Тимакова А.А.

Кафедра патологической анатомии им. акад. А.И. Струкова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Салтыков Б.Б.

Кафедра патологоанатомической анатомии ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Москва, Россия, 119991

Особенности развития латентного диабета взрослых (LADA)

Журнал: Архив патологии. 2019;81(4): 78-82

Просмотров : 779

Загрузок : 42

Как цитировать

Тимакова А. А., Салтыков Б. Б. Особенности развития латентного диабета взрослых (LADA). Архив патологии. 2019;81(4):78-82. https://doi.org/10.17116/patol20198104178

Авторы:

Тимакова А.А.

Кафедра патологической анатомии им. акад. А.И. Струкова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Все авторы (2)

В настоящее время проблема сахарного диабета (СД), самого распространенного эндокринного заболевания, приобретает все большее медико-социальное значение. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения, последние 25 лет ежегодная заболеваемость СД растет как минимум на 6%, следовательно, примерно каждые 12—15 лет число больных удваивается. В 2016 г. общее количество только зарегистрированных больных СД на Земле достигло 422 млн, а если учитывать скрытые, невыявленные формы сахарного диабета, то эту цифру необходимо увеличить в 2—3 раза, что расценивается как неинфекционная эпидемия [1, 2]. В Российской Федерации С.Д. страдают 4,5 млн человек, а в некоторых регионах число пациентов достигает 5% от всего населения [2]. СД, приводящий к сокращению продолжительности жизни в среднем на 5—12%, вошел в триаду заболеваний (наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими болезнями), являющихся наиболее частыми причинами смерти и инвалидности больных [1, 3]. Пациенты, страдающие СД, нуждаются в диспансерном наблюдении, почти в 2 раза более частой госпитализации по сравнению с популяцией, а также составляют основную массу находящихся в кардиологических стационарах или отделениях хронического гемодиализа (до 50 и 30% соответственно). Кроме того, до 80% общества слепых составляют лица, страдающие диабетической ретинопатией. При С.Д. в 10—15 раз чаще развиваются гангрена нижних конечностей, в 2—4 раза — ишемическая болезнь сердца и нарушения мозгового кровообращения, значительно возрастает риск присоединения вторичных инфекций [1, 3]. Это приводит к огромным, постоянно растущим материальным затратам на лечение, реабилитацию больных, пособия в связи с утратой трудоспособности.

В последние годы подвергается пересмотру традиционное разделение СД на 1-й и 2-й тип заболевания. Было много попыток выяснить, почему при схожести симптомов в момент манифестации «классического» СД 2-го типа у одних больных необходимость инсулинотерапии наступает через многие десятилетия, тогда как у других — через считанные годы, а иногда и месяцы. В 1993 г. была выделена еще одна особая форма заболевания — LADA (latent autoimmune diabetes in adults, или латентного аутоиммунного диабета взрослых) [4]. На долю LADA, по разным данным [4], приходится от 1 до 10% всех больных СД. В Индии, например, это число составляет 6,5% [5]. В 1999 г. Р. Zimmet и соавт. [6] дали следующее определение болезни: «Аутоиммунный диабет, развивающийся у взрослых, может клинически не отличаться от СД 2-го типа и проявляться медленным ухудшением метаболического контроля с последующим развитием инсулинорезистентности». Заболевание, возникающее несколько чаще у женщин, развивается медленно. Кетоацидоз и потеря массы тела не характерны для этой формы. Манифестация заболевания с первоначально относительной недостаточностью инсулина, как правило, приходится на возраст 25—35 лет, однако описаны случаи его возникновения у 50-летних и даже у детей (LADY — latent autoimmune diabetes in young). Этиология до конца не изучена, но известны факторы риска заболевания: наследственность, малая масса тела при рождении, последующая полнота во взрослом возрасте и даже ожирение [8, 9], курение, которое усиливает инсулинорезистентность [10]. Никотин обладает также противовоспалительным действием и снижает аутоиммунную деструкцию β-клеток [11]. На основании исследования больных мужчин, курящих снюс («бездымный табак»), был сделан вывод, что в развитии заболевания принимают участие другие компоненты табачного дыма [12]. Низкая физическая активность и злоупотребление кофе оказывают негативный эффект [13, 14]. Протеин P2-C-капсида вируса Коксаки В гомологичен пептиду 18-й аминокислоты человеческой глутаматдекарбоксилазы (GAD), что обусловливает феномен антигенной мимикрии и аутоиммуной реакции на собственную GAD [15]. Кроме того, риск развития заболевания резко возрастает у людей (особенно у мужчин), употребляющих сладкие напитки (соки, нектары, сиропы, колу и тому подобное), которые стимулируют развитие инсулинорезистентности и аутоиммунной деструкции [16]. Перенесенная инфекция, психоэмоциональный стресс инициируют развитие LADA у лиц с определенными генотипами [17, 18]. Умеренное употребление алкоголя снижает риск развития как LADA, так и СД 2-го типа, тогда как избыточное его употребление не увеличивает вероятность возникновения данной патологии [19, 20].

