Селиванова Л.С.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия

Рослякова А.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия

Коваленко Ю.А.

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва

Боголюбова А.В.

ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта» Российской академии наук, Москва, Россия; биологический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия

Тертычный А.С.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия ,

Бельцевич Д.Г.

Эндокринологический научный центр, Москва

Абросимов А.Ю.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Мельниченко Г.А.

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Современные критерии диагностики адренокортикального рака

Журнал: Архив патологии. 2019;81(3): 66-73

Просмотров : 47

Загрузок : 3

Как цитировать

Селиванова Л. С., Рослякова А. А., Коваленко Ю. А., Боголюбова А. В., Тертычный А. С., Бельцевич Д. Г., Абросимов А. Ю., Мельниченко Г. А. Современные критерии диагностики адренокортикального рака. Архив патологии. 2019;81(3):66-73. https://doi.org/10.17116/patol20198103166

Авторы:

Селиванова Л.С.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия

Все авторы (8)

Адренокортикальный рак (АКР) — редкая злокачественная опухоль коры надпочечников, характеризующаяся, как правило, агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом [1].

При исследовании новообразования надпочечника перед патоморфологом стоят три основные задачи: во-первых, требуется провести дифференциальный диагноз между первичным поражением коры надпочечника опухолью мозгового слоя и другими первичными поражениями надпочечника и метастазами; во-вторых, необходимо дифференцировать адренокортикальную аденому (АКА) и карциному; в-третьих, оценить признаки, важные для прогноза клинического течения опухоли. Сложность решения указанных задач связана в том числе с выраженной гетерогенностью АКР. Существует несколько морфологических вариантов АКР, и даже классический вариант опухоли имеет высокую степень морфологической гетерогенности как в случае различных опухолей, так и в пределах одного новообразования [2]. Клинический исход вариабелен и труднопрогнозируем с учетом случаев индолентного и, наоборот, крайне агрессивного течения, приводящего к летальному исходу в течение менее чем 1 года. Кроме того, АКР имеет гетерогенное молекулярное строение, что, вероятно, и определяет вариабельность биологического поведения этой опухоли.

В течение многих лет критерии диагностики и предикторы прогноза АКР оставались предметом оживленной дискуссии в мировом профессиональном сообществе. В 2017 г. Международное агентство по изучению рака (International Agency for Researchon Cancer, IARC) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовали 4-е издание Классификации опухолей эндокринных органов (WHO Classification of Tumors Pathology and Genetics), в том числе новообразований надпочечников (табл. 1).

Таблица 1. Классификация ВОЗ опухолей коры надпочечников, 2017 г. Примечание. Морфологические коды приведены в соответствии с Международной классификацией онкологических заболеваний (ICD-O): /0 — доброкачественная опухоль, /1 — опухоль с неуточненным, пограничным или неопределенным злокачественным потенциалом, /2 — carcinoma in situ или интраэпителиальная неоплазия высокой степени злокачественности (Grade 3), /3 — злокачественная опухоль.

Обновленная классификация содержит наиболее современные рекомендации по диагностике и прогнозированию течения опухолей коры надпочечников. Тем не менее многие вопросы своевременного выявления, дифференциальной диагностики, лечения, прогнозирования риска рецидива и динамического наблюдения остаются не решенными окончательно [3].

Выявлению молекулярно-генетических нарушений при АКР посвящены многочисленные исследования, результаты которых существенно повлияли на современное представление о патогенезе и диагностике этого заболевания.

Настоящая статья освещает ключевые положения обновленной Классификации ВОЗ по проблеме адренокортикального рака, однако молекулярно-генетические аспекты АКР требуют отдельного рассмотрения.

Эпидемиология

Ежегодная заболеваемость АКР составляет 0,5—2 случая на 1 млн населения. Максимальная заболеваемость наблюдается в южных регионах Бразилии, что объясняется высокой распространенностью герминальной мутации TP53 R337H. На момент постановки диагноза средний возраст пациента составляет 50—60 лет, однако заболевание встречается и у детей. Женщины болеют чаще, соотношение женщин/мужчин составляет 2,5:1 [3].

Несмотря на ограниченную распространенность АКР, его социальная значимость обусловливается неблагоприятным прогнозом. Общая 5-летняя выживаемость зависит от стадии заболевания и составляет 66—82% на стадии I, 58—63% на стадии II, 24—50% на стадии III и 0—17% на стадии IV [4].

Клинические проявления

Клинические проявления АКР включают симптомы избыточной гормональной секреции (наблюдаются у 30—35% взрослых пациентов) и неспецифические симптомы, связанные с ростом опухоли: боль в поясничной и абдоминальной областях, ощущение переполнения желудка (наблюдаются у 30—35% пациентов) [3—5]. В оставшихся случаях заболевание обнаруживается случайно при проведении визуализирующих исследований.

Гормональная продукция представляет собой избыточную секрецию глюкокортикоидов (гиперкортицизм, синдром Иценко—Кушинга более чем у 80% пациентов), половых гормонов (вирилизация, маскулинизация), реже — минералокортикоидов (первичный гиперальдостеронизм), а также может иметь смешанный характер.

Инструментальная диагностика

Первоначальная оценка злокачественности осуществляется на основании данных мультиспиральной компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии (МСКТ/МРТ) с контрастным усилением. Для АКР наиболее характерны следующие характеристики, выявляемые при МСКТ: размер более 4 см, бугристые контуры, некрозы, кровоизлияния, выраженная гетерогенность опухолевой ткани, нативная плотность более 10 единиц по шкале Хаунсфилда (количественной шкале рентгеновской плотности), задержка рентгеноконтрастного препарата, гетерогенность в фазу вымывания [6, 7]. На МРТ наблюдается гетерогенное снижение сигнала [8]. Следует указать, что АКА с кровоизлияниями, низким содержанием жира и повышенной васкуляризацией могут иметь аналогичную МСКТ/МРТ-семиотику [3].

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-18FDG) позволяет определить метаболическую активность образования надпочечника. Если определяемый при ПЭТ-18FDG количественный накопительный критерий SUV (standartised uptake value) более 3, то чувствительность в отношении злокачественного поражения приближается к 100%, специфичность не более 80%. При повышении SUV более 8 специфичность также стремится к абсолютным значениям. Показаниями к проведению ПЭТ-18FDG являются: наличие высокоплотного образования надпочечника малого размера (менее 4 см), подозрительного в отношении АКР или метастазов рака иной локализации [1, 9]; необходимость стадирования (оценка распространенности) очевидного злокачественного поражения.

Пункционную биопсию при опухоли надпочечника выполняют исключительно при подозрении на его метастатическое поражение. В дифференциальной диагностике АКР и АКА пункционная биопсия характеризуется низкой чувствительностью и специфичностью, высокой вероятностью осложнений, прежде всего диссеминации опухолевых клеток и индуцирования метастатического процесса [1].

Стадирование АКР

Эксперты ВОЗ рекомендуют проводить стадирование АКР по системе, разработанной Европейской рабочей группой по изучению опухолей надпочечников (ENSAT) [3]. Согласно системе ENSAT, стадия I характеризуется наличием опухоли диаметром до 5 см в пределах надпочечника; стадия II — наличием опухоли диаметром более 5 см в пределах надпочечника; стадия III — вовлечением прилежащих тканей и метастазами в регионарные лимфатические узлы или вовлечением регионарных вен; стадия IV — наличием отдаленных метастазов [10].

Лабораторная диагностика

Лабораторная диагностика включает в себя исследование уровня стероидных гормонов, потенциально секретируемых опухолью. Важно идентифицировать гормональную активность образования или ее отсутствие до проведения хирургического лечения. Это необходимо для своевременного выявления гиперкортицизма и заместительной терапии надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде, а также для исключения феохромоцитомы.

Морфологическая диагностика

Макроскопическая картина

Большинство образований крупные, солитарные, в среднем более 10 см; опухоль может увеличиваться до 25 см и иметь массу более 2 кг. На разрезе опухоль обычно имеет желтовато-коричневатый цвет и пестрый вид с наличием множества узелков [3]. Нередко обнаруживаются участки некроза и кровоизлияния (рис. 1, а).

Рис. 1. Гистологические варианты адренокортикального рака. а — АКР, классический вариант. На разрезе опухоль желтовато-коричневого цвета, пестрого вида с наличием множества узелков, участков некроза и кровоизлияний; б — АКР, онкоцитарный вариант. Опухоль на разрезе пестрая, представлена серо-розовыми рыхлыми участками, выбухающими над поверхностью разреза, с обширными участками некроза, кровоизлияниями; в — АКР, миксоидный вариант. Опухоль с ослизненной поверхностью разреза, представлена сливающимися узлами бледно-коричневого цвета, «студенистого» вида. На периферии опухоли определяется ткань надпочечника; г — АКР, классический гистологический вариант. Опухоль преимущественно солидно-альвеолярного строения. Отмечается инвазия опухоли в капсулу с признаками прорастания в окружающую жировую клетчатку. Окраска гематоксилином и эозином, ×100; д — АКР, онкоцитарный гистологический вариант. Опухоль преимущественно солидного строения (более 1/3 площади опухоли), состоит из крупных полиморфных клеток с обильной эозинофильной зернистой цитоплазмой и крупными гиперхромными ядрами. Окраска гематоксилином и эозином, ×100; е — АКР, миксоидный гистологический вариант. Опухоль преимущественно солидного строения, имеются участки гиалиново-миксоидного вида со «сдавленными» тонкими тяжами опухолевых клеток в слабоокрашенной строме. Окраска гематоксилином и эозином, ×30.
Выраженная пигментация может отмечаться в АКА, называемых черными аденомами, однако описаны единичные случаи пигментированных АКР, ассоциированных с синдромом Иценко—Кушинга, наличием множественных метастазов и склонностью к рецидивированию [11].

Эксперты ВОЗ рекомендуют проводить изучение всех макроскопически различных участков опухоли и ее капсулы [3].

Микроскопическая картина

При АКР наблюдается солидный характер роста опухолевой ткани, а также рост в виде широких трабекул или в виде крупных гнезд (см. рис. 1, г). Иные структурные особенности (формирование желез), как правило, отсутствуют. В опухоли могут присутствовать прослойки фиброзной ткани. Нередко встречаются очаги некроза. При этом дегенеративные изменения, наблюдаемые после кровоизлияний, сами по себе не являются признаком злокачественности, их следует отличать от участков некроза опухолевой ткани.

В ходе многочисленных исследований показано, что клеточная пролиферация играет ключевую роль в патогенезе данных опухолей. В соответствии с этим во всех существующих клинико-патологических алгоритмах, разработанных для диагностической оценки опухолей коры надпочечников, учитывается митотическая активность [3].

Важно отметить, что в пределах классического гистологического варианта АКР могут быть идентифицированы различные морфологические особенности: преобладание крупных полиморфных клеток, мономорфных клеток малого или среднего размера («карциноидоподобных») или рабдоидных клеток, формирующих альвеолярные структуры. Более того, АКР часто демонстрирует различные сочетания типов роста или цитологических особенностей [2].

В обновленной классификации ВОЗ, помимо классического, впервые утверждены три специфических морфологических варианта АКР: онкоцитарный, миксоидный, саркоматоидный (в порядке уменьшения частоты встречаемости).

Онкоцитарные АКР встречаются наиболее часто среди специфических морфологических вариантов, составляя около 18% от всех случаев данного заболевания [2]. Эти опухоли характеризуются наличием крупных полиморфных клеток с гранулярной и обильной ярко-эозинофильной цитоплазмой, пикнотичными ядрами. Гранулярной цитоплазма выглядит из-за скопления митохондрий, которые могут занимать до 60% цитоплазмы. Увеличение содержания митохондрий сопровождается постепенным сжатием и иногда исчезновением других цитоплазматических органелл. Онкоциты образуют солидные, трабекулярные или железистые структуры, в опухолевой ткани могут преобладать или составлять меньшую часть клеточной популяции (см. рис. 1, б, д).

Миксоидный вариант АКР, характеризующийся наличием внеклеточных депозитов миксоидного вещества (см. рис. 1, в, е), встречается в 10% случаев АКР [12], хотя наличие миксоидных участков (менее 20% площади опухоли) возможно и при классическом подтипе АКР. Миксоидные опухоли также отличаются наличием мелких или средних по размеру мономорфных клеток со слабо или умеренно выраженной ядерной атипией, небольшим количеством бледно-эозинофильной цитоплазмы и трабекулярным, псевдожелезистым или криброзным типом роста. При данном варианте АКР такие параметры системы Weiss (табл. 2),

Таблица 2. Система балльной оценки злокачественного потенциала опухолей коры надпочечника Weiss
как диффузный рост и ядерная атипия, обычно отсутствуют, а обнаружение участков инвазии может быть затруднено ввиду наличия большого количества миксоидного вещества [2], что фактически может привести к недооценке злокачественного потенциала опухоли. Следовательно, в случае выявления образования надпочечника с преобладанием миксоидной стромы рекомендуется более настороженно оценивать злокачественный потенциал даже в случае доброкачественной на первый взгляд опухоли.

Саркоматоидный вариант АКР характеризуется потерей кортикальной дифференцировки или может быть мозаичным с наличием типичных дифференцированных участков [3]. Данный гистологический вариант встречается редко и является крайне агрессивным, в связи с чем его верификация возможна при наличии 10% саркоматозного компонента [2]. При микроскопическом исследовании данная опухоль может быть неотличима от истинных сарком надпочечника и ретроперитонеальных сарком со вторичным поражением адренокортикальной ткани.

Cпектр заболеваний, которые необходимо дифференцировать с АКР, включает АКА, феохромоцитому, почечно-клеточный рак (первичный и метастатический), гепатоцеллюлярную карциному (первичную и метастатическую), саркому, метастазы меланомы и опухолей иной локализации (рак легкого, мочевого пузыря, колоректального рака) [3].

Новообразования коры надпочечников экспрессируют маркеры, специфичные для стероидпродуцирующих клеток: SF-1 и ингибин-альфа (рис. 2, а),

Рис. 2. Иммуногистохимическое и гистохимическое окрашивание опухолей надпочечников. а — АКР, иммуногистохимическое окрашивание с антителами к ингибину-альфа, цитоплазматическая диффузная позитивная реакция, ×30; б — АКР, иммуногистохимическое окрашивание с антителами к мелану-А, цитоплазматическая диффузная позитивная реакция, ×100; в — АКР, иммуногистохимическое окрашивание с антителами к синаптофизину, цитоплазматическая диффузная позитивная реакция, ×30; г — АКР, иммуногистохимическое окрашивание с антителами к Ki-67, ×200; д — АКА, гистохимическое окрашивание на ретикулин. Наблюдается сохранная сеть ретикулиновых волокон, напоминающая нормальное строение коры надпочечника, ×200; е — АКР, гистохимическое окрашивание на ретикулин. В опухоли надпочечника наблюдается измененная ретикулиновая сеть, ×200.
а также маркеры, экспрессируемые опухолями других типов: мелан-A, кальретинин, синаптофизин (см. рис. 2, б, в). SF-1 имеет наибольшую чувствительность (98%) и специфичность (100%), другие маркеры имеют гетерогенный тип реактивности и иммунореактивны только в части случаев. Эпителиальные маркеры (цитокератин, EMA, CEA) обычно отсутствуют [3].

Иммуногистохимическая реактивность миксоидного и онкоцитарного вариантов аналогична классическому варианту АКР. Саркоматоидный вариант АКР обычно не экспрессирует специфические адренокортикальные маркеры, такие как SF-1 и мелан-А. Онкоцитарный АКР имеет более низкую экспрессию SF-1 по сравнению с классическим АКР [2].

При проведении дифференциального диагноза с феохромоцитомой целесообразно использование хромогранина А, который экспрессируется исключительно клетками мозгового слоя надпочечников, тогда как синаптофизин часто экспрессируется и адренокортикальными клетками.

Для дифференциальной диагностики АКР и АКА, иными словами, определения злокачественного потенциала опухоли прежде всего используют диагностические алгоритмы, основанные на данных световой микроскопии.

В 1989 г. L. Weiss разработал систему, или шкалу балльной оценки злокачественного потенциала опухоли (Weiss-шкала) (см. табл. 2). Каждый из 9 критериев оценивается в 1 балл. При наборе 3 баллов и более по Weiss-шкале подтверждается высокий злокачественный потенциал опухоли и ставится диагноз АКР.

При использовании критериев Weiss митотическую активность оптимально оценивать при большом увеличении по меньшей мере в 10 различных полях зрения в пределах участка с наибольшим количеством митозов в каждом из 5 стекол. Минимальное количество оцениваемых полей зрения составляет 50. Для более точного подсчета митозов в опухолях с низкой митотической активностью рекомендуется иммуногистохимическое исследование с антителами к фосфогистону [3].

На сегодняшний день наиболее широко используется система Weiss, однако ее надежность ставится под сомнение в пограничных случаях, когда присутствуют 2 критерия злокачественности из 9 и вероятность наличия АКР весьма высока. Как отмечают эксперты ВОЗ, при неопределенном злокачественном потенциале (2 балла по Weiss), а также для оценки специфических гистологических вариантов АКР могут быть полезны другие диагностические системы [3]. Например, учитывая, что онкоцитарные новообразования состоят из клеток с эозинофильной цитоплазмой, высоким ядерным полиморфизмом и почти всегда с диффузным характером роста, применение критериев Weiss для онкоцитарных адренокортикальных опухолей приведет к ошибочному диагнозу АКР, что может противоречить их более частому доброкачественному биологическому поведению [13]. В связи с этим B. Lin, M. Bisceglia и соавт. под руководством L. Weiss предложили модифицировать критерии Weiss для онкоцитарных опухолей (табл. 3).

Таблица 3. Система балльной оценки злокачественного потенциала онкоцитарной опухоли коры надпочечника Lin—Weiss—Bisceglia

Онкоцитарный АКР диагностируется при наличии как минимум одного «большого критерия», онкоцитарная опухоль с пограничным злокачественным потенциалом — при наличии как минимум одного «малого критерия», если отсутствуют все «большие» и «малые критерии» — онкоцитарная опухоль считается доброкачественной. Данная классификация позволяет точно оценивать злокачественный потенциал этого подтипа опухолей, который имеет более благоприятный прогноз по сравнению с классическим морфологическим подтипом АКР [14].

В дополнение к диагностическим алгоритмам при дифференциальной диагностике АКА и АКР можно использовать иммуногистохимический маркер Ki-67 (см. рис. 2, г): для АКА характерен индекс пролиферации менее 5%, для АКР — более 5% [3]. С целью подтверждения диагноза АКР также оценивают уровень экспрессии IGF-2 (инсулиноподобный фактор роста-2): в ряде исследований показано, что гиперэкспрессия IGF-2 является отличительным признаком АКР [15].

В качестве дополнительного метода дифференциальной диагностики предложено окрашивание ткани надпочечника на ретикулин, что позволяет визуализировать нарушение нормального строения ретикулиновой сети при АКР (см. рис. 2, д, е). Ряд авторов включили данный метод в диагностический алгоритм наряду с оценкой некрозов, митотической активности и сосудистой инвазии.

Ретикулиновый алгоритм можно использовать при онкоцитарных и миксоидных подтипах адренокортикальных опухолей, который наряду с нарушением организации ретикулиновых волокон включает следующие параметры: инвазию в капсулу, участки некроза опухоли, количество митозов более 5 на 50 полей зрения при большом увеличении [2, 3, 16].

Классифицировать адренокортикальные опухоли, возникающие в детском возрасте, крайне проблематично, часто происходит гипердиагностика карцином. Использование Weiss-шкалы нецелесообразно. В связи с этим предложена специализированная система, разработанная Weineke и соавт. (табл. 4)

Таблица 4. Система оценки злокачественного потенциала опухоли коры надпочечника у детей Weineke
и рекомендованная к применению исключительно у детей [3].

При наличии 2 критериев и менее подтверждается доброкачественная природа адренокортикальной опухоли; 3 критериев — опухоль с промежуточной степенью злокачественности; 4 критериев и более — АКР.

Заключение

В последние годы гетерогенность признана отличительной особенностью АКР, в частности описаны различные варианты АКР. Их выделение основано не только на морфологической картине, но и на специфических биологических свойствах и клиническом течении (как минимум в случае онкоцитарного варианта) этого заболевания.

Тем не менее на сегодняшний день многие вопросы дифференциальной диагностики, прогнозирования течения и динамического наблюдения остаются не решенными окончательно. Вероятно, интеграция морфологической картины, пролиферативного потенциала, иммунофенотипа, степени злокачественности и молекулярно-генетических характеристик позволит создать новые системы классификации АКР.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Селиванова Л.С. — https://orcid.org/0000-0001-6891-0009; e-mail: eliselivanova89@yandex.ru

Рослякова А.А. — https://orcid.org/0000-0003-1857-5083; e-mail: aroslyakova12@gmail.com

Коваленко Ю.А. — https://orcid.org/0000-0003-4821-2195; e-mail: kovalenko20021996@gmail.com

Боголюбова А.В. — https://orcid.org/0000-0002-8664-6341; e-mail: apollinariya.bogolyubova@gmail.com

Тертычный А.С. — https://orcid.org/0000-0001-5635-6100; e-mail: atertychnyy@yandex.ru

Бельцевич Д.Г. — https://orcid.org/0000-0001-7098-4584; e-mail: belts67@gmail.com

Абросимов А.Ю.— https://orcid.org/0000-0001-8284-9996; e-mail: patomorph@endocrincentr.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail