчета минимум еще на 20 и проанализировать 2—3 области опухоли. Примеры оцениваемых клеток представлены в табл. 1. При выявлении амплификации хотя бы в одной области опухоль получает статус HER2-положительной. Необходимо выбирать участки опухоли с наиболее типичной для данного образца морфологией и размером клеточного ядра и обязательным наличием обеих меток при двухзондовом методе ISH. При двухзондовом методе при наличии в клетках только одного сигнала образец оценке не подлежит. В отличие от ИГХ-метода в методе ISH на препарате всегда присутствует внутренний контроль — нормальные клетки с наличием 17-й хромосомы и гена HER2. Начинать анализ препарата надо с определения размера сигнала в нормальных клетках, поскольку при оценке ISH проводится подсчет количества сигналов в ядре с учетом того, как оцениваются два близко лежащих сигнала.

Таблица 1. Примеры меток в опухолевых клетках при исследовании FISH и SISH

FISH

Подход к интерпретации

SISH

Не считать, если имеется наложение ядер

Не считать, если сигналы расположены вне ядер

Не считать, когда сигналы отсутствуют

Не считать, если присутствуют сигналы только одного цвета

Считать как 3 метки CEP17 и 12 меток HER2 (кластер)

Не считать, отсутствие окраски в центре ядра, крупные пятна, перекрывающие ядра, являются артефактами обработки

Считать как 2 метки CEP17 и 3 метки HER2. Сигнал CEP17 — двойной. Два близко расположенных сигнала одного цвета необходимо считать раздельными только в том случае, когда расстояние между ними равно или больше, чем диаметр одного сигнала

Считать как 1 метка CEP17 и 5 меток HER2

Считать как 3 метки CEP17 и 3 метки HER2, сигнал CEP17, расположенный вплотную с меткой HER2, следует считать как один сигнал CEP17 и один черный сигнал HER2. Для такого подсчета может потребоваться объектив ×60 или использование фильтра FITC. Если сигналы двух цветов перекрываются до степени неразличимости каждого из них, не проводите подсчет в этом ядре

Кластер сигналов HER2 скрывает сигнал CEP17. Для такого подсчета может потребоваться объектив ×60 или использование фильтра FITC

Для РМЖ, рака желудка, колоректального рака, рака эндометрия существуют Рекомендации по интерпретации результатов ISH-исследования, которые надо применять для определения HER2-статуса [16, 18].

Правильное проведение преаналитического и аналитического этапов определения HER2-статуса позволяет устанавливать его адекватно для карцином различных локализаций в соответствии с принципами и пороговыми значениями для каждой локализации.

HER2 в раке молочной железы

Согласно актуальным клиническим рекомендациям, статус HER2 необходимо оценивать при всех формах впервые выявленного инвазивного РМЖ и при прогрессировании ранее диагностированной болезни. Оценка статуса HER2 базируется на результатах ИГХ-исследования и одно- или двухзондовой гибридизации in situ (ISH), таких как FISH, CISH/SISH [18, 24]. По разным оценкам, HER2-low РМЖ составляет 31—51% всех случаев РМЖ, чаще характеризует HR+ опухоли, составляя 43,5—67,6%, реже — HR– (15,7—53,6%). При этом местнораспространенные опухоли являются HER2-low в 35,2—63,2% наблюдений [25].

Большинство HER2-low РМЖ люминальные (люминальный A 29,3—65,5%; люминальный B 22,8—50,5%; базальный 4,6—7,7%), гормонопозитивные, с низким индексом пролиферации Ki-67, слабочувствительны к неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), частота pCR 9,8—36,3% [26]. При этом целесообразность выделения отдельного биологического/клинического подтипа HER2-low РМЖ остается спорной: описаны противоречивые выводы о прогностической ценности такого деления [18], что может быть связано с различиями в дизайне исследований, конечной точке, сроке наблюдения. С точки зрения молекулярной генетики в HER2-low РМЖ по сравнению с HER2-0 выше экспрессия мРНК ERBB2, чаще встречаются мутации PIK3CA, реже — мутации TP53, чаще выявляется амплификация FGFR1 [27]. Есть данные об изменении экспрессии HER2 в первичной опухоли после НАХТ, при местных рецидивах, отдаленных метастазах. Среди факторов, влияющих на изменение экспрессии HER2 при РМЖ, рассматривают двунаправленное перекрестное взаимодействие между ER и HER2; последствия эндокринной терапии; активацию пути NF-kB химио- и лучевой терапией [25, 28].

Стандарт определения статуса HER2 в РМЖ разрабатывается экспертной группой ASCO-CAP, рекомендации пересматриваются каждые 5 лет. В рекомендациях 2023 г. основные положения остались неизменными по сравнению с версией 2018 г. [16, 26]. Концепция HER2-low отражена в разделе комментариев к ответу, подчеркивается клиническая необходимость формирования новых пороговых значений для оценки статуса HER2, что, вероятно, станет возможным после завершения ряда клинических исследований.

HER2-статус определяется с применением ИГХ-исследования или при помощи оценки количества копий HER2 методами гибридизации in situ исключительно в инвазивном РМЖ. Интерпретация результатов окрашивания приведена на рис. 3 и в табл. 2 и 3.

Рис. 3. Алгоритм исследования HER2-статуса по рекомендации ASCO-CAP 2023.

Таблица 2. Критерии оценки HER2-статуса опухолей различных локализаций при иммуногистохимическом исследовании

Тип образца

Результат ИГХ-исследования

Статус рекомендации

0 (негативный HER2-статус)

1+ (негативный HER2-статус)

2+ (неопределенный HER2-статус, требуется ISH-исследование)

3+ (позитивный HER2-статус)

Рак молочной железы

Окрашивание полностью отсутствует или наблюдается неполное мембранное окрашивание, слабое/едва заметное в 10% опухолевых клетках или менее

Наблюдается неполное мембранное окрашивание, слабое/едва заметное более 10% опухолевых клеток, выносится комментарий «слабопозитивный»

Наблюдается от слабой до умеренной интенсивности полное мембранное окрашивание более 10% опухолевых клеток

Наблюдается периферическое мембранное полное интенсивное окрашивание более 10% опухолевых клеток

Утверждены ASCO-CAP и клиническими рекомендациями Минздрава России

Операционный образец рака желудка

Нет окрашивания или мембранное менее 10% опухолевых клеток

Слабое/едва различимое частичное мембранное окрашивание 10% опухолевых клеток и более

Слабое/умеренное полное, базолатеральное или латеральное мембранное окрашивание 10% опухолевых клеток и более

Выраженное полное, базолатеральное или латеральное мембранное окрашивание 10% опухолевых клеток и более

Утверждены ASCO-CAP и клиническими рекомендациями Минздрава России

Биопсийный образец рака желудка

Нет окрашивания

Слабое/едва различимое частичное мембранное окрашивание кластера опухолевых клеток*

Слабое/умеренное полное, базолатеральное или латеральное мембранное окрашивание кластера опухолевых клеток

Выраженное полное, базолатеральное или латеральное мембранное окрашивание кластера опухолевых клеток

Колоректальный рак

Нет окрашивания или мембранное менее 50% опухолевых клеток

Слабое/едва различимое частичное мембранное окрашивание 50% опухолевых клеток и более

Слабое/умеренное полное, базолатеральное или латеральное мембранное окрашивание 50% опухолевых клеток и более

Выраженное полное, базолатеральное или латеральное мембранное окрашивание 50% опухолевых клеток и более

Предложены в исследовании «HERACLES» [29], рекомендованы NCCN

Рак эндометрия

Отсутствие окрашивания опухолевых клеток

Слабое прерывистое (неполное) мембранное окрашивание в любой пропорции или слабое полное окрашивание мембран менее чем 10% опухолевых клеток

Интенсивное непрерывное (полное) или базолатеральное/латеральное мембранное окрашивание 30% и менее или непрерывное (полное) или слабое/умеренное базолатеральное/латеральное окрашивание мембран 10% опухолевых клеток и более

Интенсивное непрерывное (полное) или базолатеральное/латеральное мембранное окрашивание более чем 30% опухолевых клеток

Предложены в исследовании D. Rottmann и соавт. [30], рекомендованы NCCN

Рак поджелудочной железы, холангиокарцинома

Отсутствуют особые разработанные критерии оценки HER2 при раке поджелудочной железы, большинство исследователей используют критерии для операционного материала рака желудка

Уротелиальный рак мочевого пузыря

Отсутствуют какие-либо утвержденные критерии оценки HER2-статуса

Рак легкого

Тестирование проводится на определение мутации гена HER2, амплификация не имеет значения

Рекомендованы NCCN

Рак слюнной железы

Критериев для данной локализации не разработано, согласно рекомендациям NCCN используются актуальные критерии для рака молочной железы

Рекомендованы NCCN

Примечание. * — кластер опухолевых клеток — 5 клеток опухоли, образующих кластер.

