Митрофанова Л.Б.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Коновалов П.В.

ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова», Санкт-Петербург, Россия

Рязанов П.А.

Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия

Распопова О.М.

Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия

Антонова И.В.

Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия

Первичный и вторичный гипофизит. Клинико-морфологическое исследование

Журнал: Архив патологии. 2016;78(6): 43-51

Просмотров : 403

Загрузок : 6

Как цитировать

Митрофанова Л. Б., Коновалов П. В., Рязанов П. А., Распопова О. М., Антонова И. В. Первичный и вторичный гипофизит. Клинико-морфологическое исследование. Архив патологии. 2016;78(6):43-51. https://doi.org/10.17116/patol201678643-51

Авторы:

Митрофанова Л.Б.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Все авторы (5)

Гипофизит (аутоиммунный лимфоцитарный гипофизит — АЛГ) — редкое хроническое воспалительное заболевание гипофиза, характеризующееся нарушением его функции и развитием эндокринопатии [1]. По данным ряда авторов, в основе патогенеза лежат аутоиммунные механизмы, которые сопровождаются наличием в воспалительном инфильтрате лимфоцитов (преимущественно CD4+-T-хелперов и В-лимфоцитов), плазматических клеток, макрофагов, а также экспрессией главных комплексов иммуногистосовместимости I и II типов [2, 3]. В 30% случаев гипофизиты могут быть ассоциированы и с другими эндокринными аутоиммунными заболеваниями, такими как тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, сахарный диабет, болезнь Аддисона [4]. Описывают также сочетание АЛГ с болезнью Шегрена и системной красной волчанкой [5]. Частота встречаемости АЛГ больше у женщин, чем у мужчин (8:1) [6]. Некоторые авторы в 57% случаев отмечают развитие АЛГ во время беременности или в послеродовом периоде, нередко приводящего к несахарному диабету с тяжелой полиурией [7].

Клиническая картина АЛГ характеризуется разнообразными проявлениями, ведущим из которых является хиазмально-селлярный синдром, связанный с увеличением размера гипофиза. При данном синдроме основными жалобами выступают головные боли, нарушение зрения и/или сужение полей зрения [8]. Повреждение клеток гипофиза воспалительным инфильтратом с дальнейшим уменьшением их количества приводит к развитию гипопитуитаризма. При этом в большинстве случаев возникает патогномоничный для данного заболевания феномен гиперпролактинемии, развитие которого, по мнению некоторых авторов, может быть связано с рядом причин: сдавление ножки гипофиза («синдром ножки»), антителоопосредованная стимуляция пролактинэкспрессирующих клеток, снижение ингибиторного эффекта допамина и повреждение допаминовых рецепторов [9, 10].

Лучевая диагностика воспалительных заболеваний гипофиза сопряжена с рядом трудностей, которые в большинстве случаев обусловлены схожестью признаков с опухолевыми заболеваниями гипофиза, такими как микро- и макроаденомы, ганглиоцитомы, зернисто-клеточные опухоли и др. По данным большинства авторов, наиболее значимыми МРТ-признаками АЛГ являются: симметричность поражения, утолщение воронки гипофиза без ее отклонения, характерное накопление контраста менингеальными структурами («dural tail») на сагиттальном срезе [11].

Ведущим в диагностике АЛГ является комплексное морфологическое исследование с оценкой остаточного количества клеток гипофиза; характера, распределения и степени выраженности воспалительного инфильтрата. Именно по данным морфологических исследований сформированы основные современные принципы классификации АЛГ (табл. 1) [12, 13].

Таблица 1. Морфологическая классификация основных форм гипофизитов (по данным P. Caturegli и соавт., 2005, H. Fukuoka, 2015)

Воспалительные заболевания гипофиза принято разделять на первичные и вторичные формы. Первичные гипофизиты в зависимости от анатомической локализации воспалительного инфильтрата подразделяются на лимфоцитарный аденогипофизит, лимфоцитарный инфундибулонейрогипофизит и лимфоцитарный пангипофизит. По характеру воспаления первичные гипофизиты разделяют на две наиболее часто встречаемые формы — лимфоцитарный (ЛГ) и гранулематозный гипофизит (ГГ). Реже встречаются ксантоматозный, IgG4-ассоциированный и некротизирующий гипофизиты [14, 15]. ЛГ гистологически характеризуется выраженным Т- и B-лимфоцитарным воспалительным инфильтратом с формированием лимфоидных фолликулов и выраженным фиброзом [16]. ГГ отличаются большим количеством гигантских многоядерных клеток в сочетании с лимфоцитами и плазматическими клетками. ГГ необходимо дифференцировать с туберкулезом, сифилисом, саркоидозом. По мнению некоторых авторов, ГГ не имеет особенностей клинической картины, может сочетаться с ЛГ и быть ассоциирован с другими аутоиммунными заболеваниями [17]. Отдельные авторы отмечают высокую частоту встречаемости несахарного диабета именно при ГГ [18].

Термином «вторичный гипофизит» обозначают воспалительное заболевание гипофиза при локальных и системных процессах [19]. В основе развития вторичных форм гипофизитов выступают заболевания селлярной области (местные поражения), такие как киста кармана Ратке, герминома, краниофарингиома, аденома гипофиза. Отдельного внимания требуют кисты кармана Ратке, при которых вследствие нарушения целостности стенки могут возникать воспалительные изменения, схожие с первичным некротизирующим ксантоматозным гипофизитом [20]. При этом убедительных морфологических работ, позволяющих верифицировать вторичную местную воспалительную реакцию вокруг инородных масс полости кисты, в настоящее время не представлено.

В качестве системных заболеваний, приводящих к вторичному поражению гипофиза, выступают гранулематоз Вегенера, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, гигантоклеточная гранулема, саркоидоз, болезнь Такаясу и др. [21].

Кортикостероиды считаются терапией первой линии [22]. При отсутствии эффекта гипофизиты лечат цитостатиками, например азатиоприном [23].

Случаи аутоиммунного лимфоцитарного гипофизита

У 4 пациентов (2 мужчины, 2 женщины) с жалобами на головную боль, головокружение, ухудшение зрения, увеличение массы тела по данным МРТ головного мозга выявлено образование хиазмально-селлярной области (табл. 2). При определении гормонального спектра в крови отмечено повышение уровня пролактина. Уровень остальных гормонов гипофиза снижен. Всем 4 больным поставлен диагноз гормонально-активной аденомы гипофиза пролактиномы; в плановом порядке произведено трансназальное эндоскопическое удаление образования.

Таблица 1. Морфологическая классификация основных форм гипофизитов (по данным P. Caturegli и соавт., 2005, H. Fukuoka, 2015)

При гистологическом исследовании во всех 4 случаях структура аденогипофиза была нарушена за счет фиброза и гиалиноза (рис. 1). В фиброзированных участках визуализировались отдельные «замурованные» нейроэндокринные клетки и единичные ацинарные структуры, которые экспрессировали цитокератин клона АЕ1/АЕ3, синаптофизин и хромогранин А, СТГ, АКТГ, ТТГ, пролактин, ЛГ и ФСГ (рис. 2). Отмечалась хроническая воспалительная инфильтрация, представленная лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами. В отдельных полях зрения встречались эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты. При иммуногистохимическом исследовании в воспалительном инфильтрате преобладали CD3+-Т-лимфоциты и CD38+-плазмоциты (рис. 3), CD8+-Т-киллеров и CD68+-макрофагов было значительно меньше. На эндотелии сосудов и в клетках инфильтрата отмечалась экспрессия HLA-DR+++, MHC1++++.

Рис. 1. Больной № 1. а — фиброз, лимфоцитарная инфильтрация аденогипофиза; окраска гематоксилином и эозином, ×200; б — CD3-позитивные лимфоциты, ×100; в — СD38-позитивные плазматические клетки, ×200; г — экспрессия HLA-DR, ×200.

Рис. 2. Больная № 4. Аутоиммунный лимфоцитарный гипофизит. а — СD3+-Т-лимфоциты, ×100; б — экспрессия MHC-1, ×200; в — экспрессия IgG, ×200; г — экспрессия синаптофизина в оставшихся нейроэндокринных клетках аденогипофиза, ×100; д — экспрессия СТГ в оставшихся нейроэндокринных клетках аденогипофиза, ×100; е — экспрессия пролактина в оставшихся нейроэндокринных клетках, ×100.

Рис. 3. Больная № 6. а — островки оставшихся нейроэндокринных клеток, окруженных CD3+-Т-лимфоцитами, ×200; б — диффузная экспрессия HLA-DR, ×200.

Таким образом, у 4 больных со схожей клинической картиной и морфологическими изменениями выявлен АЛГ. При этом данных, подтверждающих аденому гипофиза, получено не было. Интересно отметить, что в одном случае клиника гипофизита появилась после курса лучевой терапии по поводу рака носоглотки и в одном случае — через 6 мес после родов с развитием несахарного диабета.

При ретроспективном анализе МРТ головного мозга пациента № 1 с контрастным усилением выявлено увеличение поперечного и вертикального размера гипофиза, утолщение воронки, потеря дифференцировки между адено- и нейрогипофизом и отсутствие характерного гиперинтенсивного сигнала Т1-взвешенного изображения (ВИ) от нейрогипофиза. Верхний полюс увеличенного гипофиза компримировал хиазмальную цистерну и хиазму. Измененный гипофиз имел среднеинтенсивный сигнал на Т2-ВИ и Т1-ВИ. В правой половине выявлялась локальная зона отека. После введения контраста отмечалось интенсивное гомогенное усиление от всего гипофиза и накопление утолщенными менингеальными оболочками контраста в виде «усиков» по скату основной кости (рис. 4).

Рис. 4. Больной № 1. Т2-ВИ гипофиза в аксиальной (а) и фронтальной (б) плоскости. Железа увеличена в размерах в параселлярном и супраселлярном направлениях, Утолщена воронка (обозначена кружком). На фоне среднеинтенсивного сигнала выявляется локальная зона отека (обозначена стрелкой). Сифоны внутренней сонной артерии интактны. Т1-ВИ гипофиза во фронтальной плоскости до (в) и после (г) внутривенного контрастного усиления. Сигнал от пораженной железы достаточно гомогенный, среднеинтенсивный. Отмечается интенсивное гомогенное контрастирование ткани гипофиза. Сифоны внутренней сонной артерии интактны. Т1-ВИ в сагиттальной плоскости до (д) и после (е) внутривенного контрастирования. До контрастирования визуализируются выраженный супраселлярный тип роста железы, отсутствие типичного высокоинтенсивного сигнала от нейрогипофиза (указано стрелкой). На постконтрастном изображении отмечается равномерное контрастное усиление железой и наличие контрастного усиления по утолщенной менингеальной оболочке вдоль ската основной кости (указаны желтыми стрелками), а также контрастированные менингеальные «усики» (указаны красными стрелками) или феномен «dural tail».

Саркоидоз гипофиза

Мужчина 25 лет жаловался на редкие умеренные головные боли, общую слабость, снижение массы тела (на 14 кг в течение 3 мес), уменьшение объема эякулята, замедление роста волос на лице и конечностях. Нарушение зрения отрицал. Пациент получал заместительную гормональную терапию по поводу аутоиммунного тиреоидита субкомпенсированного клинического течения. На момент поступления состояние пациента было удовлетворительное, телосложение нормостеническое, индекс массы тела 44,42 (ожирение III степени). По данным МРТ головного мозга выявлено объемное образование гипофиза, расцененное как макроаденома. Анализ гормонов показал снижение уровня кортизола (84 нмоль/л), АКТГ (22 пг/мл), ТТГ (1,48 мМЕ/л), ЛГ (0,5 мМЕ/л), ФСГ (2,8 мМЕ/л), повышение уровня пролактина. Показатели клинического анализа крови и биохимического исследования в пределах нормы. Полученные клинические данные не позволяли исключить гормонально-неактивную макроаденому гипофиза и супраселлярную краниофарингиому с проявлениями пангипопитуитаризма. Абсолютных противопоказаний к транссфеноидальной эндоскопической операции не было. Интраоперационно отмечалась инкапсулированная опухоль в проекции турецкого седла с ретрогипофизарным расположением. При рассечении капсулы образования выделялись серые плотноэластичные массы с фрагментами холестерина.

При макроскопическом морфологическом исследовании выявлены множественные мелкие фрагменты серой эластичной ткани по 0,2 см объемом 1 мл. Гистологическое исследование: фрагменты аденогипофиза с диффузно-очаговой лимфоцитарной инфильтрацией, формированием мономорфных «штампованных» гранулем без некрозов со множеством гигантских многоядерных клеток и фиброзом. Окраска на микобактерии по Цилю—Нильсену отрицательная. При иммуногистохимическом исследовании штампованные гранулемы с CD68+-клетками в центре гранулем и CD3+-Т-лимфоцитами, с небольшим количеством CD38+-плазмоцитов по периферии; HLA-DR++++ на клетках инфильтрата и эндотелии сосудов (рис. 5). Среди гранулем трабекулы клеток с экспрессией синаптофизина и хромогранина. Заключение: гистологическая картина вторичного ГГ — саркоидоза гипофиза.

Рис. 5. Больной № 2. Изолированный саркоидоз гипофиза. а — «штампованные» гранулемы одинаковых размеров и строения, окруженные фиброзной тканью; окраска трихромом Массона, ×100; б — в центре гранулем CD68+-макрофаги, ×100.

Таким образом, у пациента выявлен вторичный гипофизит: саркоидоз гипофиза, что клинически проявлялось гипопитуитаризмом с повышением уровня пролактина.

Ксантоматозный некротизирующий гипофизит

Мужчина 48 лет с жалобами на снижение остроты зрения на оба глаза, выпадение полей зрения, головокружение, слабость. Из анамнеза известно, что 11 лет назад перенес инсульт в левом каротидном бассейне с развитием правостороннего гемипареза. При проведении МРТ головного мозга выявлено объемное образование хиазмально-селлярной области размерами 24×19×19 мм с интра-, супра-, ретроселлярным ростом. По результатам анализа уровня гормонов в крови отмечалось снижение уровня пролактина (2,9 нг/мл), ЛГ (0,1 мМЕ/мл), показатели остальных гормонов в пределах нормы. Клинические данные говорили о гормонально-неактивной макроаденоме гипофиза. Выполнено тотальное трансназальное эндоскопическое удаление образования.

При макроскопическом исследовании выявлены мелкие фрагменты мягкоэластичной желтой ткани объемом 1 мл. При гистологическом исследовании — большая часть материала представлена белковыми некротизированными массами с единичными фрагментами эпителиальной выстилки из цилиндрического мерцательного эпителия и единичными кристаллами холестерина. По краю некротизированных масс полиморфно-клеточный вал из гистиоцитов с пенистой цитоплазмой, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов, плазмоцитов, а также единичные некротизированные нейроэндокринные клетки (рис. 6). При иммуногистохимическом исследовании в инфильтрате преобладали CD68+— и CD45+-клетки, меньшее количество CD3+-Т-лимфоцитов и CD38+-плазмоцитов. HLA-DR++++ на клетках инфильтрата и эндотелии сосудов. Единичные клетки экспрессировали хромогранин, синаптофизин и цитокератин клона АЕ1/АЕ3. Заключение: разрыв кисты кармана Ратке с нагноением, вторичный ксантоматозный некротизирующий гипофизит.

