Портальная гипертензионная гастропатия (ПГГ) - совокупность вторичных макроскопических и микроскопических изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ), возникающих при портальной гипертензии (ПГ) любого генеза.

Частота встречаемости ПГГ у пациентов с ПГ колеблется от 4 до 98%, по данным разных авторов [1]. Подобное расхождение может быть связано как с отсутствием единых диагностических критериев и классификации, так и с различием в интерпретации поражений при эндоскопическом осмотре. Тем не менее большинство авторов отмечают, что ПГГ встречается у 50% и более больных ПГ. Так, по результатам исследования E. Bieker [2], она отмечается у 80% пациентов с циррозом печени; по данным A. Draghia [3] и K. Burak и соавт. [4], - у 65% пациентов; L. Dong и соавт. [5], - у 68%.

ПГГ является потенциальным источником острого или хронического желудочного кровотечения. По данным М. Primignani и соавт. [6], смертность от острых кровотечений, связанных с ПГГ, составляет около 12,5%. Хронические кровопотери приводят к выраженным нарушениям функции печени, возникновению и прогрессированию печеночной энцефалопатии, значительно утяжеляя состояние больного [7].

Классификация ПГГ

Основным диагностическим методом ПГГ является эзофагогастродуоденоскопия, которая позволяет выявить характерные изменения слизистой оболочки проксимальных отделов желудка, их локализацию и распространенность, уточнить степень гастропатии, а при кровотечении исключить варикозно-расширенные вены пищевода и желудка как возможный источник геморрагии [8, 9].

В настоящее время разработано множество классификаций ПГГ (см. таблицу)

В соответствии с одной из наиболее часто используемых классификаций NIEC (North Italian Endoscopic Club) 1997 г. [11] выделяют следующие степени ПГГ на фоне портальной гипертензии:

1-я степень - мозаичный тип поражения с наличием небольших полигональных участков розового цвета, окруженных белесовато-желтой углубленной каймой по типу «змеиной кожи»;

2-я степень - многочисленные мелкие ярко-красные точки диаметром менее 1 мм; рисунок СОЖ на этой стадии также называют «скарлатиноподобным»;

3-я степень - появление крупных пятен вишневого цвета диаметром более 2 мм, незначительно вдающихся в просвет желудка;

4-я степень - пятна черно-коричневого цвета, появляются элементы неправильной формы вследствие кровоизлияний внутри слизистой оболочки.

В настоящее время все большее распространение на практике находит трехкатегорийная классификационная система ПГГ. В своей работе мы используем следующую классификацию ПГГ:

- легкая степень - мозаичный рисунок слизистой оболочки;

- средняя степень - появление красных «скарлатиноподобных» элементов СОЖ;

- тяжелая степень - увеличение количества точечных геморрагий, их слияние и появление черно-коричневых кровоизлияний на слизистой оболочке желудка, иногда с примесью «кофейной гущи» в содержимом желудка.

Морфологическая характеристика СОЖ при ПГГ

Более четверти века исследователи пытаются обнаружить специфические морфологические признаки, характерные для ПГГ. В своем наблюдении Т. McCormack и соавт. [12] отметили гистологическую особенность ПГГ, которая заключается в дилатации капилляров и собирающих венул в СОЖ. Впоследствии изменения получили название ПГГ и были классифицированы как вторичное поражение желудка при ПГ любого генеза. Вены подслизистой становятся эктазированными, извитыми и с участками утолщения интимы, их количество увеличивается [2, 13]. Морфометрические исследования показали, что для пациентов с ПГГ характерна бóльшая область среднего поперечного сечения капилляра в слизистой оболочке по сравнению с больными ПГ, не имеющими ПГГ, или со здоровыми пациентами. J. Pique и соавт. [14] поддерживают мнение, что гистологическим маркером ПГГ может быть утолщенная стенка капилляра в СОЖ. При этом описанные сосудистые изменения при отсутствии изъязвления СОЖ могут неправильно классифицироваться, например как гастрит.

Кроме того, A. Toyonaga и Т. Iwao [15] в исследовании микрососудов при циррозе печени как у кроликов, так и у людей продемонстрировали большое количество артериовенозных шунтов, открывающихся в подслизистую оболочку желудка.

Несмотря на большое количество работ, до сих пор нет единого мнения, какие из выявленных морфологических изменений следует считать патогномоничными при ПГГ.

Патогенез ПГГ

При изучении патогенеза ПГГ предложены самые различные механизмы, в той или иной степени вовлеченные в формирование данного патологического состояния.

Повышение портального давления может вызвать изменения местной гемодинамики, в результате чего формируется застой в верхнем отделе желудка, что в свою очередь приводит к гипертрофии эндотелия сосудов и делает ее чувствительным к повреждающим агентам. Эти изменения могут затем активировать цитокины и факторы роста, как например TNFα и простагландин Е2, которые являются веществами, активирующими эндотелиальный синтез оксида азота (NO) и эндотелина-1 [16, 17]. В литературе имеются сведения о связи уровня NO, являющегося вазодилататором, в сыворотке крови и ПГГ. В исследовании M. Ashour и соавт. [18] уровень NO и конечного продукта распада NO у пациентов с ПГГ были значительно выше, чем без ПГГ. В СОЖ пациентов с ПГГ отмечено увеличение содержания NO-синтазы. По мнению авторов, повышенная выработка NO, которая вызывает гипердинамическую циркуляцию и повышенную выработку пероксинитрита, индуцирует полнокровие и венозный застой с образованием тромбов, разрывом венул и внутрислизистыми кровоизлияниями, что ухудшает необходимый транспорт кислорода и питательных веществ. Развившаяся гипоксия тканей и усиление перекисного окисления липидов с образованием реактивных форм кислорода определяют ишемический компонент в повреждении железистых клеток [4].

Гипоксия также может вызывать активацию фибробластов рыхлой волокнистой соединительной ткани СОЖ, которые начинают продуцировать избыточное количество компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллагены I, III и IV типов. Эндотелин-1, синтез которого увеличивается при ПГГ, способен активировать пролиферацию фибробластов и синтез ими компонентов внеклеточного матрикса. Однако данный аспект патогенеза ПГГ остается неизученным.

Отмечающаяся при ПГГ эндотелиальная дисфункция - это дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротекторных, ангиопролиферативных факторов (простациклин, тканевой активатор плазминогена, NO) и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных факторов (эндотелин-1, ангиотензин II, тромбоксан А и др.). Множество ассоциированных с нарушением продукции эндотелина патологических состояний объясняется лишь одним обстоятельством - эндотелин-1 является одним из важных регуляторов функционального состояния эндотелия [19]. Нейрогуморальный дисбаланс в пользу вазоконстрикторов, развивающийся в эндотелии синусоидов печени, способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, развитию склеродегенеративных процессов и фиброгенезу. Эндотелин-1 действует как мощный сосудосуживающий агент, регулируя внутрипеченочный кровоток [20, 21]. Таким образом, можно считать эндотелиальную дисфункцию, а также рост уровня эндотелина-1 в плазме одним из важных звеньев патогенеза портальной гипертензии, ПГГ и формирования гипердинамического типа кровообращения.

Эти изменения возникают независимо от причины ПГ [22]. C. Tayama и соавт. [23] полагают, что ухудшение течения ПГГ связано с увеличением застоя крови в слизистой оболочке желудка в результате резкого нарушения венозного оттока.

При этом уменьшение вязкости слизи в результате нарушения функции мукоцитов является дополнительным фактором, снижающим резистентность СОЖ [16, 17, 24].

В последнее время активно исследуются механизмы повреждения СОЖ с участием киназ. В 2008 г. N. Kinjo и соавт. [25] провели исследование для определения достоверности участия нитрирования ERK (киназа из семейства митогенактивированных пептидов - МАР) в повреждении СОЖ при ПГГ, которая наиболее подвержена воздействию повреждающих факторов. Авторы установили, что при ПГГ снижена выработка ERK в связи с ее нитрированием пероксинитритами, а уровень перекисных липидов и нитротирозина повышен. Авторы предположили, что снижение уровня ERK может быть вовлечено в процесс изменений СОЖ при гастропатии, что является новым молекулярным механизмом в повреждении СОЖ при ПГГ.

Определенный вклад в развитие ПГГ вносят факторы роста. Так, в экспериментальных работах K. Burak и соавт. [4] выявили повышенную экспрессию трансформирующего фактора роста α (ТФРα) в СОЖ, а у пациентов с ПГГ - снижение уровня рецептора эпидермального фактора роста, что может усугублять повреждение слизистой оболочки. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) принимает активное участие в процессе ангиогенеза в СОЖ при ПГ. Выявлено, что повышенный уровень VEGF приводит к формированию застойных явлений в СОЖ [24]. Дефицит тромбоцитарного фактора роста при циррозе печени усугубляет геморрагический синдром [25].

Роль инфекции Нelicobacter pylori в развитии ПГГ

Связь между Н. pylori и тяжестью проявлений ПГГ до сих пор служит предметом многих дискуссий. Появление и развитие ПГГ у больных с ПГ, по мнению ряда авторов, связано с колонизацией Н. pylori в СОЖ. Так, в исследовании S. Sathar и соавт. [1] показана ассоциация наличия инфекции Н. pylori с ПГГ и степенью ее тяжести.

В то же время при изучении частоты выявления H. pylori в СОЖ у пациентов с ПГ исследователи пришли к выводу, что колонии H. pylori в материале, полученном при желудочных биопсиях, встречаются у больных с ПГ реже, чем у пациентов без признаков нарушения портальной гемодинамики - в 26 и 38% случаев соответственно [12]. Более того, выявлено, что частота обнаружения H. pylori уменьшается с увеличением тяжести гастропатии, обусловленной ПГ [26]. Исследования А.Г. Жукова [27] показали, что нарастание тяжести ПГ сопровождается снижением частоты обнаружения H. pylori в СОЖ. У больных без ПГ H. pylori обнаруживается в 76,9%, у больных с ПГ на ранних стадиях ее развития (без варикозного расширения вен пищевода) - в 83,3%, при ПГ и варикозном расширении вен пищевода 1-й степени - в 35,3%, при варикозном расширении вен пищевода 2-й степени - в 28,6%. Результаты исследования показали, что присутствие в СОЖ Н. pylori у больных с тяжелыми формами ПГ не влияет на тяжесть проявлений ПГГ. C. Tsai [28] не смогли выявить корреляций обсемененности СОЖ H. pylori ни с тяжестью ПГ, ни со степенью расширения вен пищевода, обусловленного ПГ.

В.И. Обуховский [29] в своем исследовании доказал, что наличие H. pylori не влияло на формирование ПГГ, при этом признаки ПГГ с одинаковой частотой выявлялись у Нр-положительных и Нр-отрицательных пациентов.

Вместе с тем воспалительный ответ, вызванный колонизацией СОЖ Н. pylori, приводит к продукции активных форм кислорода и азота, выделению провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 (ИЛ-1) и ИЛ-8, а также выбросу проапоптотических молекул, таких как фактор некроза опухолей α (ФНОα), интерферон γ, FasL. Z. Abbas и соавт. [13] показали, что уровень ФНОα, ИЛ-1 и ИЛ-8 не зависит от наличия или отсутствия Н. pylori у пациентов с ПГГ. M. Valenzuela и соавт. [30] у пациентов с хроническим гастритом получили результаты, свидетельствующие о том, что при наличии данной инфекции увеличивается экспрессия антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-xl, но снижается - антиапоптотического белка сурвивина. Таким образом, инфекция Н. pylori вносит определенный вклад в повреждение эпителиальных клеток, хотя механизмы остаются до конца не изученными [30]. СОЖ у пациентов с циррозом печени является благоприятной средой для колонизации Н. pylori, особенно при наличии отека и кровоточивости. Такие факторы, как повышенная продукция iNOS, приводящая к высокому содержанию активных форм кислорода и повреждение защитных механизмов СОЖ из-за ПГГ, могут приводить к увеличению вирулентности Н. pylori и синергичному воздействию Н. pylori и ПГГ [24, 31].

Роль апоптоза в развитии ПГГ

В своих исследованиях B. Wu и соавт. [32] изучили патоморфологию ПГГ относительно интенсивности апоптоза эпителиальных клеток. Согласно полученным ими данным, апоптоз эпителиальных клеток в СОЖ играет ключевую роль в развитии ПГГ, что было подтверждено другими исследованиями [33]. Апоптоз также вовлечен в повреждение тканей при ряде патологических состояний [34, 35]. Семейство белков Bcl-2 включает в себя ключевые медиаторы, которые играют основную роль в процессе апоптоза через митохондриальный путь. p53-Регулируемый модулятор апоптоза (PUMA), член семейства Bcl-2, является одним из самых сильнодействующих медиаторов р53-зависимого и p53-независимого апоптоза, индуцированного различными стимулами [36]. Митохондриальной апоптоз как классический путь смерти клеток играет важную роль в ER (endoplasmic reticulum - эндоплазматический ретикулум) стрессиндуцированной гибели клеток, происходящей при нарушении нормального процесса биосинтеза. Значительная часть белков семейства Bcl-2, в том числе Bax, Bak и PUMA, связана с ER-стрессиндуцированным митохондриальным апоптозом [37].

Экспрессия мРНК и белка PUMA в СОЖ значительно увеличивается при ПГГ, в то время как в норме они продуцируются в небольшом количестве. PUMA передает сигналы смерти на митохондриальную мембрану, где активирует проапоптотические белки Bax и Bak, выделение цитохрома С в цитозоль, который в свою очередь взаимодействует с про-каспазой-9, содействуя активации каспазы-3, что приводит в конечном итоге к гибели клетки. Эти данные показали, что PUMA запускает апоптоз эпителиальных клеток СОЖ через митохондриальный путь при ПГГ. В то же время остается не изученным изменение экспрессии других членов семейства Bcl-2, играющих роль как активаторов, так и ингибиторов апоптоза, и соответственно их значение в этом процессе при ПГГ [38].

Патогенез желудочных кровотечений при ПГГ

Общепризнано, что при циррозе печени отмечаются пониженный синтез сывороточного альбумина, уменьшенная продукция различных факторов коагуляции и фибринолиза, а также снижение числа тромбоцитов. Поэтому тенденция к кровотечениям, наблюдаемая у пациентов с циррозом печени, играет важную роль в кровотечениях из СОЖ при ПГГ. По данным T. Minami [39], проводившим сравнение групп пациентов с ПГГ с кровотечением из СОЖ и без него, содержание компонентов фибринолитической системы было нарушено у пациентов с кровотечениями, а именно отмечалось повышение уровня продуктов деградации фибрина и снижение - ингибитора плазмина α2 и плазминогена. Уменьшение содержания ингибитора плазмина α2, подавляющего фибринолиз, может быть связано со снижением его продукции в печени, а уменьшение количества плазминогена - с его превращением в плазмин под действием активаторов плазминогена. Развивающаяся при ПГГ гипоксия может вызывать повреждение эндотелиальных клеток сосудов СОЖ и массивный выброс активаторов плазминогена, что приводит к усиленному фибринолизу под действием плазмина и в свою очередь к кровотечениям, т.е. кровоточивость СОЖ у пациентов с ПГГ можно объяснить как нарушением продукции компонентов свертывающей системы крови в печени, так и усиленным фибринолизом [39].

Дифференциальный диагноз

ПГГ следует дифференцировать от васкулярной эктазии антрального отдела желудка (gastric antral vascular ectasia - GAVE), которая также является одной из причин желудочных кровотечений. Дифференциальный диагноз между этими двумя патологиями основывается прежде всего на эндоскопической картине [40]. Тем не менее гистологические особенности при тяжелой степени ПГГ отличаются от диффузного GAVE-синдрома. Количество сосудов в поверхностном слое слизистой оболочки с наличием фибриновых тромбов, эктазий и веретенообразной клеточной пролиферации (гладкомышечных клеток и гиперплазии миофибробластов) больше при GAVE-синдроме, чем при тяжелой степени ПГГ. Кроме того, фиброгиалиноз чаще наблюдается при GAVE-синдроме, чем при тяжелой степени ПГГ. Если параметры будут добавлены в диагностику GAVE-синдрома, то это обеспечит повышенную точность в дифференциальной диагностике GAVE-синдрома и тяжелой степени ПГГ [41].

В своем исследовании M. Westerhoff и соавт. [42] пришли к выводу, что у 30% пациентов с заболеваниями печени установлен диагноз GAVE-синдром, что в свою очередь послужило причиной проведения дифференциальной диагностики ПГГ и GAVE-синдрома с помощью сосудистых (CD31, CD34) и тромбоцитарного (CD61) маркеров. CD61 распознает гликопротеин IIIa тромбоцитов (b3 интегрин), который образует комплекс с гликопротеином IIb в процессе тромбообразования. Плотность микрососудов СОЖ определялась с помощью оценки экспрессии CD31 и CD34. Данное исследование показало значительную роль маркеров CD31, CD34 и CD61 в дифференциальной диагностике ПГГ и GAVE-синдрома, демонстрируя более высокую плотность микрососудов СОЖ и область васкуляризации при GAVE-синдроме, чем при ПГГ.

Важно дифференцировать эти две нозологические единицы, что связано в основном с различной лечебной тактикой. Снижение портального давления с помощью лекарственных средств (бета-блокаторов, соматостатина, октреотида), выполнение трансяремного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS) или хирургического вмешательства (портокавального шунтирования) не являются эффективными для лечения GAVE-синдрома [43].

Проблема ПГГ и в настоящее время является актуальной и малоизученной, несмотря на многочисленные исследования, проводимые в этой области. Хотя патофизиология ПГГ остается не вполне понятной, большинство авторов сходятся во мнении, что предпосылкой для формирования ПГГ у пациентов с ПГ является сочетание нарушения механизмов защиты и повреждающих факторов [44, 45].

Конфликт интересов отсутствует.