LADA — в значительной мере генетически обусловленное заболевание. Комбинации генов HLA DR4-DQ8, DR3-DQ2 и DR9 предрасполагают к развитию заболевания. Кроме того, LADA имеет неспецифичные генотипы и гаплотипы, характерные также для СД 1-го типа. Так, антигены HLA DRB1-DQA1-DQB1, DRB1*0405-DQA1*03-DQB1*0401 и DRB1*0901-DQA1*03-DQB1*0303 в большей степени предрасполагают к LADA, тогда как DRB1*0301-DQA1*05-DQB1*0201 в равной степени встречается при обоих вариантах заболевания [21]. В то же время комбинации генов DR2-DQ6 являются протективными [3]. Наличие в гаплотипе как высокопредрасполагающих, так и протективных комбинаций объясняет возраст появления LADA. Кроме того, комбинация предрасполагающего гаплотипа с нейтральным или протективным гаплотипом, по всей вероятности, обеспечивает менее агрессивное течение заболевания [22]. Другими наиболее значимыми факторами предрасположенности (кроме HLA-локусов) являются полиморфные маркеры — 23HphI гена INS, который встречается как при СД 1-го типа, так и при LADA. Наряду с этим реже встречается R620W гена PTPN22, отвечающий за регуляцию передачи сигналов от рецепторов Т-лимфоцитов, [4]. Ген TCF7L2 (транскрипционный фактор 7, влияющий на процессы пролиферации, дифференцировки и активности β-клеток), характерный для LADA, встречается также при СД 2-го типа [3, 23]. Иногда LADA называют «полуторным» СД, так как он является не только гетерогенной формой СД, но и «гибридной» патологией, сочетающей генетические маркеры СД 1-го и 2-го типа [14, 22].

Аутоиммунный механизм развития LADA обусловлен циркулирующими в крови антителами к одной или нескольким структурам β-клеток: к GAD (отмечаемым у 85—95% больных), фосфотирозинфосфатазе (у 65—80%), к цитоплазматическим антигенам (у 55—70%). Существенно реже определяются антитела к инсулину, тиреопероксидазе, тирозинфосфатоподобному белку, транспортеру цинка. Ведущую роль в генезе и диагностике заболевания отдают выявлению наиболее часто встречающихся антител к GAD. Следует отметить, что их титр не снижается с течением времени, как при СД 1-го типа [4, 21].

Существует точка зрения, что больных LADA необходимо делить на подгруппы в зависимости от преобладания признаков СД 1-го или 2-го типа [14]. У пациентов, имеющих высокие титры аутоантител (LADAhigh), фенотип заболевания схож с СД 1-го типа. Это молодой возраст на момент начала клинических проявлений СД, низкая концентрация С-пептида натощак, указывающая на существенное снижение функции β-клеток поджелудочной железы и, как следствие, на быстрое развитие потребности в экзогенном инсулине [14, 24]. И не на последнем месте наличие вариантов гаплотипов и генотипов HLA, характерных для СД 1-го типа и LADA [22]. 2-ю подгруппу (LADAlow) составляют пациенты, фенотип которых очень похож на СД 2-го типа: дислипидемия, признаки метаболического синдрома, повышенный индекс массы тела. Возраст пациентов при дебюте заболевания значительно старше, чем в 1-й подгруппе; нет предрасполагающих генов HLA. У таких больных концентрация аутоантител более низкая, а недостаточность β-клеток средняя [22, 24]. Вероятно, за такое деление на подгруппы отвечает полиморфный маркер rs7903146 гена TCF7L2, расположенного в области 10q25.3, являющийся составной частью Wnt-сигнального пути, с помощью которого TCF7L2 способен влиять на процессы пролиферации и дифференцировки β-клеток поджелудочной железы. У пациентов с LADA, обладающих низкими концентрациями антител, полиморфный маркер rs7903146 гена TCF7L2 встречается гораздо чаще, чем у пациентов с высокими титрами антител [22]. Поэтому можно сделать вывод, что фенотип LADA, схожий с СД 2-го типа, генетически обусловлен последующей селективной аутоиммунной деструкцией β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы вследствие потери иммунологической толерантности. За это отвечает пул CD4+CD25+high-лимфоцитов, или регуляторных лимфоцитов (Treg). Их функциональная активность контролируется фактором транскрипции FoxP3 (fork head box protein 3). Чем интенсивнее экспрессия гена FoxP3, тем выше супрессорная активность Treg и ниже риск развития аутоиммунного процесса [22]. Однако в отличие от СД 1-го типа для LADA характерны волнообразные изменения уровня экспрессии FoxP3. Также известно, что на начальных стадиях заболевания снижение супрессорной активности Treg компенсируется увеличением их количества. Впоследствии их количество нормализуется, но снова изменяется уровень экспрессии гена FoxP3. Экспрессия самого гена FoxP3 контролируется факторами транскрипции STAT3, HDAC3, HDAC5, SIRT1, DNMT1 и DNMT3b. Чем выше их экспрессия, тем меньше экспрессия FoxP3 и ниже супрессорная активность Т-лимфоцитов [25].

Еще одной причиной нарушения иммунной толерантности к аутоантигенам является нарушение элиминации аутореактивных клонов лимфоцитов, которые в норме подвергаются апоптозу, контролируемому системой Fas-FasL. Т-лимфоциты, распознавшие аутоантигены, экспрессируют на своей поверхности молекулу CD95L (FasL) и в последующем элиминируются при взаимодействии с рецептором CD95 (Fas). У больных LADA наблюдается увеличение содержания CD95L+ Т-лимфоцитов, которые, взаимодействуя с CD95-рецепторами β-клеток, индуцируют апоптоз последних [3, 26].

Другим механизмом аутоиммунной реакции против β-клеток считается снижение метилирования гистона Н3-лизина 9 в CD4+T-лимфоцитах, связанное с подавлением метилтрансферазы SUV39H2 и повышением регуляции деметилазы KDM4C. В крови пациентов нарастает число субпопуляций аутореактивных В-лимфоцитов и специфических антител [3, 27].

Специфичных для LADA патолого-анатомических критериев не выявлено. Аутоиммунный механизм заболевания приводит к морфологическим изменениям, аналогичным СД 1-го типа. Так, первоначально в поджелудочной железе наблюдается инсулит — воспаление с избирательной деструкцией островковых β-клеток, массивной лимфогистиоцитарной инфильтрацией, переходящей на соседние дольки. Характерно гетерогенное мозаичное поражение островков, когда воспаленные островки соседствуют с интактными. В ряде случаев (особенно у молодых пациентов) встречаются даже гипертрофированные островки [28]. С течением времени островки атрофируются и склерозируются [29].

Обнаружение аутоантител к GAD является необходимым условием для диагноза LADA и прогноза наступления потребности в инсулине [30]. Помимо аутоиммунной деструкции, для заболевания характерна инсулинорезистентность периферических тканей. Индекс инсулинорезистентности равен 3,7. При С.Д. 1-го типа он равен 1,2, а при СД 2-го типа — 7,2. Уровни С-пептида и инсулина в крови ниже, чем у больных СД 2-го типа. Следовательно, в дебюте заболевания диагностика LADA при первоначальной клинике СД 2-го типа основывается на следующих критериях: индекс массы тела до 25 кг/м2, низкая концентрация инсулина и С-пептида в крови, типичные антитела прежде всего к GAD. Отличить LADA от СД 2-го типа также поможет низкий уровень растворимого рецептора к фактору некроза опухолей альфа, интерлейкина-6, высокочувствительного С-реактивного белка [31, 32].

Принципы лечения LADA и СД 2-го типа различаются. При LADA в первую очередь необходимо сохранить собственную секрецию инсулина. Доказано, что применение препаратов инсулина в малых дозах на ранних стадиях способствует более длительному сохранению строения и функций β-клеток. Лечение препаратами сульфонилмочевины (метформин) строго противопоказано, так как данные препараты, увеличивая секрецию эндогенного инсулина, лишь усиливают тем самым аутоиммунную деструкцию β-клеток [3]. В последнее время считается рациональным применение инсулиносенситайзеров (например, тиазолидиндинонов) и инкретинов — агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1, концентрация которого при аутоиммунном диабете снижена. Эти препараты достоверно снижают секрецию глюкагона, стимулируют секрецию инсулина, индуцируют увеличение содержания (запаса) инсулина в β-клетках, замедляют опорожнение желудка и способствуют ускорению чувства насыщения. В испытаниях на животных показано, что инкретины и инкретиномиметики способствуют пролиферации, неогенезу β-клеток, а также сохранению их структуры и функции наряду со снижением апоптоза. В комбинации с инсулином высока вероятность замедления прогрессии аутоиммунной деструкции β-клеток, при этом удлиняется период ремиссии, снижаются суточные дозы инсулина и стабилизируются колебания постпрандиальной гликемии [33].

Таким образом, LADA, несмотря на сходство с клиникой СД 2-го типа в дебюте, обладает рядом отличий — наличие аутоантител к GAD, инсулинорезистентность периферических тканей, индекс массы тела до 25 кг/м2, низкая концентрация инсулина и С-пептида в крови и др. Следовательно, каждый пациент старше 25 лет, которому был поставлен диагноз СД 2-го типа, нуждается в тщательном дополнительном исследовании для подбора адекватной последующей терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Тимакова А.А. — e-mail: atimakova96@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-0269-4969;

Салтыков Б.Б. — e-mail:prof.saltykov@mma.ru, https://orcid.org/0000-0002-1154-9483

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Тимакова А.А., Салтыков Б.Б. Особенности развития латентного диабета взрослых (LADA). Архив патологии. 2019;81(3):-82. https://doi.org/10.17116/patol201981041

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail