Рак желудка занимает 5-е место по заболеваемости и 4-е среди причин смертности в структуре онкологических заболеваний, по данным GLOBOCAN на 2020 г. [1]. Эта патология становится причиной 768 тыс. смертей ежегодно, что составляет 7,7% от всей онкологической смертности [1]. Кроме того, оперативное и химиотерапевтическое лечение этой патологии отличается агрессивностью и тяжело переносится пациентами.
Микросателлитная нестабильность (microsatellite instability, MSI) представляет собой необычный вариант молекулярного патогенеза опухолей, основной причиной которого является утрата одного из белков системы репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair, MMR). Это приводит к накоплению опухолевыми клетками тысяч ошибок при репликации в микросателлитных повторах в различных участках генома и, как следствие, — к мутациям [2]. Из-за этого опухолевые клетки с нарушением MMR (dMMR) отличаются большим количеством неоантигенов — новых белков, незнакомых для иммунной системы. Это делает их более заметными для Т-лимфоцитов и облегчает инфильтрацию ими опухоли. Однако это также приводит к формированию одного из механизмов ускользания от иммунного ответа — экспрессии молекул ингибиторных контрольных точек PD-1 и PD-L1 [3].
Приводим наблюдение рака желудка с dMMR/MSI-H.
Пациентка 72 лет обратилась за медицинской помощью в связи с новообразованием желудка. На момент постановки диагноза по данным КТ определялась клиническая стадия Т4bN0M0, отмечалась инвазия в поджелудочную железу, селезенку (рис. 1, а, б).
Рис. 1. Данные КТ до и после лечения.
а, б — опухоль желудка, вовлекающая селезенку и поджелудочную железу, в печени киста больших размеров; в — уменьшение размеров опухоли после лечения; г — уменьшение размеров метастаза в лимфатическом узле после лечения; д — уменьшение размеров метастатического очага в печени после лечения.
При гистологическом исследовании биопсийного материала была выявлена низкодифференцированная аденокарцинома. При иммуногистохимическом исследовании обнаружены признаки dMMR: отсутствие экспрессии MSH6 (клон EP49) и MSH2 (клон FE11) в опухолевых клетках, а также высокий уровень экспрессии PD-L1 (клон 22C3) (рис. 2, а—д).
Рис. 2. Микроскопическая картина до и после лечения.
а — рак с преимущественно солидным характером роста, ×200; б — тот же препарат, ×400; в — негативная реакция в опухолевых клетках к MSH6 (EP49), ×400; г — негативная реакция в опухолевых клетках к MSH2 (FE11), ×400; д — высокий уровень экспрессии PD-L1 (22C3) в опухолевых и иммунных клетках, ×400; е — выраженная лейкоцитарная инфильтрация после 2-го введения препарата, ×200; ж — тот же препарат, ×400; з — отсутствие опухолевых элементов в биопсийном материале после 4 циклов иммунотерапии, ×100. а, б, е—з — окраска гематоксилином и эозином; в—д — иммуногистохимическая реакция.
Учитывая возраст пациентки и наличие сопутствующей патологии, принято решение о назначении анти-PD1-терапии в монорежиме 1 раз в 3 нед. После 2-го введения у пациентки развилась лихорадка до 39о C. При проведении КТ брюшной полости выявлены увеличение лимфатических узлов и нодулярные образования в печени. При ретроспективном анализе первичной КТ эти изменения также были отмечены, однако размеры очагов стали меньше (рис. 1, в—д). В связи с этим новые данные КТ были расценены как псевдопрогрессирование. Проведена повторная биопсия опухоли, в материале которой обнаружилась более выраженная лейкоцитарная инфильтрация опухоли по сравнению с данными первичной биопсии (рис. 2, е, ж). После 3-го введения анти-PD-1-препарата также была выполнена биопсия зоны новообразования — опухолевые клетки в материале не выявлялись, однако отмечалась выраженная лейкоцитарная инфильтрация (рис. 2, з). В настоящее время пациентка закончила двухлетний курс анти-PD-1-терапии пембролизумабом и наблюдается в течение 5 мес. При повторных биопсиях зоны поражения желудка опухолевые клетки не выявлялись.
Обсуждение
В настоящее время определение статуса системы MMR/MSI рекомендовано всем больным раком желудка, однако монотерапия анти-PD-1-препаратами, согласно рекомендациям NCCN, может быть использована в группе пациентов с dMMR/MSI-H только во второй линии лечения в случае нерезектабельного, рецидивного или метастатического рака [4]. Что касается периоперационной химиотерпии, то, согласно клиническим рекомедациям Минздрава РФ (2018 г), она показана, начиная с Ib стадии. Также проводятся клинические исследования одновременного применения химиотерапии и анти-PD1-препарата в периоперационном лечении рака желудка без разделения пациентов по MMR/MSI-признаку. Инициаторы исследования предполагают, что применение химиотерапевтических препаратов увеличит количество антигенов в раковых клетках, делая их, таким образом, более доступными для иммунотерапии [5]. В ситуации с MMR-дефицитным раком желудка более вероятен иммуносупрессивный эффект химиотерапии [6], приводящий к разрушению иммунного щита вокруг раковых клеток [7], что должно снижать эффективность сопутствующей иммунотерапии. Агностическое (без исследования статуса MMR/MSI) использование сочетания химиотерапии с иммунотерапией вызывает сомнение еще и потому, что оно не показало эффективности в случае распространенного рака желудка [8].
Описанный клинический случай продемонстрировал успешное применение анти-PD-1-терапии в первой линии лечения рака желудка с признаками dMMR/MSI-H, а также подтвердил необходимость проведения исследования MMR/MSI на биопсийном материале до принятия решения о выборе метода лечения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.