Рис. 6. Больной № 3. Разрыв кисты кармана Ратке. Ксантоматозный некротизирующий гипофизит. а — некротизированные массы с фрагментом эпителиальной выстилки кисты кармана Ратке; окраска гематоксилином и эозином, ×200; б — полиморфно-клеточный инфильтрат; окраска гематоксилином и эозином, ×400; в — CD68+-ксантомные клетки, ×400.

Таким образом, у больного выявлена киста кармана Ратке с нарушением целостности и развитием вторичного ксантоматозного некротизирующего гипофизита.

Обсуждение

Таким образом, мы наблюдали 6 случаев гипофизитов, которые составили в нашем операционном материале при трансназальной эндоскопической операции по поводу новообразований гипофиза 0,9%, что соответствует частоте встречаемости заболевания в других стационарах подобного профиля [24]. Причем первичный ЛГ был выявлен в половине случаев.

По клиническим данным и МРТ диагноз гипофизита не был поставлен ни одному пациенту, что говорит о редкости данного заболевания и неготовности клиницистов его диагностировать.

Все МРТ-исследования головного мозга проводились вне ФГБУ «СЗФМИЦ им В.А. Алмазова». При ретроспективном пересмотре МРТ-снимков у больного № 1 выявлены признаки гипофизита: 1) симметричное увеличение с супраселлярной экспансией; 2) утолщение воронки без смещения; 3) гомогенное интенсивное контрастирование; 4) появление «дурального хвоста» на сагиттальном срезе; 5) снижение яркости «пятна» гипофиза, т. е. правильный диагноз мог быть поставлен.

Возраст наших больных соответствует данным литературы, от 25 до 45 лет [25]. У всех пациентов в той или иной мере наблюдался хиазмально-селлярный синдром, у 4 — проявления гипопитуитаризма, у 4 — гипогонадизм/аменорея, ожирение, у 3 — гиперпролактиемия — самые частые симптомы гипофизита [26]. Ряд авторов считают, что в основе повышенной экспрессии пролактина лежат как явления гиперплазии лактотрофов, так и массивное повреждение клеток [27]. Явная гиперплазия лактофоров выявлена только у 1 из 3 больных с данным симптомом. В нашем исследовании преобладали мужчины, и только у одной женщины гипофизит развился после родов и сопровождался несахарным диабетом с полиурией, как описывают многие авторы [28]. Сопутствующее аутоиммунное заболевание (аутоиммунный тиреоидит) выявлено только у одного больного. У одного больного гипофизит развился после 2 курсов лучевой терапии по поводу опухоли носоглотки. По-видимому, его следует считать вторичным, постлучевым [29]. Ко вторичным гипофизитам следует отнести также ксантоматозный некротизирующий гипофизит, возникший после разрыва кисты кармана Ратке и изолированный саркоидоз гипофиза. Последний чаще сопровождается гипопитуитаризмом с пролактинемией [30], что и было выявлено у нашего больного. В 13—20% случаев описывают гиперкальциемию [31]. Только у 5% пациентов с саркоидозом в процесс вовлечена нервная система [32]. Саркоидоз гипофиза/гипоталамуса встречается у 10% пациентов с нейросаркоидозом [33]. Изолированный саркоидоз гипофиза, как у нашего пациента, встречается экстремально редко [34]. Гистологический диагноз ставится по обнаружению «штампованных», т. е. одного размера и одного строения, гранулем без казеозного некроза в центре. Дифференциальный диагноз проводится прежде всего с туберкулезом [35].

Заключение

Гипофизит становится все более распространенным диагнозом, который может быть поставлен с помощью МРТ и клинических признаков. Биопсия помогает сформулировать окончательный диагноз и служит руководством для лечения.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail