Поиск причин возникновения эпилепсии, изучение эпилептогенеза и внедрение в практику новых эффективных методов ее коррекции являются одними из важнейших задач современной неврологии. До сих пор нет патогенетического лечения эпилепсии, используется только симптоматическая терапия и нет возможности предотвратить развитие данной патологии [1]. Фармакорезистентная эпилепсия (ФРЭ), или лекарственно-устойчивая, рефрактерная, составляет примерно 40% от всех случаев заболевания эпилепсией [2, 3]. Наиболее частый ее тип — очаговая височная эпилепсия (примерно 80% случаев) [4]. При отсутствии действенного медикаментозного лечения единственно эффективным, но в то же время и наиболее радикальным является хирургическое вмешательство, при котором изолируется и удаляется пораженный участок мозга, что может помочь избавиться от эпилептических приступов. При этом положительный результат регистрируется только у 50—70% пациентов, у 20% больных хирургическое лечение приносит лишь незначительное улучшение, в 10% случаев отмечается полное отсутствие эффекта от операции [5]. Кроме того, только 20% людей с ФРЭ имеют показания к нейрохирургическому лечению, у остальных пациентов заболевание приобретает прогрессирующий характер, приводящий к когнитивным дефектам, глубокой инвалидности и социальной дезадаптации [6].

Данные дооперационной нейровизуализации и гистологическая картина биоптатов, полученных во время операций из зоны эпилептической активности височных долей, очень разнообразны: нарушения кортикального развития (дизэмбриогенетические нарушения строения коры головного мозга), так называемый склероз гиппокампа (СГ), опухоли головного мозга, сосудистые мальформации, ишемические, посттравматические, постинфекционные и различные послеоперационные изменения [7, 8].

Фокальные кортикальные дисплазии (ФКД) наиболее часто ассоциируются с фармакорезистентной структурной эпилепсией, в том числе МР-негативной или бывшей криптогенной. ФКД являются разновидностью нарушения развития коры головного мозга в результате аномальной пролиферации нейронов и глии вследствие нарушения нейрональной миграции и патологии постмиграционного развития [9—15]. Они характеризуются триадой гистологических признаков [16]: нарушением формирования слоев коры больших полушарий (дисламинацией) (I тип), наличием дисморфных нейронов и баллонных клеток (II тип). Кроме этого, I. Blümcke и соавт. выделяют еще 2 признака [17]: сглаженность границы между серым и белым веществом с наличием большого количества гетеротопированных нейронов в белом веществе и нарушение миелинизации в прилегающем белом веществе. Дисламинация в разной степени выявляется всегда и при всех вариантах ФКД, но особенно выражена именно при ФКД I типа. Дисморфные нейроны (I.Blümcke и соавт., 2011) [17] характеризуются значительным увеличением размеров клеток, большими клеточными ядрами; аномальным расположением субстанции Ниссля (со смещением к клеточной мембране); накоплением нейрофиламентов в цитоплазме (IIa тип). Наличие баллонных клеток — отличительная черта ФКД IIb типа. Баллонные клетки встречаются во всех слоях коры (включая I слой) и представлены увеличенными клетками, нередко с наличием нескольких ядер («полинуклеары» с «мостиками» между ними) и опалесцирующей «стекловидной» цитоплазмой с отсутствием субстанции Ниссля [18].

ФКД III типа представляют собой сочетание нарушения кортикальной ламинации с другими локальными патологическими изменениями в головном мозге. Наиболее частый вариант — сочетание кортикальной дисплазии со СГ.

СГ — часто встречающийся морфологический субстрат при височной эпилепсии и характеризующийся нарушениями клеточного строения гиппокампа — гибелью нейронов и глиозом [17—19]. Хотя общепринятым значением «склероза» (от греческого слова scleros — уплотнение) является уплотнение органа с замещением паренхимальных клеток соединительной тканью, при патологии нервной системы оно также подразумевает глиоз [20]. Это явление также называется мезиальным височным склерозом, инцизуральным склерозом или «склерозом Аммонова рога» [21]. В 2013 г. Международной противоэпилептической лигой (ILAE) была принята классификация гиппокампального склероза при височной эпилепсии [22]. Для микроскопической оценки СГ необходим анатомический блок гиппокампа, где сохранены все его отделы. Во всех отделах гиппокампа проводится балльная оценка степени выраженности очагов выпадения нейронов и астроцитарного глиоза (см. таблицу). Данную классификацию применяют при удалении гиппокампа единым блоком с возможной оценкой цитоархитектоники всех ядер и зубчатой извилины. Диагностически значимыми критериями являются наличие в операционном материале полей СА1 и СА4. В остальных случаях при неполной анатомической структуре гиппокампа использовать классификацию невозможно.