Таблица 3. Критерии оценки HER2-статуса опухолей различных локализаций методом гибридизации in situ при результате ИГХ 2+

Статус

Рак молочной железы ASCO/CAP 2023

Рак желудка ASCO/CAP 2016

Колоректальный рак HERACLES, NCCN (подсчет ведется в 50% клеток опухоли)

Рак эндометрия Rottmann и соавт., NCCN (подсчет ведется в 20 или 40 клетках)

подсчет ведется в 20 или 40 клетках

соотношение HER2/CEP17

количество копий гена HER2

соотношение HER2/CEP17

количество копий гена HER2

соотношение HER2/CEP17

количество копий гена HER2

соотношение HER2/CEP17

количество копий гена HER2

Негативный

Менее 2

Менее 2

2 и более

Менее 4

4 и более, но менее 6

Менее 4

Менее 2

Менее 4

Менее 2

Менее 2

Менее 4

Неопределенный

Не применяется

Менее 2

4 и более, но менее 6

Не применяется

Не применяется

Позитивный

2 и более

Менее 2

4 и более

6 и более

2 и более

Менее 2

6 и более

2 и более

2 и более

Допустимо использование для определения амплификации HER2 метода однозондовой ISH.

Критериями отрицательного результата являются:

— среднее количество копий HER2 менее 4 сигналов на клетку;

— среднее количество копий HER2 4 сигнала на клетку и более, но менее 6, и одновременно ИГХ 0, 1+ или 2+;

— среднее количество копий HER2 4 сигнала на клетку и более, но менее 6, и одновременно группа ISH 5 (методом двухзондовой ISH).

Позитивный HER2-статус выставляется при:

— среднем количестве копий HER2 6 сигналов на клетку и более;

— среднем количестве копий HER2 4 сигнала на клетку и более, но менее 6, и одновременно ИГХ 3+;

— среднем количестве копий HER2 4 сигнала на клетку и более, но менее 6, и одновременно группа 1 ISH (методом двухзондовой ISH).

В 2018 г. для оценки наличия амплификации методом двухзондовой ISH было выделено 5 категорий, которые приведены в табл. 4.

Таблица 4. Оценка результатов определения амплификации HER2 методом двухзондовой ISH

Группа

Критерий

Результат

ISH 1

Соотношение HER2/CEP17 ≥2,0;

среднее количество копий гена HER2 4 сигнала на клетку и более

ISH-положительный

ISH 2

Соотношение HER2/CEP17 ≥2,0;

среднее количество копий гена HER2 менее 4 сигналов на клетку

Обязательное дополнительное исследование

ISH 3

Соотношение HER2/CEP17 <2,0;

среднее количество копий гена HER2 6 сигналов на клетку и более

То же

ISH 4

Соотношение HER2/CEP17 <2,0;

среднее количество копий гена HER2 4 сигнала на клетку и более, но менее 6

»

ISH 5

Соотношение HER2/CEP17 <2,0;

среднее количество копий гена HER2 менее 4 сигналов на клетку

ISH-отрицательный

При выявлении 2, 3 и 4-й ISH-групп желательно привлечение второго специалиста для оценки и необходимо сопутствующее проведение ИГХ-исследования для окончательной постановки диагноза, основанного на комбинированной интерпретации результатов ISH и ИГХ, при ИГХ 0-1+ выставляется отрицательный статус, при 3+ — положительный. Результаты анализа при HER2 2+ приведены в табл. 3.

В отличие от рекомендаций CAP 2023 рекомендации ASCO-CAP 2023 не поддерживают внедрение терминологии HER2-low в рутинную практику, подчеркивая, что выделение новых категорий HER2-статуса пока не обосновано. При этом комитет ASCO-CAP подчеркивает перспективные исследования эффективности комбинированных анти-HER2-препаратов у пациентов с низким уровнем экспрессии HER2.

Результаты HER2 IHC 1+ или 0 по-прежнему интерпретируются как HER2-отрицательные (HER2 без гиперэкспрессии) с использованием ранее рекомендованных критериев оценки. Для выявления группы пациентов, отвечающих критериям включения для лечения T-Dxd, необходимо указывать полуколичественный балл ИГХ. Пример: HER2-отрицательный (присутствует окрашивание 1+). Кроме этого, ASCO-CAP предлагает расширить комментарий к заключению, используя следующую формулировку [18]:

«Пациенты с РМЖ с амплификацией HER2 ИГХ 3+ или ИГХ 2+/ISH могут иметь право на несколько видов терапии, нарушающей сигнальные пути HER2. Инвазивный РМЖ «HER2-негативный» (ИГХ 0, 1+ или 2+/ISH без амплификации) корректнее назвать «HER2-негативным в отношении гиперэкспрессии белка или амплификации гена», так как при этом может наблюдаться высокий уровень HER2-сигнала без гиперэкспрессии гена. Пациенты с РМЖ HER2 ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH без амплификации могут иметь право на лечение, направленное на неамплифицированные/негиперэкспрессированные уровни HER2 для доставки цитотоксических препаратов (что невозможно при ИГХ 0)».

Критерии включения пациентов в группы применения T-Dxd не валидированы. Так как эффективность T-Dxd (в группе ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH без амплификации) может зависеть от порога ИГХ 0/ИГХ 1+, в рекомендациях ASCO-CAP подчеркивается важность дифференцировки этих групп с соблюдением следующих рекомендаций:

1. Изучение микропрепаратов, окрашенных HER2 ИГХ, с использованием стандартизированных критериев оценки ASCO-CAP.

2. Для дифференцировки группы 0 и 1+ оценка HER2 ИГХ при большом увеличении (40).

3. При получении пограничных результатов (более 10% клеток с неполным слабым/едва заметным окрашиванием мембраны) привлечение второго мнения.

4. Использование контролей с широким диапазоном экспрессии HER2 (включая 1+).

5. Необходимо уделять особое внимание преаналитическому этапу обработки материала РМЖ из первичных и метастатических очагов.

Рак желудка

В 2010 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования третьей фазы ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer), показавшие статистически значимое увеличение общей выживаемости пациентов с аденокарциномой желудка при применении таргетной терапии трастузумабом у HER2-позитивных пациентов [4]. Согласно ряду исследований [31, 32], позитивный статус выявляется в 5—24% случаев рака желудка, при этом в опухолях кишечного типа этот феномен отмечается в 32% случаев, а в диффузных — в 6% [33].

Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России, выполнение анализа на HER2 рекомендовано пациентам с местнораспространенной, неоперабельной или диссеминированной аденокарциномой. По результатам исследования ToGA Коллегией американских патологов в 2016 г. были написаны рекомендации по оценке HER2-статуса рака желудка, на которые ссылаются и отечественные документы [24].

Исследование HER2-статуса при раке желудка начинается с ИГХ-исследования. В качестве материала может выступать биопсийный образец, полученный при гастроскопии, лапароскопии, операционный материал, взятый при резекции желудка или гастрэктомии, ткань метастаза в печени или лимфатическом узле, цитоблок из аспирата брюшной или плевральной полости [34]. Известно, что декальцинация в кислотных растворах может быть вредна для проведения последующих ИГХ- и ISH-исследований, однако влияние на получаемый результат сильно зависит от используемой декальцинирующей жидкости [17, 35]. Для выполнения анализа HER2 на материале костных метастазов, проведенных через декальцинирующий раствор, в лаборатории должна быть осуществлена валидация метода [34].

Для рака желудка исследование начинается с этапа иммуногистохимии, который не может быть заменен ISH-исследованием. Связано это с тем, что в процессе ToGA амплификация гена HER2 была выявлена в 11% случаев ИГХ 0 и в 12% случаев ИГХ 1+, при этом выгоды от назначения трастузумаба эти пациенты не получили [36]. В более позднем исследовании амплификация гена HER2 была установлена в 10,9% случаев рака желудка из 258 исследованных случаев, при этом гиперэкспрессия наблюдалась у 12,2% из 148 пациентов, а результаты ИГХ и FISH совпали в 90% случаев [37].

Методика определения HER2-статуса несколько отличается при работе с операционным материалом и биопсийным образцом. Так, для операционного материала исследователь учитывает полное, латеральное и базолатеральное окрашивание 10% опухолевых клеток и более, а для биопсийного материала учитываются те же паттерны окрашивания, но достаточно кластера из 5 опухолевых клеток. Для цитоблока применяются критерии операционного материала [32, 34], которые подробно приведены в табл. 2.

При получении результата ИГХ-исследования 2+ необходимо провести ISH-исследование. Подсчет осуществляется по правилам, описанным выше. Алгоритм анализа подразумевает разделение полученных результатов на 4 группы в зависимости от среднего количества копий гена HER2 и центромеры 17-й хромосомы (CEP17), а также их соотношения (см. табл. 3) [34].

При получении неопределенного результата нужно привлечь к анализу второго специалиста, повторить исследование желательно на другом блоке.

В 2020 г. K. Shitara и соавт. [13] опубликовали результаты исследования DESTINY-Gastric01, проведенного на азиатской популяции. Терапия трастузумабом дерукстеканом привела к значительному улучшению ответа и общей выживаемости по сравнению со стандартной терапией у пациентов с HER2-положительным раком желудка. Позже начато исследование на европейской популяции, в котором у 38% пациентов был отмечен объективный ответ опухоли на проводимую терапию конъюгированным таргетным препаратом [14].

Оценка статуса HER2 при колоректальном раке (КРР)

Эффективное использование HER2 в качестве мишени в вопросе терапии РМЖ и рака желудка стало поводом к осуществлению попыток определения возможности его применения в лечении КРР. Известно, что амплификация/гиперэкспрессия HER2 при карциномах толстой кишки встречается реже, чем при РМЖ и раке желудка, однако результаты исследований демонстрируют отличия в их распространенности (от 2—3% и выше). В отдельных популяциях у пациентов с КРР отмечен более высокий процент гиперэкспрессии/амплификации HER2, в частности в случаях КРР с отсутствием генетических мутаций (wild-type KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA) указанный показатель составляет до 36% [38—43]. Активация HER2-опосредованного сигнального пути при карциномах данной локализации обозначена как один из прогностических биомаркеров формирования опухолевой резистентности в терапии моноклональными антителами к рецептору эпидермального фактора роста [38, 44]. A. De Cuyper и соавт. указывают, что применение цетуксимаба и панитумумаба улучшает показатели общей выживаемости в случаях метастатического КРР с мутацией RAS дикого типа, однако двойная блокада HER2-сигнального пути в таких комбинациях, как трастузумаб—лапатиниб или трастузумаб—пертузумаб, показывает значимо более высокие результаты противоопухолевого эффекта в лечении этой группы больных [44, 45]. Данные представленных исследований указывают, что ген HER2 является активным при КРР и потенциально может иметь ключевое значение при разработке терапевтических подходов к лечению карцином обозначенной локализации, что определяет обоснованность необходимости оценки HER2-статуса в рамках рутинного тестирования.

Положения Руководства по оценке молекулярных биомаркеров при КРР, разработанного совместно экспертами ASCP (American Society for Clinical Pathology), CAP (College of American Pathologists), AMP (Association for Molecular Pathology) и ASCO (American Society of Clinical Oncology), 2017, рекомендуют при рассмотрении вопроса о назначении анти-EGFR-терапии проводить всем пациентам тестирование на наличие RAS-мутаций [46].

В клинических Рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer, Version 1.2023 — March 29, 2023) определено, что все пациенты с метастатическим КРР должны проходить генетическое типирование на предмет наличия RAS (KRAS и NRAS) и BRAF-мутаций в отдельности или в составе NGS-панели. Пациентам при условии выявления любой известной KRAS- и NRAS-мутации не должна назначаться терапия цетуксимабом или панитумумабом. Обнаружение мутации BRAF V600E при КРР определяет ответ опухоли на цетуксимаб как маловероятный или низкий, если не использовать в качестве дополнительного препарата BRAF-ингибиторы. В случаях КРР при наличии подтвержденных мутаций RAS или BRAF оценка HER2-статуса опухоли не показана.

Рекомендации NCCN предлагают при КРР использовать для оценки HER2-статуса опухоли три возможных метода — ИГХ, FISH-метод и NGS. При использовании метода ИГХ HER2-положительными считаются карциномы кишки (HER2 3+), в которых отмечается интенсивное мембранное окрашивание (периферическое, базолатеральное или латеральное) более чем 50% опухолевых клеток. В случаях определения HER2-статуса как 2+ должно проводиться FISH-тестирование. Амплификация HER2 методом FISH считается положительной при условии, в котором соотношение HER2/CEP17 будет равным или превышать значение 2 (2 и более) более чем в 50% клеток. Амплификацию гена HER2 с помощью NGS-метода определяют в соответствии с аналитическим алгоритмом конкретной используемой платформы. Анти-HER2-терапия соответственно показана лишь в случаях карцином с амплификацией гена HER2 при условии наличия KRAS- и BRAF- дикого типа [29, 47, 48].

Международные рекомендации по оценке молекулярных маркеров при КРР, в частности Рекомендации ESMO и Паназиатские рекомендации ESMO, в настоящее время не рассматривают возможность стандартной оценки амплификации гена HER2 вне клинических исследований [49, 50]. JSMO не рекомендует оценивать HER2-статус, однако предлагает проводить NGS-исследование, которое может включать анализ данного маркера, у пациентов с прогрессированием заболевания на фоне стандартной химиотерапии [51].

Широкое распространение при КРР получила разработанная E.Valtorta и соавт. [29] система диагностических критериев оценки позитивности HER2-статуса HERACLES. В литературе [52] также представлены данные, демонстрирующие возможность применения для оценки HER2-статуса опухоли при КРР критериев GEA (Gastroesophageal adenocarcinoma). В настоящее время значение и необходимость оценки HER2 при КРР как молекулярной мишени для выбора персонализированной терапии подтверждены данными многих исследований как в случае диагноза первичной карциномы кишки, так и при метастатическом раке, однако не установлено единого подхода в плане обязательного проведения и выбора определенных критериев диагностики [53].

Оценка статуса HER2 при раке поджелудочной железы

Данные о необходимости исследования и возможных критериях оценки HER2-статуса при раке поджелудочной железы в литературе представлены, скорее, минимально, можно отметить и значимо меньшее количество работ, посвященных этому вопросу. K. Aumayr и соавт. [54] в своем исследовании при изучении возможности рассмотрения повышенной экспрессии HER2 при протоковой панкреатической карциноме как мишени для таргетной терапии применяли для определения HER2-статуса новообразования критерии GEA. В обзоре A. Ieni и соавт. [55], посвященном гетерогенности HER2 с описанием различных методов его определения при злокачественных гастроэзофагеальных неоплазиях, в качестве критериев оценки данного показателя методом ИГХ при решении вопроса о терапии трастузумабом у пациентов с рецидивирующим и метастатическим раком в свою очередь указываются критерии NCCN, а для оценки амплификации HER2 методом FISH представляют рекомендации Руководства ASCO/CAP, аналогичные определению HER2 при РМЖ (соотношение HER2/CEP17 ≥ 2 более чем в 50% клеток). S. Han и соавт. [56] при изучении HER2 в качестве прогностического маркера при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы выявили в опухоли экспрессию любой интенсивности в 41,8% (23/55) случаев, при этом амплификация гена HER2, не зависящая от экспрессии, составила 25,5% (14/55). Выделенные случаи характеризовались более низкими показателями общей выживаемости в сравнении со случаями, имеющими HER2-негативный статус. Исследование также показало, что генетическая гетерогенность HER2, обнаруженная в 70,9% (37/55) случаев, является более характерной для HER2-негативных и HER2-low-опухолей поджелудочной железы и значимо коррелирует с худшей выживаемостью. Авторы в качестве критериев оценки HER2 выбрали использованную в работе M. Hofmann (2008) систему определения HER2-статуса при раке желудка. Таким образом, на сегодняшний день отсутствуют разработанные критерии оценки HER2 при раке поджелудочной железы, не существует также рекомендаций о необходимости обязательного определения значения этого показателя при карциноме данной локализации, однако вопрос о включении HER2 в панель ИГХ-маркеров как потенциальных терапевтических мишеней широко обсуждается на пути к прецизионной медицине [57].

Оценка статуса HER2 при холангиокарциноме

Холангиокарцинома, являющаяся относительно редкой злокачественной опухолью, имеет агрессивное течение, плохой прогноз и достаточно ограниченный объем лечения в рамках хирургических и химиотерапевтических методов. Значения показателей заболеваемости при данной патологии не снижаются, и появление на протяжении последнего десятилетия технологии геномного секвенирования нового поколения NGS с идентификацией особых молекулярных параметров позволило при холангиокарциноме охарактеризовать клеточный иммунный ландшафт, что стало важным шагом как в научном понимании некоторых биологических аспектов, так и в клиническом подходе при лечении указанных новообразований. На сегодняшний день молекулярная таргетная терапия при холангиокарциноме занимает первоочередную позицию [58—61]. HER2 является одной из основных мишеней при данных карциномах [60—62], однако результаты исследований о прогностической роли HER2 неоднозначны, также для холангиокарциномы на сегодняшний день не существует единых критериев оценки и алгоритма тестирования HER2-статуса.

S. Galdy и соавт. [63] в своей работе, представляющей метаанализ HER2 при холангиокарциноме в западной популяции, показали крайне широкий диапазон позитивной экспрессии HER2 (0—82%) и его амплификации (0—100%), такие данные авторы объяснили отсутствием стандартизированной шкалы для оценки амплификации/экспрессии HER2 и общепринятых проверенных на международном уровне методов, а также различиями пороговых значений для «позитивности» HER2 в опухоли. T. Albrecht и соавт. [64] определяли частоту амплификации HER2 в европейской когорте пациентов с холангиокарциномой, включающей внутрипеченочную (n=155), проксимальную (n=155) и дистальную (n=126) локализации, при помощи комбинированного алгоритма ИГХ и ISH в соответствии со строгим соблюдением рекомендаций GEA по оценке статуса HER2. Количество случаев с наличием амплификации гена HER2 соответствовало значению 1,4%, при этом самый высокий показатель был отмечен в группе пациентов с дистальной холангиокарциномой — 2,4%. Результаты исследования также показали полное отсутствие амплификации гена HER2 во всех случаях с наличием экспрессии HER2, соответствующей показателю 2+ при ИГХ-окрашивании, амплификация гена HER2 не была значимо связана с клиническими параметрами, в том числе с показателями выживаемости. При исследовании 100 случаев резецированных карцином билиарного тракта в 11% была выявлена гиперэкспрессия HER2, при этом показатель безрецидивной выживаемости пациентов с HER2-позитивными опухолями был значимо более низким, чем в группе HER2-негативных новообразований (10,6 и 20,9 мес), медиана общей выживаемости между обозначенными группами не имела статистической значимости (p=0,068) [65]. N. Hiraoka и соавт. [62] при изучении 454 случаев с хирургически резецированными карциномами билиарного тракта с использованием ИГХ, FISH и комбинированного анализа GPA (gen-protein assay) проводили тестирование HER2 в соответствии с рекомендациями GEA. HER2-позитивный статус был определен у 14,5% пациентов, такие случаи коррелировали с низким гистологическим грэйдом (low grade). Уровень гетерогенности HER2 имел высокие значения (до 83%), но не был ассоциирован с исходом заболевания. Часто в HER2-позитивных опухолевых клетках отмечалось снижение экспрессии белка HER2 в более глубоких инвазивных зонах новообразования с одновременной дедифференцировкой ткани. Соответственно результаты исследования демонстрируют вероятность эффективности HER2-таргетной терапии в группе пациентов с холангиокарциномой, имеющей позитивный HER2-статус.

Оценка статуса HER2 при раке эндометрия

Обзор руководств, международных рекомендаций и данных литературы показывает, что оценка показателя HER2 при карциноме эндометрия имеет особенности в зависимости от гистологического типа и наличия TP53-аберрантной мутации.

Результаты II фазы рандомизированного мультицентрового клинического исследования по сравнению эффективности комбинации препаратов карбоплатин—паклитаксел и карбоплатин—паклитаксел—трастузумаб при серозных эндометриальных карциномах, имеющих высокую экспрессию рецептора HER2, показали, что при указанных опухолях на поздних стадиях и при рецидиве применение трастузумаба в дополнение к схеме стандартной химиотерапии приводит к значительному улучшению показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования [66]. В соответствии с рекомендациями NCCN (National Comprehensive Cancer Network. Uterine Neoplasms. Version 4.2019) данный терапевтический подход был ограничен либо исключительно серозной карциномой эндометрия, либо серозной карциномой как компонентом смешанной эндометриальной карциномы. В актуальной версии NCCN (National Comprehensive Cancer Network Guidelines. Version 1.2022. Endometrial Carcinoma) рекомендуют проводить ИГХ-тестирование HER2 (с подтверждением HER2-статуса методом FISH) для принятия решения о возможности назначения терапии на поздних стадиях, в случаях рецидива серозной или эндометриальной карциномы или при карциносаркоме, также рекомендуют рассматривать возможность HER2-тестирования при TP53-аберрантной карциноме эндометрия, независимо от гистотипа опухоли.

В 2020 г. D. Rottman и соавт. [30] провели исследование критериев оценки HER2-статуса рака тела матки. В статье проанализированы критерии ASCO-CAP для РМЖ 2007, 2013 гг., отмечена выраженная генетическая гетерогенность опухолевых клеток. В связи с этим подход для рака эндометрия был доработан. Предложенная шкала оценки была представлена следующими показателями: HER2-негативные случаи (HER2 0) характеризовались отсутствием окрашивания опухолевых клеток; HER2-негативные случаи (1+) — карциномами с наличием слабого прерывистого (неполного) мембранного окрашивания в любой пропорции или слабого полного окрашивания мембран менее чем 10% опухолевых клеток. HER2-сомнительные (2+) опухоли были определены при наличии интенсивного непрерывного (полного) или базолатерального/латерального мембранного окрашивания 30% и менее или непрерывного (полного) или слабого/умеренного базолатерального/латерального окрашивания мембран 10% опухолевых клеток и более. Опухоли, имеющие интенсивное непрерывное (полное) или базолатеральное/латеральное мембранное окрашивание более чем 30% опухолевых клеток, считали HER2-позитивными (3+).

При установлении иммуногистохимического HER2-статуса 2+ необходимо ISH-исследование по критериям ASCO-CAP 2013 г. для РМЖ. Помимо этого, ввиду выраженной гетерогенности авторы рекомендуют выбирать блок с наибольшим количеством материала, стремиться к тому, чтобы площадь опухоли была не менее 1 см2 [30].

N. Buza [67] на основании критериев оценки HER2 при РМЖ и раке желудка с учетом результатов клинических исследований для рутинной практики патолога предложил новый алгоритм и критерии тестирования данного показателя в серозной карциноме эндометрия, оценочные категории были классифицированы на основе модифицированных критериев оценки HER2 ASCO/CAP (2007) при РМЖ. Предложенная шкала оценки была представлена следующими показателями: HER2-негативные случаи (HER2 0) характеризовались отсутствием окрашивания опухолевых клеток; HER2-негативные случаи (1+) — наличием слабого прерывистого (неполного) мембранного окрашивания в любой пропорции или слабого полного окрашивания мембран менее чем 10% опухолевых клеток; HER2-сомнительные (2+) опухоли были определены при наличии интенсивного непрерывного (полного) или базолатерального/латерального мембранного окрашивания 30% и менее или непрерывного (полного) или слабого/умеренного базолатерального/латерального окрашивания мембран 10% опухолевых клеток и более. Опухоли, имеющие интенсивное непрерывное (полное) или базолатеральное/латеральное мембранное окрашивание более чем 30% опухолевых клеток, считали HER2-позитивными (3+). У пациентов с сомнительным статусом HER2 (2+) алгоритм тестирования обязательно включает FISH-метод, при котором результат соотношения HER2/CEP17<2.0 оценивают как HER2-негативный. Опухоли, в которых при FISH-методе соотношение HER2/CEP17≥2.0 (или среднее количество копий HER2 более 6 сигналов на клетку) считают HER2-позитивными [68].

L. Vermij и соавт. [69] представили алгоритм тестирования статуса HER2 при TP53-аберрантной серозной эндометриальной карциноме на основе ИГХ-исследования и метода FISH. В группе обозначенных серозных карцином при успешных адекватных результатах оценки HER2-статуса опухоли классифицируют на 4 подгруппы: HER2-IHC0 (отсутствие окрашивания или наличие мембранного окрашивания менее 10% клеток), HER2-IHC1+ (слабое мембранное окрашивание 10% клеток и более), HER2-IHC2+ (умеренное мембранное окрашивание 10% клеток и более), HER2-IHC3+ (интенсивное мембранное окрашивание 10% клеток и более). Случаи HER2-IHC2+ и HER2-IHC3+ требуют обязательного подтверждения статуса результатами HER2-амплификации методом гибридизации in situ (FISH).

Результаты ранее проведенного исследования когорты PORTEC-3 позволили подтвердить среди карцином эндометрия (всего n=407) HER2-позитивный статус в 5,9% случаев (24/407), среди которых присутствовали разные гистологические подтипы с преобладанием серозных опухолей (37,5%), в наименьшем объеме были представлены эндометриоидные (25%) и светлоклеточные карциномы (20,8%). HER2-позитивный статус был тесно связан с TP53-аберрантной подгруппой карцином (23/24 случаев; p<0,0001). Корреляция между наличием TP53-аберрантной мутации и HER2-статусом (p=0,438; p<0,0001) была выражена значительно сильнее (p<0,0001), чем корреляция между серозной гистологией опухоли и статусом HER2 (p=0,154; p=0,002). В работе показано, что HER2-статус при условии его оценки с учетом молекулярной классификации эндометриальных карцином не имел независимого прогностического значения для показателя выживаемости [65]. При изучении 238 случаев TP53-мутантных карцином эндометрия амплификация HER2 была зарегистрирована в 17,2%, отличий в частоте амплификации между разными гистологическими типами не наблюдалось [70]. Представленные результаты подтверждают адекватность и рациональность применения оценки HER2 в эндометриальных карциномах с учетом молекулярной классификации, без тестирования HER2, ориентированного на гистологический вариант, такой подход может оказаться более эффективным для охвата если не всех, то большинства HER2-позитивных опухолей эндометрия при обсуждении вопроса о возможном проведении таргетной анти-HER2-терапии.

Оценка статуса HER2 при раке мочевого пузыря

Потенциал HER2 как терапевтической мишени при карциномах различных локализаций в настоящее время изучен лишь частично. Одним из таких злокачественных новообразований, при котором прогностическое значение этого маркера в плане возможностей таргетных методов лечения известно в меньшей степени и достигнуты минимальные успехи, является рак мочевого пузыря, в частности особое значение HER2 имеет при мышечно-инвазивной уротелиальной карциноме. Геномный анализ позволил идентифицировать различные молекулярные варианты рака мочевого пузыря, что явилось фактором, определяющим высокий шанс эффективного применения таргетной HER2-терапии. Так, карциномы с люминальным молекулярным подтипом в сравнении с базальными имели наибольшее количество альтераций HER2. Также экспрессия HER2 на уровне белка, вероятно, может указывать на эффективное связывание с моноклональным антителом HER2. Эти данные предполагают возможность отбора группы пациентов, которые с наибольшей долей вероятности имели бы ответ при таргетной терапии [71]. В источниках литературы значения, касающиеся частоты позитивной экспрессии HER2 при уротелиальной карциноме, варьируют, при этом гиперэкспрессия маркера представлена как фактор плохого прогноза заболевания, связанный с низкими показателями выживаемости. Данные исследований [72, 73] показывают, что экспрессия HER2 при карциноме мочевого пузыря в значительной степени связана с грэйдом опухоли и наличием метастазов в лимфатических узлах. Метаанализ K. Gan и соавт. [74], включающий 1398 случаев рака мочевого пузыря, выявил более высокие значения показателя экспрессии HER2 в опухоли по сравнению с нормальными тканями, высокая экспрессия была ассоциирована с большим размером опухоли, более поздней стадией заболевания, грэйдом, наличием лимфогенных метастазов и рецидивами, статистически значимой связи между экспрессией HER2 и выживаемостью обнаружено не было. В метаанализе были представлены результаты оценки экспрессии HER2, основанные на критериях рекомендаций ASCO/CAP по определению HER2 в опухоли при РМЖ (2006). Критерием «позитивности» HER2 было наличие мембранного окрашивания более чем 10% опухолевых клеток, другие случаи считали «негативными». Обзор литературы показывает, что на сегодняшний день единые и общепринятые рекомендации алгоритмов необходимости HER2-тестирования и критериев оценки при раке мочевого пузыря отсутствуют.

Оценка статуса HER2 при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ)

В настоящее время описаны три типа изменений HER2 при НМРЛ: амплификация гена HER2, сверхэкспрессия рецептора HER2 и точечные мутации HER2. Следует подчеркнуть, что мутация и амплификация HER2, а также сверхэкспрессия белка HER2 являются отдельными событиями, которые часто не коррелируют между собой и выявляются с помощью различных методов [39, 75].

Согласно имеющимся данным литературы, частота сверхэкспрессии белка HER2 у пациентов с НМРЛ составляет от 2,4 до 38% и, по данным ряда авторов [76], чаще встречается при высокодифференцированных аденокарциномах.

Проведенные ранее исследования [76—78] свидетельствуют о противоречивом влиянии гиперэкспрессии HER2 на выживаемость пациентов с раком легкого. Однако два метаанализа продемонстрировали, что гиперэкспрессия HER2 у пациентов с раком легкого связана с худшей выживаемостью, особенно при аденокарциноме и ранней стадии НМРЛ [79, 80].

Существующие результаты молекулярного профилирования подтверждают роль гена HER2 в качестве драйвера при НМРЛ. Амплификация гена HER2, по данным ряда авторов, присутствовала у 3% пациентов, не получавших таргетную терапию, тогда как после лечения EGFR-тирозинкиназными ингибиторами амплификация гена HER2 была обнаружена у 13% пациентов. Авторы [75, 81] полагают, что это может быть одним из механизмов, ответственных за приобретенную резистентность к анти-EGFR-терапии.

На сегодняшний день нет клинических рекомендаций по рутинному тестированию в практике HER2 методом ИГХ или оценке амплификации гена при НМРЛ. В то же время группа NCCN рекомендует проводить тестирование на мутации HER2 у всех пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ или НМРЛ NOS на основании данных клинических испытаний и одобрения FDA фам-трастузумаба дерукстекана-nxki. Тестирование на мутации HER2 может быть рассмотрено у пациентов с метастатическим плоскоклеточным раком [82]. Данные F. Saalfeld и соавт. [83] свидетельствуют, что пациенты с мутациями HER2 реагируют на схемы иммунотерапии первой линии.

Следует отметить, что частота мутаций HER2 при НМРЛ колеблется от 2 до 4%; они более вероятны у женщин, никогда не куривших и азиатской национальности, и зависят от гистологического подтипа аденокарциномы [84—86].

Наиболее распространенная мутация HER2 происходит в 20-м экзоне (дупликация или инсерция аминокислот YVMA в кодон 776-й (YVMA 776-779 ins). Данный тип альтераций составляет приблизительно 80—90% от всех мутаций в данном гене [77, 84]. Реже наблюдаются другие активирующие мутации.

Оценка статуса HER2 в карциномах слюнных желез

Пациенты, имеющие HER2-позитивный статус рака слюнных желез, в настоящее время могут рассматриваться для назначения таргетной анти-HER2-терапии [87, 88]. При этом данные о позитивности карцином слюнных желез крайне вариабельны. Согласно результатам метаанализа K. Egebjerg и соавт. [89], который включал 50 исследований (3372 пациента) с 16 гистологическими субтипами рака слюнных желез, спектр позитивности в отношении HER2 варьировал в диапазоне от 0 до 43% и зависел от гистологического подтипа карциномы. На основании результатов исследований, представленных в метаанализе, предполагаемая распространенность HER2-позитивности имела наибольшие значения при следующих гистологических вариантах опухолей: 43% (95% ДИ: 36—51%) при протоковой карциноме, 39% (95% ДИ: 32—45%) при карциноме ex-плеоморфная аденома, 17% (95% ДИ: 7,5—33%) при плоскоклеточной карциноме, 13% (95% ДИ: 7,6—21%) при аденокарциноме, 6,7% (95% ДИ: 0,17—32%) при низкодифференцированной карциноме, 5,5% (95% ДИ: 2,9—9,6%) при мукоэпидермоидной карциноме, 4,3% (95% ДИ: 1,4—13%) при миоэпителиальной карциноме, 1,8% (95% ДИ: 0,04—9,6%) при эпителиально-миоэпителиальной карциноме, 0,45% (95% ДИ: 0,0097—18%) при ацинарно-клеточной карциноме и 0,15% (0,037—5,4%) при аденоидно-кистозной карциноме. Однако данные о сопоставимости оценки критериев позитивности в разных исследованиях не позволили провести подгрупповой анализ для всех гистологических вариантов. При этом авторы уточнили, что наиболее конкордантные результаты между ИГХ-тестированием и ISH удается достигнуть при использовании клонов антител Dako и Ventana. Поскольку в настоящее время нет руководства по тестированию на HER2 для пациентов с раком слюнных желез, эксперты NCCN обращаются к рекомендациям ASCO/CAP по тестированию на HER2 при РМЖ [90].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

  1. Yarden Y, Pines G. The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology. Nat Rev Cancer. 2012;12(8):553-563.  https://doi.org/10.1038/nrc3309
  2. Martínez-Sáez O, Prat A. Current and future management of HER2-positive metastatic breast cancer. JCO Oncol Pract. 2021; 17(10):594-604.  https://doi.org/10.1200/op.21.00172
  3. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, Gianni L, Baselga J, Bell R, Jackisch C, et al.; Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(16):1659-1672. https://doi.org/10.1056/NEJMoa052306
  4. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, Lordick F, Ohtsu A, Omuro Y, Satoh T, et al.; ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.  https://doi.org/10.1016/s0140-6736(10)61121-x
  5. Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, Cortes J, Morganti S, Ferraro E, Marra A, Viale G, Trapani D, Cardoso F, et al. HER2-low breast cancer: pathological and clinical landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962. https://doi.org/10.1200/jco.19.02488
  6. Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, Tsurutani J, Ueno NT, Prat A, Chae YS, et al.; DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.  https://doi.org/10.1056/NEJMoa2203690
  7. Siena S, Di Bartolomeo M, Raghav K, Masuishi T, Loupakis F, Kawakami H, Yamaguchi K, Nishina T, Fakih M, Elez E, et al.; DESTINY-CRC01 investigators. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22(6):779-789.  https://doi.org/10.1016/s1470-2045(21)00086-3
  8. Li BT, Smit EF, Goto Y, Nakagawa K, Udagawa H, Mazières J, Nagasaka M, Bazhenova L, Saltos AN, Felip E, et al.; DESTINY-Lung01 Trial Investigators. Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2022; 386(3):241-251.  https://doi.org/10.1056/NEJMoa2112431
  9. Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, Oh DY, Banerjee SN, Martin AG, Jung KH, Lugowska IA, Manso L, Manzano A. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-expressing solid tumors: DESTINY-PanTumor02 (DP-02) interim results. J Clin Oncol. 2023;41(17 suppl):LBA3000. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA3000
  10. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, Jeong JH, Sledge G, Geyer CE Jr, Martino S, Rastogi P, Gralow J, Swain SM, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014;32(33):3744-3752. https://doi.org/10.1200/jco.2014.55.5730
  11. Banerji U, van Herpen CML, Saura C, Thistlethwaite F, Lord S, Moreno V, Macpherson IR, Boni V, Rolfo C, de Vries EGE, et al. Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer: a phase 1 dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Oncol. 2019;20(8):1124-1135. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(19)30328-6
  12. Modi S, Saura C, Yamashita T, Park YH, Kim SB, Tamura K, Andre F, Iwata H, Ito Y, Tsurutani J, et al.; DESTINY-Breast01 Investigators. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-621.  https://doi.org/10.1056/NEJMoa1914510
  13. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, Sugimoto N, Ryu MH, Sakai D, Chung HC, Kawakami H, Yabusaki H, Lee J, et al.; DESTINY-Gastric01 Investigators. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2004413
  14. Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, Chau I, Park H, Siena S, Lonardi S, Wainberg ZA, Ajani J, Chao J, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744-756.  https://doi.org/10.1016/s1470-2045(23)00215-2
  15. Allison KH, Hammond MEH, Dowsett M, McKernin SE, Carey LA, Fitzgibbons PL, Hayes DF, Lakhani SR, Chavez-MacGregor M, Perlmutter J, et al. Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Update. Arch Pathol Lab Med. 2020;144(5):545-563.  https://doi.org/10.5858/arpa.2019-0904-SA
  16. Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, Harvey BE, Mangu PB, Bartlett JMS, Bilous M, Ellis IO, Fitzgibbons P, Hanna W, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2018;36(20):2105-2122. https://doi.org/10.1200/jco.2018.77.8738
  17. Gruchy JR, Barnes PJ, Dakin Haché KA. CytoLyt® fixation and decalcification pretreatments alter antigenicity in normal tissues compared with standard formalin fixation. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2015;23(4):297-302.  https://doi.org/10.1097/pai.0000000000000082
  18. Wolff AC, Somerfield MR, Dowsett M, Hammond EH, Hayes DF, McShane LM, Saphner TJ, Spears PA, Allison KH. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology — College of American Pathologists Guideline Update. Arch Pathol Lab Med. 2023;147(9):993-1000. https://doi.org/10.5858/arpa.2023-0950-SA
  19. Франк Г.А., Завалишная Л.Э,, Андреева Ю.Ю., ред. Рак молочной железы. Морфологическая диагностика и генетика. Руководство для врачей. 2-е изд. М.: Практическая медицина; 2020.
  20. Selvarajan S, Bay BH, Choo A, Chuah KL, Sivaswaren CR, Tien SL, Wong CY, Tan PH. Effect of fixation period on HER2/neu gene amplification detected by fluorescence in situ hybridization in invasive breast carcinoma. J Histochem Cytochem. 2002;50(12): 1693-1696. https://doi.org/10.1177/002215540205001215
  21. Willmore-Payne C, Metzger K, Layfield LJ. Effects of fixative and fixation protocols on assessment of Her-2/neu oncogene amplification status by fluorescence in situ hybridization. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2007;15(1):84-87.  https://doi.org/10.1097/01.pai.0000209866.20581.8e
  22. Brown RS, Edwards J, Bartlett JW, Jones C, Dogan A. Routine acid decalcification of bone marrow samples can preserve DNA for FISH and CGH studies in metastatic prostate cancer. J Histochem Cytochem. 2002;50(1):113-115.  https://doi.org/10.1177/002215540205000113
  23. Fitzgibbons PL, Connolly JL. Template for reporting results of biomarker testing of specimens from patients with carcinoma of the breast. Version: 1.5.0.1. College of American Pathologists (CAP); 2023.
  24. Рубрикатор КР. Клинические рекомендации. Рак желудка. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/574_1
  25. Gampenrieder SP, Rinnerthaler G, Tinchon C, Petzer A, Balic M, Heibl S, Schmitt C, Zabernigg AF, Egle D, Sandholzer M, et al. Landscape of HER2-low metastatic breast cancer (MBC): results from the Austrian AGMT_MBC-Registry. Breast Cancer Res. 2021;23(1):112.  https://doi.org/10.1186/s13058-021-01492-x
  26. Zhang H, Peng Y. Current biological, pathological and clinical landscape of HER2-low breast cancer. Cancers (Basel). 2022;15(1):126.  https://doi.org/10.3390/cancers15010126
  27. Sanchez Bayona R, Luna AM, Tolosa P, Sanchez De Tore A, Castelo A, Martin M, Garsia C, Boni V, Hertfelder ER, Vega E, et al. 22P. HER2-low vs HER2-zero metastatic breast carcinoma: a clinical and genomic descriptive analysis. Ann Oncol. 2021;32 (suppl 2):29-30.  https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.036
  28. Tarantino P, Gandini S, Nicolò E, Trillo P, Giugliano F, Zagami P, Vivanet G, Bellerba F, Trapani D, Marra A, et al. Evolution of low HER2 expression between early and advanced-stage breast cancer. Eur J Cancer. 2022;163:35-43.  https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.12.022
  29. Valtorta E, Martino C, Sartore-Bianchi A, Penaullt-Llorca F, Viale G, Risio M, Rugge M, Grigioni W, Bencardino K, Lonardi S, et al. Assessment of a HER2 scoring system for colorectal cancer: results from a validation study. Mod Pathol. 2015;28(11):1481-1491. https://doi.org/10.1038/modpathol.2015.98
  30. Rottmann D, Snir OL, Wu X, Wong S, Hui P, Santin AD, Buza N. HER2 testing of gynecologic carcinosarcomas: tumor stratification for potential targeted therapy. Mod Pathol. 2020;33(1):118-127.  https://doi.org/10.1038/s41379-019-0358-x
  31. Grabsch H, Sivakumar S, Gray S, Gabbert HE, Müller W. HER2 expression in gastric cancer: rare, heterogeneous and of no prognostic value — conclusions from 924 cases of two independent series. Cell Oncol. 2010;32(1-2):57-65.  https://doi.org/10.3233/CLO-2009-0497
  32. Hofmann M, Stoss O, Shi D, Büttner R, van de Vijver M, Kim W, Ochiai A, Rüschoff J, Henkel T. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology. 2008;52(7):797-805.  https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2008.03028.x
  33. Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, Xu JM, Lee KW, Jiao SC, Chong JL, López-Sanchez RI, Price T, Gladkov O, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015;18(3):476-484.  https://doi.org/10.1007/s10120-014-0402-y
  34. Bartley AN, Washington MK, Ventura CB, Ismaila N, Colasacco C, Benson AB 3rd, Carrato A, Gulley ML, Jain D, Kakar S, et al. HER2 testing and clinical decision making in gastroesophageal adenocarcinoma: guideline from the College of American Pathologists, American Society for Clinical Pathology, and American Society of Clinical Oncology. Arch Pathol Lab Med. 2016;140(12):1345-1363. https://doi.org/10.5858/arpa.2016-0331-CP
  35. Babic A, Loftin IR, Stanislaw S, Wang M, Miller R, Warren SM, Zhang W, Lau A, Miller M, Wu P, et al. The impact of pre-analytical processing on staining quality for H&E, dual hapten, dual color in situ hybridization and fluorescent in situ hybridization assays. Methods. 2010;52(4):287-300.  https://doi.org/10.1016/j.ymeth.2010.08.012
  36. Yoshida H, Yamamoto N, Taniguchi H, Oda I, Katai H, Kushima R, Tsuda H. Comparison of HER2 status between surgically resected specimens and matched biopsy specimens of gastric intestinal-type adenocarcinoma. Virchows Arch. 2014;465(2):145-154.  https://doi.org/10.1007/s00428-014-1597-3
  37. Gordon MA, Gundacker HM, Benedetti J, Macdonald JS, Baranda JC, Levin WJ, Blanke CD, Elatre W, Weng P, Zhou JY, et al. Assessment of HER2 gene amplification in adenocarcinomas of the stomach or gastroesophageal junction in the INT-0116/SWOG9008 clinical trial. Ann Oncol. 2013;24(7):1754-1761. https://doi.org/10.1093/annonc/mdt106
  38. Greally M, Kelly CM, Cercek A. HER2: an emerging target in colorectal cancer. Curr Probl Cancer. 2018;42(6):560-571.  https://doi.org/10.1016/j.currproblcancer.2018.07.001
  39. Ross JS, Fakih M, Ali SM, Elvin JA, Schrock AB, Suh J, Vergilio JA, Ramkissoon S, Severson E, Daniel S, et al. Targeting HER2 in colorectal cancer: the landscape of amplification and short variant mutations in ERBB2 and ERBB3. Cancer. 2018;124(7):1358-1373. https://doi.org/10.1002/cncr.31125
  40. Siena S, Sartore-Bianchi A, Marsoni S, Hurwitz HI, McCall SJ, Penault-Llorca F, Srock S, Bardelli A, Trusolino L. Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene in colorectal cancer. Ann Oncol. 2018;29(5):1108-1119. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy100
  41. Henry JT, Johnson B. Current and evolving biomarkers for precision oncology in the management of metastatic colorectal cancer. Chin Clin Oncol. 2019;8(5):49.  https://doi.org/10.21037/cco.2019.08.08
  42. Bertotti A, Migliardi G, Galimi F, Sassi F, Torti D, Isella C, Corà D, Di Nicolantonio F, Buscarino M, Petti C, et al. A molecularly annotated platform of patient-derived xenografts («xenopatients») identifies HER2 as an effective therapeutic target in cetuximab-resistant colorectal cancer. Cancer Discov. 2011;1(6):508-523.  https://doi.org/10.1158/2159-8290.Cd-11-0109
  43. Cohen R, Pudlarz T, Delattre JF, Colle R, André T. Molecular targets for the treatment of metastatic colorectal cancer. Cancers (Basel). 2020;12(9):2350. https://doi.org/10.3390/cancers12092350
  44. La Salvia A, Lopez-Gomez V, Garcia-Carbonero R. HER2-targeted therapy: an emerging strategy in advanced colorectal cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2019;28(1):29-38.  https://doi.org/10.1080/13543784.2019.1555583
  45. De Cuyper A, Van Den Eynde M, Machiels JP. HER2 as a predictive biomarker and treatment target in colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2020;19(2):65-72.  https://doi.org/10.1016/j.clcc.2020.02.007
  46. Sepulveda AR, Hamilton SR, Allegra CJ, Grody W, Cushman-Vokoun AM, Funkhouser WK, Kopetz SE, Lieu C, Lindor NM, Minsky BD, et al. Molecular biomarkers for the evaluation of colorectal cancer: guideline from the American Society for Clinical Pathology, College of American Pathologists, Association for Molecular Pathology, and the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2017;35(13):1453-1486. https://doi.org/10.1200/jco.2016.71.9807
  47. NCC Network. Colon cancer. Version 2.2023. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf
  48. Dumbrava EEI, Balaji K, Raghav K, Hess K, Javle M, Blum-Murphy M, Ajani J, Kopetz S, Broaddus R, Routbort M, et al. Targeting ERBB2 (HER2) amplification identified by next-generation sequencing in patients with advanced or metastatic solid tumors beyond conventional indications. JCO Precis Oncol. 2019;3:PO.18.00345. https://doi.org/10.1200/po.18.00345
  49. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, Sobrero A, Van Krieken JH, Aderka D, Aranda Aguilar E, Bardelli A, Benson A, Bodoky G, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2016;27(8):1386-1422. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw235
  50. Yoshino T, Arnold D, Taniguchi H, Pentheroudakis G, Yamazaki K, Xu RH, Kim TW, Ismail F, Tan IB, Yeh KH, et al. Pan-Asian adapted ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer: a JSMO-ESMO initiative endorsed by CSCO, KACO, MOS, SSO and TOS. Ann Oncol. 2018;29(1):44-70.  https://doi.org/10.1093/annonc/mdx738
  51. Ebi H, Bando H, Taniguchi H, Sunakawa Y, Okugawa Y, Hatanaka Y, Hosoda W, Kumamoto K, Nakatani K, Yamazaki K. Japanese Society of Medical Oncology Clinical Guidelines: molecular testing for colorectal cancer treatment, 4th edition. Cancer Sci. 2020;111(10):3962-3969. https://doi.org/10.1111/cas.14567
  52. Liu F, Ren C, Jin Y, Xi S, He C, Wang F, Wang Z, Xu RH, Wang F. Assessment of two different HER2 scoring systems and clinical relevance for colorectal cancer. Virchows Arch. 2020;476(3):391-398.  https://doi.org/10.1007/s00428-019-02668-9
  53. Sun Q, Li Q, Gao F, Wu H, Fu Y, Yang J, Fan X, Cui X, Pu X. HER2 overexpression/amplification status in colorectal cancer: a comparison between immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization using five different immunohistochemical scoring criteria. J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(2):579-592.  https://doi.org/10.1007/s00432-022-04230-8
  54. Aumayr K, Soleiman A, Sahora K, Schindl M, Werba G, Schoppmann SF, Birner P. HER2 gene amplification and protein expression in pancreatic ductal adenocarcinomas. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2014;22(2):146-152.  https://doi.org/10.1097/PAI.0b013e31828dc392
  55. Ieni A, Cardia R, Pizzimenti C, Zeppa P, Tuccari G. HER2 heterogeneity in personalized therapy of gastro-oesophageal malignancies: an overview by different methodologies. J Pers Med. 2020;10(1):10.  https://doi.org/10.3390/jpm10010010
  56. Han SH, Ryu KH, Kwon AY. The prognostic impact of HER2 genetic and protein expression in pancreatic carcinoma-HER2 protein and gene in pancreatic cancer. Diagnostics (Basel). 2021;11(4):653.  https://doi.org/10.3390/diagnostics11040653
  57. Ali SMA, Adnan Y, Ali SM, Ahmad Z, Chawla T, Farooqui HA. Immunohistochemical analysis of a panel of cancer stem cell markers and potential therapeutic markers in pancreatic ductal adenocarcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(6):2279-2292. https://doi.org/10.1007/s00432-022-04315-4
  58. Rizzo A, Ricci AD, Bonucci C, Tober N, Palloni A, Frega G, Brandi G. Experimental HER2-targeted therapies for biliary tract cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2021;30(4):389-399.  https://doi.org/10.1080/13543784.2021.1854724
  59. Ilyas SI, Affo S, Goyal L, Lamarca A, Sapisochin G, Yang JD, Gores GJ. Cholangiocarcinoma — novel biological insights and therapeutic strategies. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20(7):470-486.  https://doi.org/10.1038/s41571-023-00770-1
  60. Ayasun R, Ozer M, Sahin I. The role of HER2 status in the biliary tract cancers. Cancers (Basel). 2023;15(9):2628. https://doi.org/10.3390/cancers15092628
  61. Du J, Lv X, Zhang Z, Huang Z, Zhang E. Revisiting targeted therapy and immunotherapy for advanced cholangiocarcinoma. Front Immunol. 2023;14:1142690. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1142690
  62. Hiraoka N, Nitta H, Ohba A, Yoshida H, Morizane C, Okusaka T, Nara S, Esaki M, Kishi Y, Shimada K. Details of human epidermal growth factor receptor 2 status in 454 cases of biliary tract cancer. Hum Pathol. 2020;105:9-19.  https://doi.org/10.1016/j.humpath.2020.08.006
  63. Galdy S, Lamarca A, McNamara MG, Hubner RA, Cella CA, Fazio N, Valle JW. HER2/HER3 pathway in biliary tract malignancies; systematic review and meta-analysis: a potential therapeutic target? Cancer Metastasis Rev. 2017;36(1):141-157.  https://doi.org/10.1007/s10555-016-9645-x
  64. Albrecht T, Rausch M, Rössler S, Albrecht M, Braun JD, Geissler V, Mehrabi A, Vogel MN, Pathil-Warth A, Mechtersheimer G, et al. HER2 gene (ERBB2) amplification is a rare event in non-liver-fluke associated cholangiocarcinogenesis. BMC Cancer. 2019;19(1):1191. https://doi.org/10.1186/s12885-019-6320-y
  65. Vivaldi C, Fornaro L, Ugolini C, Niccoli C, Musettini G, Pecora I, Cacciato Insilla A, Salani F, Pasquini G, Catanese S, et al. HER2 overexpression as a poor prognostic determinant in resected biliary tract cancer. Oncologist. 2020;25(10):886-893.  https://doi.org/10.1634/theoncologist.2019-0922
  66. Fader AN, Roque DM, Siegel E, Buza N, Hui P, Abdelghany O, Chambers SK, Secord AA, Havrilesky L, O’Malley DM, et al. Randomized phase II trial of carboplatin-paclitaxel versus carboplatin-paclitaxel-trastuzumab in uterine serous carcinomas that overexpress human epidermal growth factor receptor 2/neu. J Clin Oncol. 2018;36(20):2044-2051. https://doi.org/10.1200/jco.2017.76.5966
  67. Buza N. HER2 testing and reporting in endometrial serous carcinoma: practical recommendations for HER2 immunohistochemistry and ffluorescent in Situ hybridization: Proceedings of the ISGyP Companion Society Session at the 2020 USCAP Annual Meeting. Int J Gynecol Pathol. 2021;40(1):17-23.  https://doi.org/10.1097/pgp.0000000000000711
  68. Zannoni GF, Bragantini E, Castiglione F, Fassan M, Troncone G, Inzani F, Pesci A, Santoro A, Fraggetta F. Current prognostic and predictive biomarkers for endometrial cancer in clinical practice: recommendations/proposal from the Italian Study Group. Front Oncol. 2022;12:805613. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.805613
  69. Vermij L, Singh N, Leon-Castillo A, Horeweg N, Oosting J, Carlson J, Smit V, Gilks B, Bosse T. Performance of a HER2 testing algorithm specific for p53-abnormal endometrial cancer. Histopathology. 2021;79(4):533-543.  https://doi.org/10.1111/his.14381
  70. Momeni-Boroujeni A, Dahoud W, Vanderbilt CM, Chiang S, Murali R, Rios-Doria EV, Alektiar KM, Aghajanian C, Abu-Rustum NR, Ladanyi M, et al. Clinicopathologic and genomic analysis of TP53-mutated endometrial carcinomas. Clin Cancer Res. 2021;27(9):2613-2623. https://doi.org/10.1158/1078-0432.Ccr-20-4436
  71. Kiss B, Wyatt AW, Douglas J, Skuginna V, Mo F, Anderson S, Rotzer D, Fleischmann A, Genitsch V, Hayashi T, et al. Her2 alterations in muscle-invasive bladder cancer: patient selection beyond protein expression for targeted therapy. Sci Rep. 2017;7:42713. https://doi.org/10.1038/srep42713
  72. Zhao J, Xu W, Zhang Z, Song R, Zeng S, Sun Y, Xu C. Prognostic role of HER2 expression in bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2015;47(1):87-94.  https://doi.org/10.1007/s11255-014-0866-z
  73. Sanguedolce F, Zanelli M, Palicelli A, Bisagni A, Zizzo M, Ascani S, Pedicillo MC, Cormio A, Falagario UG, Carrieri G, et al. HER2 expression in bladder cancer: a focused view on its diagnostic, prognostic, and predictive role. Int J Mol Sci. 2023;24(4):3720. https://doi.org/10.3390/ijms24043720
  74. Gan K, Gao Y, Liu K, Xu B, Qin W. The clinical significance and prognostic value of HER2 expression in bladder cancer: a meta-analysis and a bioinformatic analysis. Front Oncol. 2021; 11:653491. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.653491
  75. Li BT, Ross DS, Aisner DL, Chaft JE, Hsu M, Kako SL, Kris MG, Varella-Garcia M, Arcila ME. HER2 amplification and HER2 mutation are distinct molecular targets in lung cancers. J Thorac Oncol. 2016;11(3):414-419.  https://doi.org/10.1016/j.jtho.2015.10.025
  76. Nakamura H, Saji H, Ogata A, Hosaka M, Hagiwara M, Kawasaki N, Kato H. Correlation between encoded protein overexpression and copy number of the HER2 gene with survival in non-small cell lung cancer. Int J Cancer. 2003;103(1):61-66.  https://doi.org/10.1002/ijc.10795
  77. Suzuki M, Shiraishi K, Yoshida A, Shimada Y, Suzuki K, Asamura H, Furuta K, Kohno T, Tsuta K. HER2 gene mutations in non-small cell lung carcinomas: concurrence with Her2 gene amplification and Her2 protein expression and phosphorylation. Lung Cancer. 2015;87(1):14-22.  https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2014.10.014
  78. Meert AP, Martin B, Verdebout JM, Noël S, Ninane V, Sculier JP. Is there a relationship between c-erbB-1 and c-erbB-2 amplification and protein overexpression in NSCLC? Lung Cancer. 2005;47(3):325-336.  https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2004.07.047
  79. Liu L, Shao X, Gao W, Bai J, Wang R, Huang P, Yin Y, Liu P, Shu Y. The role of human epidermal growth factor receptor 2 as a prognostic factor in lung cancer: a meta-analysis of published data. J Thorac Oncol. 2010;5(12):1922-1932. https://doi.org/10.1097/jto.0b013e3181f26266
  80. Nakamura H, Kawasaki N, Taguchi M, Kabasawa K. Association of HER-2 overexpression with prognosis in nonsmall cell lung carcinoma: a metaanalysis. Cancer. 2005;103(9):1865-1873. https://doi.org/10.1002/cncr.20957
  81. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, Sima CS, Zakowski MF, Pao W, Kris MG, Miller VA, Ladanyi M, Riely GJ. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res. 2013;19(8):2240-2247. https://doi.org/10.1158/1078-0432.Ccr-12-2246
  82. NCCN Guidelines. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3.2023. Accessed 06, 2023/ https://nccn.org/patients
  83. Saalfeld FC, Wenzel C, Christopoulos P, Merkelbach-Bruse S, Reissig TM, Laßmann S, Thiel S, Stratmann JA, Marienfeld R, Berger J, et al.; National Network Genomic Medicine Lung Cancer (nNGM). Efficacy of immune checkpoint inhibitors alone or in combination with chemotherapy in NSCLC harboring ERBB2 mutations. J Thorac Oncol. 2021;16(11):1952-1958. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.06.025
  84. Arcila ME, Chaft JE, Nafa K, Cooper W, Yu B, Chaft JE, Arcila ME, Kris MG, Pavlakis N. Prevalence, clinicopathologic associations, and molecular spectrum of ERBB2 (HER2) tyrosine kinase mutations in lung adenocarcinomas. Clin Cancer Res. 2012;18(18):4910-4918. https://doi.org/10.1158/1078-0432.Ccr-12-0912
  85. Li BT, Lee A, O’Toole S, Cooper W, Yu B, Chaft JE, Arcila ME, Kris MG, Pavlakis N. HER2 insertion YVMA mutant lung cancer: long natural history and response to afatinib. Lung Cancer. 2015;90(3):617-619.  https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2015.10.025
  86. Gow CH, Chang HT, Lim CK, Liu CY, Chen JS, Shih JY. Comparable clinical outcomes in patients with HER2-mutant and EGFR-mutant lung adenocarcinomas. Genes Chromosomes Cancer. 2017;56(5):373-381.  https://doi.org/10.1002/gcc.22442
  87. Schmitt NC, Kang H, Sharma A. Salivary duct carcinoma: an aggressive salivary gland malignancy with opportunities for targeted therapy. Oral Oncol. 2017;74:40-48.  https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2017.09.008
  88. Williams CYK, Townson AT, Terry N, Schmitt NC, Sharma A. Role of HER2 in prognosis of salivary duct carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Laryngoscope. 2023;133(3):476-484.  https://doi.org/10.1002/lary.30214
  89. Egebjerg K, Harwood CD, Woller NC, Kristensen CA, Mau-Sørensen M. HER2 positivity in histological subtypes of salivary gland carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2021;11:693394. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.693394
  90. NCCN Guidelines. Head and Neck Cancers. Version 2.2023. Accessed 06, 2023. https://nccn.org/patients

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.