Таблица. Классификация склероза гиппокампа (ILAE, 2013)

Поле гиппокампа	1-й тип СГ ILAE	2-й тип СГ ILAE	3-й тип СГ ILAE	Только глиоз/без склероза
СА١	2	1-2	0-1	0
СА2	0-2	0-1	0-1	0
СА3	0-2	0-1	0-1	0
СА4	2	0-1	1-2	0
Зубчатая извилина	0-2	0-1	0-2	0-1

Примечание. Балльная оценка изменений в гиппокампе: 0 — нет очевидной нейрональной потери или только умеренный астроглиоз; 1 — умеренно выраженные очаги выпадения нейронов и глиоза; 2 — сильно выраженные очаги выпадения нейронов и фибриллярный астроглиоз. Градация оценки изменений в зубчатой извилине: 0 — слой гранулярных клеток не изменен; 1 — рассеянные очаги гибели нейронов; 2 — выраженные очаги гибели нейронов.

Наличие СГ и экстрагиппокампальной патологии называют «двойная (dual) патология», которая встречается в 5–34% случаев височной эпилепсии [21, 23].

Однако при эпилепсии разного происхождения значительные структурные изменения описывают не только в сером, но и белом веществе головного мозга. Демиелинизация, ангиопатия, микрокистозная транформация белого вещества, а также клеточный глиоз, которые обычно описывают в эпилептических очагах, выделены О.Н. Гайковой (2001) в синдром эпилептической лейкоэнцефалопатии [24, 25]. Это явилось первым шагом к синдромальному подходу в клинико-патоморфологической характеристике эпилепсии. Основное внимание исследователей остается прикованным к коре головного мозга и гиппокампу, изменению белого вещества не придается большого значения. Обнаруженные структурные изменения рассматриваются авторами фрагментарно и не дают представления о патоморфологии эпилептических очагов у больных ФРЭ.

Цель исследования — дать комплексную характеристику структурных изменений в коре и прилегающем белом веществе в зоне электрофизиологической активности (эпилептических очагов) у больных, оперированных по поводу ФРЭ.

Материал и методы

Исследован биопсийный материал фрагментов височной доли и гиппокампа, полученный интраоперационно от 16 пациентов с локально обусловленной ФРЭ в возрасте от 21 года до 54 лет (средний возраст — 25 лет), оперированных в РНХИ им. проф. А.Л. Поленова по поводу очаговой ФРЭ, из них 9 женщин и 7 мужчин. У 10 пациентов произведена гиппокампэктомия. Время от начала заболевания до оперативного вмешательства составляло от 1 года до 25 лет, в среднем — 11,4 года. У 2 пациентов отмечалось тяжелое течение с эпизодами эпистатуса. По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга мощностью 2 Тл видимой патологии не выявлено. Извлечение материала проводили для клинической диагностики после хирургического лечения. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на медицинское вмешательство.

Для точного определения локализации эпилептического очага до хирургического лечения всем больным проводили комплексное клинико-неврологическое и электрофизиологическое исследования (электроэнцефалографию (ЭЭГ), видео-ЭЭГ с регистрацией типичного для пациента эпилептического приступа, в ряде случаев инвазивный мониторинг), нейровизуализационное исследование (высокопольная магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография). Все операции проведены под электрофизиологическим контролем для точного определения зоны эпилептической активности. Метод хирургического лечения очаговой ФРЭ утвержден Минздравом России и относится к высокотехнологичной медицинской помощи (Приказ №1629н от 01.01.14). Исследование одобрено этическим комитетом НМИЦ В.А. Алмазова Минздрава России. Удаленные фрагменты височной доли и гиппокампа фиксировали в 10% забуференном формалине, обезвоживали спиртами возрастающей концентрации стандартным способом и заливали в парафин. Изучали гистологические срезы, окрашенные гематоксилином и эозином, толуидиновым синим по методу Ниссля, по Шпильмейеру на миелин, а также результаты иммуногистохимических (ИГХ) реакций. ИГХ-методом определяли глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), виментин (Vimentin), нейрофиламенты (NF) — антитела фирмы Dako (Дания), система визуализации EnVision.

Результаты

При гистологическом исследовании фрагментов височной доли и гиппокампа в зоне эпилептической активности выявлен комплекс разнообразных изменений, отражающий сложные патогенетические взаимодействия, развивающиеся при формировании эпилептического очага. Структурное поражение мозга захватывало как серое, так и белое вещество. Обнаруженные изменения относились к нарушениям развития коры головного мозга и процессам вторичного характера (рис. 1).

Рис. 1. Характер и встречаемость (в %) структурных изменений в эпилептических очагах головного мозга при ФРЭ.

ФКД — фокальная кортикальная дисплазия; СГ — склероз гиппокампа; ЭЛЭП — эпилептическая лейкоэнцефалопатия; РДИ — реактивно-деструктивные изменения нейронов коры. *Гиппокампэктомия произведена 10 пациентам из 16.

Fig. 1. The nature and occurrence of structural changes in the epileptic foci of the brain in DRE (%).

FCD — focal cortical dysplasia; HS — hippocampal sclerosis, ELEP — epileptic leukoencephalopathy, RDC — reactive and destructive changes in the cortical neurons. *Hippocampectomy was performed in 10 of 16 patients.

Фокальная кортикальная дисплазия выявлена в 87,5% (14 случаев). Встречаемость различных типов ФКД представлена на рис. 2. Из них ФКД I типа была верифицирована в 31,25%, проявлялась нарушением цитоархитектоники коры в виде очагов дезорганизации структуры вертикальных колонковых модулей клеток мантии, а также горизонтальной ламинации (рис. 3, а). Во всех слоях коры наблюдались поля беспорядочного расположения нейронов (рис. 3, б). В молекулярном слое неокортекса обнаруживались гетеротопированные зрелые нейроны. Наряду с этими изменениями в 43,75% случаев обнаруживались дисморфные нейроны, аномально накапливающие нейрофиламенты (рис. 3, в, г). В структуре, верифицированной ФКД II типа преобладал именно IIa тип (с наличием дисморфных нейронов). В 12,5% случаев выявлена ФКД IIb типа с наличием баллонных клеток, которые располагались группами или отдельно лежащими клетками на границе белого и серого вещества (рис. 3, д). Цитоплазма баллонных клеток содержала глиальный фибриллярный белок (рис. 3, е).

Рис. 2. Встречаемость (в %) типов фокальной кортикальной дисплазии в эпилептических очагах головного мозга при ФРЭ.

Fig. 2. The occurrence of the types of focal cortical dysplasia in the epileptic foci of the brain in DRE (%).

Рис. 3. Морфологическая структура нарушений кортикального развития.

а — нарушения горизонтальной ламинации, участок повышенной клеточности молекулярного слоя (указано стрелкой), ×100; б — беспорядочные скопления нейронов разного размера во II—III слое коры; в — дисморфный нейрон с увеличенными и утолщенными отростками, агрегацией и смещением субстанции Ниссля к клеточной мембране (указан стрелкой); г — аномальное накопление нейрофиламентов в дисморфном нейроне. ИГХ с антителами к NF; д — баллонная клетка гигантских размеров с опалесцирующей «стекловидной» цитоплазмой и отсутствием субстанции Ниссля; е — выраженная экспрессия глиального фибриллярного кислого белка в цитоплазме баллонной клетки. ИГХ с антителами к GFAP, ×200; ж — эктопированные нейроны в белом веществе; а, ж — окраска по Нисслю; б, в, д — окраска гематоксилином и эозином; б — д, ж — ×400.

Fig. 3. The morphological pattern of cortical malformations.

a — disturbed horizontal lamination; an increased cellularity area in the molecular layer (arrow), ×100; b — Random neuronal clusters of different sizes in the second and third cortical layers; c —dysmorphic neuron with enlarged and thickened processes, aggregation and displacement of Nissl substance to the cell membrane (arrow); d — abnormal accumulation of neurofilaments (NF) in the dysmorphic neuron. IHC with anti-NF antibodies; e — giant-sized balloon cell with opalescent vitreous cytoplasm and without Nissl substance; f — pronounced expression of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in the balloon cell cytoplasm. IHC with anti-GFAP antibodies, ×200; g — ectopic white matter neurons; a, g — Nissl staining; b, c, e — H&E; e, g — ×a400.

Эктопированные нейроны в белом веществе. В белом веществе височной доли во всех случаях выявлены эктопированные нейроны среднего размера, беспорядочно располагающиеся как субкортикально, так и распространяющиеся в глубокие отделы (рис. 3, ж).

Очаги выпадения и атрофия коры. У больных ФРЭ во всех исследованных случаях наряду с диспластическими изменениями в коре височной доли головного мозга обнаруживалось нарушение архитектоники за счет участков полного выпадения нервных клеток и/или малоклеточных участков из мелких атрофированных нейронов и единичных глиоцитов. В 2 (12%) случаях поражение имело распространенный характер с отсутствием нейронов на большом протяжении, затрагивало практически все слои коры, представляя морфологическую картину атрофии коры с фестончатой поверхностью извилины и уплотненным нейропилем I слоя (рис. 4, а).

Рис. 4. Реактивно-деструктивные и дегенеративные изменения коры и белого вещества головного мозга в зоне эпилептической активности.

а — атрофические изменения коры: нарушения цитоархитектоники с очагами выпадения нейронов (указано стрелкой) и выраженной фестончатостью маргинального слоя коры (указано стрелкой), ×100; б — ишемически измененные нейроны, сателлитоз и нейронофагия; в — выраженная демиелинизация с единичными сохраненными, хаотично расположенными волокнами (указано стрелкой). Окраска по Шпильмейеру; г — микрокистозная трансформация белого вещества; д — сосуд с утолщенной стенкой и выраженное периваскулярное разрежение нейропиля с формированием криблюр, периваскулярное скопление амилоидных телец; е — повышенная клеточность белого вещества за счет глиальных элементов (глиоз); ж — астроцитарный глиоз в белом веществе. ИГХ с антителами к GFAP, ×200. а, б, г, д, е — окраска гематоксилином и эозином; б—е — ×400.

Fig. 4. Reactive-destructive and degenerative changes in the cerebral cortex and white matter in the epileptic activity zone.

a — atrophic changes in the cortical cortex: cytoarchitectonic abnormalities with the foci of neuronal loss (arrow) and the obviously scalloped marginal cortical layer (arrow) ×100; b — ischemic altered neurons, satellitosis, and neuronophagy; c — obvious demyelination with single preserved, chaotically located fibers (arrow). Spielmeyer staining; d — microcystic white matter transformation; e — a vessel with the thickened wall and a pronounced perivascular neuropil rarefaction to form criblures; perivascular accumulation of amyloid bodies; f — increased white matter cellularity due to glial elements (gliosis); g — astrocytic gliosis in the white matter. IHC with anti-GFAP antibodies, ×200. a, b, d, e, f — H&E; b—f — ×400. F — Increased cellularity of white matter due to glial elements (gliosis). H&E, ×400.

Реактивно-деструктивные изменения нейронов. Во всех наблюдениях в нервных клетках выявлены реактивно-дистрофические и деструктивные изменения. Наблюдалась картина гидропической дистрофии с хроматолизом и вакуолизацией цитоплазмы нейронов, чередующихся с гиперхромными, сморщенными, ишемически измененными клетками. Они располагались во всех слоях коры, иногда в субкортикальном белом веществе. Среди измененных нейронов определялись клетки-тени, сохранившие очертания цитоплазмы, но с полным лизисом ядра. Данные изменения сопровождались умеренно выраженным сателлитозом и нейронофагией (рис. 4, б).

Во всех наблюдениях в белом веществе обнаруживались изменения, которые можно отнести к эпилептической лейкоэнцефалопатии, проявляющейся демиелинизацией, микрокистами, поражением сосудов и глиозом.

Демиелинизация. Биоптаты головного мозга в зоне эпилептического очага были окрашены по Шпильмейру для оценки состояния миелинизации в этой области. В биоптатах больных эпилепсией выявлены участки слабо окрашенных волокон, нечеткая граница с корой за счет обеднения миелином волокон (рис. 4, в). Кроме того, наряду с демиелинизацией отмечалось обеднение белого вещества нейрофиламентами, т.е. уменьшение количества нейрональных аксонов (рис. 4, г).

Микрокистозная трансформация белого вещества. Белое вещество имело разволокненную или микрокистозную структуру (рис. 4, д). При этом обнаруживались криблюры разного размера с расширением пространств вокруг сосудов. Данные изменения имели место в каждом случае в разных сочетании и выраженности.

Ангиопатия. Отмечались изменения сосудов в виде склероза или гиалиноза стенок, образование конволютов и инвагинатов, увеличение диаметра и растяжение стенок, дистоничные сосуды микроциркуляторного русла нередко с реактивным набухшим эндотелием (рис. 4, е).

Глиоз. Клеточный глиоз в белом веществе представлял собой равномерное распределение глиоцитов с округлыми штампованными ядрами, часть клеток имели оптически пустую цитоплазму, представляя собой дренажные формы олигодендроглиоцитов. При ИГХ выявлялись скопления интенсивно окрашенных гипертрофированных реактивных астроцитов с выраженными отростками (рис. 4, ж).

Таким образом, в белом веществе в области эпилептических очагов при ФРЭ отмечается обеднение белого вещества миелином и нейрональными отростками, отсутствие которых замещается астроцитарным глиозом и проявляется разрежением нейропиля с паренхиматозной или/и периваскулярной кистозной трансформацией ткани головного мозга.

Склероз гиппокампа. Под термином «гиппокамп» часто обозначается собственно гиппокамп и зубчатая извилина. Во время операции структуры гиппокампа удалялись только при вовлечении его в эпилептическую систему. Гиппокампэктомия произведена только 10 пациентам из 16. Операционный материал при заборе фрагментирован, достоверная интерпретация по классификации склероза гиппокампа ILAE (2013) была затруднена. Во всех исследованных образцах отмечены резкое нейрональное опустошение ядер гиппокампа, дисперсия и раздвоение (в 2 случаях) гранулярного слоя зубчатой извилины, явления сателлитоза и нейронофагии, глиальные реакции с участками скопления клеток (рис. 5, а—е). В 2 (20%) случаях материал представлен единым блоком, что позволило выявить склероз гиппокампа 1-го типа по ILAE (2013). ИГХ-исследование выявило выраженную экспрессию GFAP в ядрах гиппокампа и зубчатой извилины, подтверждающую развитие астроцитарного глиоза (рис. 5, ж, з).

Рис. 5. Гистологические изменения в гиппокампе.

а — ядро гиппокампа без значимых изменений; б — выраженные нарушения цитоархитектоники, атрофические изменения в виде очагов выпадения нейронов в ядрах гиппокампа вплоть до опустошения структур; в — сохранившиеся нейроны ядер гиппокампа с явлениями сателлитоза; г— зубчатая извилина гиппокампа без значимых изменений; д — дисперсия гранулярного слоя зубчатой извилины; е — раздвоение гранулярного слоя зубчатой извилины; ж — астроцитарный глиоз в ядре гиппокампа; з — астроцитарный глиоз в зубчатой извилине гиппокампа. а, в, г, е — окраска по Нисслю; б, д — окраска гематоксилином и эозином; ж, з — ИГХ с антителами к GFAP; а, б, г, д, е — ×200; в, ж, з — ×400.

Fig. 5. Histological changes in the hippocampus.

a — the hippocampal nucleus without substantial changes; b — severe cytoarchitectonic abnormalities, atrophic changes as neuronal loss foci in the hippocampal nuclei even to the point of emptying the structures; c — preserved neurons in the hippocampal nuclei with the phenomena of satellitosis; d — hippocampal dentate gyrus without significant changes; e — dispersion of the granular layer in the dentate gyrus; f — bifurcation of the granular layer in the dentate gyrus; g — astrocytic gliosis in the hippocampal nucleus; h — astrocytic gliosis in the hippocampal gyrus. a, c, d, f — Nissl staining; b, e — H&E; g, h — IHC with anti-GFAP antibodies; a, b, d, e, f — ×200; c, g, h — ×400.

Обсуждение

Изучение механизмов, которые приводят к развитию эпилепсии, является областью активных исследований. Именно неоднородность структурных поражений и наличие существенных различий в функциональном и молекулярно-биологическом состоянии клеток могут играть ключевую роль не только в патогенезе эпилепсии, но и в формировании нечувствительности к медикаментозной терапии, а также в определении прогноза заболевания. Прогрессирование болезни от «эпилептического нейрона» к «эпилептическому мозгу», нарастание психических и когнитивных нарушений остаются до сих пор неразрешимой проблемой эпилептологии [1, 5, 6]. Структурная эпилепсия является наиболее сложной для медикаментозной коррекции, и большая часть ее видов относится к фармакорезистентным формам. Обнаруживаемые ФКД в зоне эпилептической активности связывают с развитием эпилепсии. Есть доказательства в пользу как усиленной возбудимости нейронов, так и ослабленного торможения. Молекулярные характеристики ФКД предполагают несколько потенциальных механизмов, которые могут привести к гиперактивности нейронов. К одному из таких механизмов относится стимуляция NMDA-рецепторов, способствующая эксайтотоксичности, которая приводит к митохондриальной дисфункции, активации кальцийзависимых ферментов и митоген-активированных протеинкиназных путей [26].

В дополнение к гипервозбудимости нейронов наблюдается угнетение процессов торможения. Ранние исследования показали, что нейроны, иммунореактивные к парвальбумину и кальбиндину D28K, которые являются тормозящими ГАМКергическими нейронами, отсутствуют в диспластических поражениях [27]. Уменьшение ГАМКергических нейронов, подтвержденное R. Spreafico и соавт. [28], показало, что в диспластических поражениях, резецированных у людей, значительно снижен уровень декарбоксилазы глутаминовый кислоты, который является ферментом, лимитирующим уровень синтеза ГАМК. Эти авторы сообщают также о различиях в организации ГАМКергических нейронов при I и II типе кортикальной дисплазии. Установлено, что баллоновидные клетки не имеют синаптических терминалей [29, 30]. Электрофизиологические исследования in vitro выявили, что дисморфные нейроны, имея аномальные электрофизиологические характеристики, могут играть основную роль в генерации эпилептической активности, а баллоновидные клетки не имеют вольтаж- или лигандзависимых ионных потоков и синаптических «входов» [31].

В 2004 г. A. Palmini и соавт. [14] впервые ввели термин «легкие нарушения кортикального развития» с наличием большого количества кластеров гетеротопированных нейронов, находящихся субпиально в молекулярном слое коры или в субкортикальном белом веществе. До сих пор неясно, увеличивается ли плотность гетеротопированных нейронов в белом веществе у пациентов с эпилепсией, каким должен быть порог для диагностического подтверждения малых мальформаций кортикального развития [32], как степень тяжести этой патологической особенности коррелирует с предоперационной МРТ и представляет клинически релевантный прогностический биомаркер, в частности, для результата после операции по поводу эпилепсии [33].

Реактивно-деструктивные изменения нейронов в эпилептическом очаге характеризуются легкостью запуска мембранных потенциалов, а также способствуют избирательному выпадению ГАМКергических синаптических терминалей и рассматриваются как морфологические проявления частичной нейронной деафферентации, которая обусловливает сверхчувствительность нейронов коры к восприятию гиперсинхронных разрядов, определяет повышенную спонтанную нейронную активность и чувствительность синаптических рецепторов [34].

По данным некоторых исследователей [24, 35, 36], возникновение эпилепсии связано с повреждением миелиновой оболочки. Доказано, что формирование эпилептического очага сопровождается демиелинизацией аксонов белого вещества головного мозга [37]. Массовая демиелинизация волокон очага эпилептиформной активности и прилегающих к нему проводящих путей вызывает поперечную нейротрансмиссию и генерализацию нервных импульсов с одновременным вовлечением в эпилептогенез различных областей головного мозга. Известно, что основной функцией олигодендроцитов является формирование миелиновых оболочек аксонов. В экспериментальных исследованиях обнаружено, что при эпилепсии снижается количество не только основного белка миелина, но и зрелых олигодендроцитов по сравнению с контрольной группой [35, 37].

Глиоз — неотъемлемая часть патоморфологических изменений, которые обнаруживают в эпилептических очагах. Традиционно считается, что пролиферация глии является патологическим субстратом эпилепсии [38—40]. Недавние исследования выявили участие электрических синапсов (gap junction) при эпилептогенезе, было отмечено, что экспрессия астроцитарного белка коннексина (connexin — Cx43) увеличена у пациентов с эпилепсией, ассоциированной с мозговыми опухолями и со склерозом гиппокампа [41, 42]. Авторы связывали возрастание количества белка Cx43 с увеличением синаптических связей, вызванным интенсивной электрохимической деятельностью в «эпилептических условиях». Таким образом, будучи непосредственно не включенными в происхождение пароксизмальных разрядов паттерны распределения белка Cx43 могут быть вовлечены в развитие как синхронизации, так и гиперсинхронизации нейронных разрядов, обеспечивая «короткое замыкание» между электрически включенными нейронами, действуя как «мостики» между различными кластерами нейронной гипервозбудимости, таким образом способствуя быстрому распространению электрической активности [42, 43].

В последнее время появились клинико-морфологические исследования, доказывающие, что глиоз при ФРЭ представляет собой не патологическую, а приспособительную (защитную) реакцию: чем интенсивнее пролиферация астроцитов, тем легче протекает заболевание [44]. Эти данные подтверждают важное значение глии в патогенезе эпилепсии. Некоторые исследователи отмечают, что пролиферация олигодендроглиоподобных клеток в эпилептических очагах может служить субстратом для многоочагового поражения головного мозга, что требует повторных резекций. Конкретные нейрофизиологические механизмы возбудимости и эпилептогенеза при олигодендроглиальной гиперплазии остаются неясными, так как глиальные клетки лишены потенциала действия. Возможно, прямое или косвенное влияние олигодендроглиальной гиперплазии на популяцию нейрональных клеток субгранулярных кортикальных слоев с последующим нарушением активности нейронной сети и может представлять эпифеномен из-за повторяющихся припадков из неопознанного очага [45].

Патогенез СГ все еще остается спорным и неясным в полной мере вопросом, но роль гиппокампа в развитии медиальной височной эпилепсии очевидна. Нормальная цитоархитектоника гиппокампа, плотность нейронов в нем и их однонаправленная пространственная ориентированность создают условия для гипервозбудимости по синаптическим и внесинаптическим, т.е. эфаптическим путям [46]. По экспериментальным данным, гиппокампальная формация имеет самый низкий порог судорожной готовности, который в 10 раз ниже, чем у сенсомоторной коры [47]. Ранее предполагалось, что гибель нейронов, клеточная реорганизация и глиальная пролиферация в гиппокампе при его склерозе приводят к повышенной возбудимости гранулярных клеток зубчатой извилины, которая распространяется из гиппокампа и генерирует эпилептический приступ [48]. Гибель тормозных интернейронов, формирование синапсов и разрастание (спрутинг) мшистых волокон возбуждающих нейронов также могут приводить к формированию очага гиперактивности. Некоторые авторы полагают, что разрастание (спрутинг) мшистых волокон является компенсаторно-восстановительным процессом [49].

Приведенные выше данные указывают на разнородность и сложность этиопатогенетических взаимодействий, которые находят отражение в морфогенезе структурных изменений, верифицированных в зоне эпилептической активности (эпилептическом очаге) при формировании устойчивой эпилептической системы.

Заключение

Таким образом, установленная патоморфологическая гетерогенность представляет эпилептический очаг при фармакорезистентной эпилепсии как сложноустроенную структурно-функциональную систему с многочисленными взаимопотенцирующими эпилептогенными и поддерживающую эпилептическую систему взаимодействиями, а также недостаточностью компенсаторно-адаптационных механизмов, обеспечивающих прогрессирование процесса, сопровождающегося снижением чувствительности к медикаментозной терапии. Из этого вытекает необходимость интегрального подхода к пониманию пато- и морфогенеза становления эпилептической системы с нарушением элементов биохимических и медиаторных процессов. При патоморфологическом исследовании биоптатов височной доли и гиппокампа в зоне эпилептических очагов при фармакорезистентной эпилепсии выявлено сочетание различных патологических процессов как диспластического характера, так и вторичного дегенеративно-дистрофического (лейкоэнцефалопатия, реактивно-деструктивные изменения нейронов), сопровождающегося развитием заместительного глиоза и атрофии, в том числе и гиппокампальной формации. Гетерогенность структуры эпилептических очагов может обусловливать полиморфность проявлений эпилепсии, а также индивидуальный характер формирования эпилептогенных связей (коннектома), что требует дальнейших исследований и дает направление персонализированному патогенетическому подходу к лечению эпилепсии.

Работа выполнена в рамках проекта, поддержанного РФФИ №20-015-00127А.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ю.М. Забродская, Д.А. Ситовская

Сбор и обработка материала — Д.А. Ситовская, Ю.М. Забродская, Т.В. Соколова, Л.Н. Доброгорская, В.Г. Нездоровина, А.К. Куралбаев

Статистическая обработка данных — Д.А. Ситовская

Написание текста — Д.А. Ситовская, Ю.М. Забродская, В.Г. Нездоровина, Т.В. Соколова

Редактирование — Д.А. Ситовская, Ю.М. Забродская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.