63-я Всемирная Ассамблея здравоохранения (2010) признала вирусный гепатит B и C одной из ведущих проблем здравоохранения в мире. 67-я Всемирная Ассамблея здравоохранения (2014) уточнила глобальную стратегию по борьбе с вирусным гепатитом («Global Health Sector Strategy on Viral Hepatitis»), включив показатель смертности от них в число 10 ключевых индикаторов оценки состояния системы здравоохранения и поставив целью снижение смертности, ассоциированной с инфекцией, вызванной вирусами гепатита B и C, к 2030 г. на 65% [1].

В докладе ВОЗ «Global hepatitis report» (2017) отмечено, что около 325 млн человек в мире страдают вирусными заболеваниями печени и смертность от них в отличие от ВИЧ-инфекции, туберкулеза и малярии продолжает расти [2]. По данным ВОЗ, в 1990—2015 гг. ежегодно в мире от инфекции, связанной с вирусами гепатита В и С, умерли 1,3—1,5 млн человек, причем 96% из них от хронического вирусного гепатита (ХВГ), включая цирроз печени в исходе и развившуюся на их фоне гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) [1, 2].

Однако в том же докладе подчеркнуто, что для всех стран характерны проблемы статистического учета смертности от этих заболеваний. Этиология многих хронических поражений печени остается неуточненной, но даже цирроз печени вирусной этиологии, который следует расценивать как финальную, IV стадию ХВГ, нередко ошибочно шифруется кодами «К» из класса болезней органов пищеварения Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), а не кодами «В» из класса инфекционных заболеваний [2—4]. Поэтому оценка смертности от инфекции, вызванной вирусами гепатита B и C, обычно проводится не по показателям статистических отчетов, а с помощью экстраполяции данных выборочных исследований и других математических методов [3—5].

В странах Евросоюза в 2010—2014 гг. рассчитанные с помощью специальных коэффициентов показатели смертности от ХВГ В и C, в том числе от цирроза печени в исходе и связанной с ними ГЦК, варьировали от 2,8 (вирус гепатита В) до 8,2 (вирус гепатита С) человека на 100 000 населения [3]. В России в 2017 г., по данным Росстата, суммарная смертность от острого вирусного гепатита B и С (ОВГ В и С) и ХВГ В и С (но без учета ГЦК) составила 1,3 человека на 100 000 населения (от поражений печени, вызванных вирусом гепатита В, 0,2, вирусом С, 1,1). При этом смертность от рака печени в целом без выделения ГЦК в том же году была равна 6,7, а от цирроза печени неуточненной этиологии — 20,8 человека на 100 000 населения [6, 7]. В Москве в 2015—2017 гг., по данным ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в городе Москве», смертность от ОВГ и ХВГ В и C (без ГЦК) составила 0,8—1,06 человека на 100 000 населения [8].

Кроме того, учет причин смертности населения в соответствии с МКБ-10 ограничен монокаузальным анализом первоначальных причин смерти (underlying cause of death data — UCOD) и не представляет весь спектр и частоту поражений печени, вызванных вирусами гепатита B и С (burden of mortality associated with hepatitis B and C infection — бремя смертности, ассоциированной с инфекцией, вызванной вирусами гепатита В и С) [4, 9]. Эксперты ВОЗ обращают внимание, что вирусные поражения печени, расцененные как коморбидные и сопутствующие заболевания, остаются за пределами статистического учета, как и данные о бессимптомном носительстве вирусов гепатита B и С [2, 4]. Даже при мультикаузальном анализе (multiple causes of death data — MCOD) с учетом записей не только в I, но и во II частях свидетельства о смерти статистические показатели остаются недостоверными. Исследование частоты ХВГ С в США в 2013 г., показало, что при его наличии он был указан как коморбидное заболевание только у 19% умерших, хотя у 75% из них на момент смерти выявлялось тяжелое поражение печени, ошибочно расцененное как сопутствующее заболевание и не внесенное во II часть свидетельства о смерти [4].

Для выяснения истинных показателей распространенности этой инфекционной патологии у умерших наиболее эффективным представляется изучение первичной медицинской документации репрезентативной выборки летальных исходов с последующей математической экстраполяцией полученных данных на общее число умерших.

Материалом исследования явилась первичная медицинская документация (медицинские карты стационарных и амбулаторных больных, протоколы патолого-анатомических вскрытий) 8 лечебно-профилактических учреждений Департамента здравоохранения Москвы (ЛПУ ДЗМ) с централизованными патолого-анатомическими отделениями (ПАО) административных округов и 2 инфекционных клинических больниц ДЗМ (ГБУЗ ИКБ № 1 и № 2 ДЗМ) за 2015—2017 гг. К 8 окружным ПАО, помимо базовых стационаров, приказами ДЗМ прикреплено более 300 стационарных и амбулаторных ЛПУ. В ПАО ГБУЗ ИКБ № 1 и № 2 ДЗМ направляются на патолого-анатомические вскрытия умершие от инфекционных заболеваний или при подозрении на них из всех ЛПУ ДЗМ.

Полученные из 10 ЛПУ ДЗМ показатели включали:

1. Общее количество умерших в стационарах и вне их (на дому), доставленных в ПАО этих ЛПУ для проведения патолого-анатомического вскрытия или сохранения тела умершего до дня похорон. Эти показатели составили в 2015 г. 14 462, в 2016 г. 14 994 и в 2017 г. 14 011 умерших.

2. Число умерших с выявленными при жизни в сыворотке крови маркерами вирусного гепатита B или С, у которых были диагностированы различные поражения печени (ОВГ, ХВГ, вирусный цирроз печени и ГЦК на их фоне) независимо от их роли в танатогенезе или бессимптомное носительство этих вирусов. Их число составило в 2015 г. 745, в 2016 г. 777 и в 2017 г. 799 человек.

3. Количество умерших с хроническим гепатитом и циррозом печени алкогольной и неустановленной этиологии и раком печени, развившимся на их фоне (при отсутствии данных или отрицательных результатах выявления при жизни в сыворотке крови маркеров вирусов гепатита B или С) независимо от их роли в танатогенезе. В 2015 г. их было 318, в 2016 г. — 344 и в 2017 г. — 282 человека.

Для оценки численности населения Москвы и общего количества умерших от всех причин в 2015—2017 гг. использовали данные Росстата и Мосгорстата [6, 7, 10]. Так, численность населения на 01.01.15 составила 12 197 600, на 01.01.16 — 12 330 100 и на 01.01.17 — 12 380 700 человек, а умерли от всех причин в 2015 г. 121 900, в 2016 г. — 123 800 и в 2017 г. — 118 900 человек.

Таким образом, изученная выборка из 10 ПАО ЛПУ ДЗМ за 2015—2017 гг. составила соответственно 11,9, 12,1 и 11,8% от общего числа умерших от всех причин в Москве. Патолого-анатомические вскрытия были произведены в 76% наблюдений, вошедших в исследование. Данные о 24% умерших были основаны на записях в медицинских картах стационарных или амбулаторных больных.

Для оценки репрезентативности объема выборки по отношению к генеральной совокупности (числу всех умерших в Москве) применяли следующую формулу расчета: n = t²xP(1-P)/d², где: t — доверительный коэффициент (для доверительной вероятности 95% t=1,96 при популяции численностью 100 и более); P — показатель/ожидаемая распространенность признака (берется из данных литературы [2, 4, 9]); d — точность или максимальная ошибка исследования (если она равна 5%, то d=0,05). Расчеты показали, что для генеральной совокупности более 30 000 исследованная выборка должна составлять около 384 наблюдений, т. е. данные 10 ЛПУ ДЗМ репрезентативны при доверительной вероятности 0,95 и доверительном интервале ± 5%. Для экстраполяции полученных показателей из 10 ЛПУ ДЗМ на число всех умерших в Москве в 2015—2017 гг. применяли теорему Бернулли и функцию Лапласа также для доверительной вероятности 95% (р=0,95, t=1,96; р<0,05).

Острые вирусные гепатиты. Часть данных получена от ГБУЗ ИКБ № 1 и № 2 ДЗМ, в ПАО которых концентрируются умершие как в базовых инфекционных стационарах, так и во всех ЛПУ ДЗМ с выявленными при жизни в крови маркерами вирусного гепатита В или С. Однако, как показал анализ, это справедливо в основном для летальных случаев от ОВГ, а также ХВГ В и С, включая цирроз печени в исходе, квалифицированных как основное заболевание (первоначальная причина смерти).

По данным ГБУЗ ИКБ № 1 и № 2 ДЗМ, так же как и ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в городе Москве» в 2015—2017 гг., ОВГ В и C стали первоначальными причинами смерти соответственно у 6, 8 и 8 умерших. Еще в 2 наблюдениях в 2016 г. ОВГ был расценен как коморбидное заболевание у умерших от ВИЧ-инфекции. В ПАО других неинфекционных ЛПУ ДЗМ умершие от ОВГ В и C не поступали, и заболевание не было впервые диагностировано на вскрытии. Следовательно, смертность от ОВГ В составила в 2015—2017 гг. 0,004—0,007%, или 0,04—0,07 случая на 100 000 населения, а от ОВГ С — соответственно 0—0,0008%, или 0—0,008 случая на 100 000 населения, что совпадает с данными ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в городе Москве» [8]. Преобладание ОВГ В (90,9%) подтверждает известный факт о том, что ОВГ C значительно реже приводит к летальному исходу [2—4, 9].

Полученные показатели смертности от ОВГ не требуют математической экстраполяции на общее число умерших в городе и относительно объективно отражают показатели смертности в Москве.

Хронический вирусный гепатит и цирроз печени. Умершие с ХВГ В и С, включая цирроз печени в исходе, особенно когда они не являлись основными заболеваниями (первоначальными причинами смерти), нередко не направлялись в ПАО инфекционных ЛПУ ДЗМ (рис. 1).

Так, например, в 2015 г. из 685 умерших с такими заболеваниями, указанными в разных рубриках диагноза, 294 (43%) были выявлены в 8 ПАО неинфекционных ЛПУ ДЗМ. Причем, если ХВГ В и С, включая цирроз печени в исходе, расценивались как основное заболевание, то в 95% случаев (123 из 130 умерших) они концентрировались в 2 ПАО инфекционных ЛПУ. Однако, если они трактовались как коморбидные или сопутствующие заболевания, то этот показатель составлял всего 48% (268 из 555 умерших), а остальные 287 выявлялись в ПАО неинфекционных ЛПУ ДЗМ. Это позволяет использовать объединенные данные, полученные как из инфекционных, так и неинфекционных 10 ЛПУ ДЗМ, для экстраполяции показателей на общее число умерших в Москве.

По данным 10 ЛПУ ДЗМ, в 2015—2017 гг. ХВГ В и C, включая цирроз печени в исходе, явились основными заболеваниями соответственно у 130, 190 и 174 умерших, а коморбидными или сопутствующими еще у 555, 556 и 576. В последнем случае по правилам МКБ-10 они не учитываются государственной статистикой, использующей только методологию UCOD, так как не являются первоначальными причинами смерти.

Экстраполяция этих данных на общее число умерших в Москве за 2015—2017 гг. показывает, что ХВГ В и C, включая цирроз печени в исходе, стали первоначальными причинами смерти 1097—1570 человек (табл. 1).

Даже данные, полученные из 10 ЛПУ ДЗМ, в 1,5—2 раза превышают показатели статистики смертности от этих заболеваний по UCOD ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Москве» (2015 г. — 67, 2016 г. — 91 и 2017 г. — 110 умерших [8]), а результаты экстраполяции выше в 13—17 раз.

Таким образам, по произведенным расчетам показатели смертности от ХВГ В и С, включая цирроз печени в исходе, по методологии UCOD в соответствии с требованиями МКБ-10 в Москве составили в 2015 г. 9,0, в 2016 г. 12,7 и в 2017 г. 11,9 человека на 100 000 населения, или 0,9, 1,3 и 1,2% от общего числа умерших в эти годы. За 3 года их частота выросла на 2,9 случая на 100 000 населения (на 32%; р<0,05). Рост частоты хронических поражений печени, вызванных именно вирусом гепатита С, характерен для всех стран мира [2—4, 9].

Расчеты также показали, что ХВГ В и C, включая цирроз печени в исходе, были коморбидными или сопутствующими заболеваниями еще у 4683±421 — 4894±440 умерших (75—81% от числа всех умерших с хроническими вирусными поражениями печени), что в 3—4 раза превышает их количество, указанное в качестве первоначальных причин смерти и учитываемое по методологии UCOD в статистике причин смерти.

Гепатоцеллюлярная карцинома печени на фоне хронического вирусного гепатита и цирроза печени. От ГЦК, развившейся на фоне ХВГ В и C, включая цирроз печени в исходе, по данным 10 ЛПУ ДЗМ, в 2015—2017 гг. умерли соответственно 44, 8 и 39 больных. Экстраполяция этого показателя на число всех умерших в Москве позволяет получить цифры, равные 371±56, 66±32 и 331±53 (от 0,5 до 3,0 случая на 100 000 населения, или 0,3, 0,05 и 0,3% от общего числа умерших). В отличие от показателей других стран [2—4, 9] частота ГЦК среди причин смерти не показала роста, что, возможно, связано с дефектами учета их и фоновых заболеваний — ХВГ.

Полученные показатели смертности от ГЦК, развившейся на фоне вирусных поражений печени в Москве, вероятно, занижены, так как определенная часть онкологических больных концентрируется в специализированных, в том числе федеральных центрах, а в официальной статистике причин смерти населения Москвы этот показатель отдельно не выделен.

Хронический вирусный гепатит и цирроз печени, включая развившуюся на их фоне гепатоцеллюлярную карциному. Для сравнения с общепринятыми в странах Евросоюза показателями смертности от инфекции, ассоциированной с вирусами гепатита B и С (без учета небольшого числа наблюдений сочетанной инфекции, вызванной вирусами гепатита В и С) расчетное число умерших от ХВГ В и С, включая цирроз печени в исходе и развившуюся на их фоне ГЦК, суммировано в табл. 2 и на

Таким образом, показатели смертности от ХВГ и цирроза печени в исходе, включая развившуюся на их фоне ГЦК, составили в Москве в 2015—2017 гг. соответственно для вируса гепатита B 1,4, 0,5 и 1,6, а гепатита C 10,4, 12,1 и 12,1 человека на 100 000 населения (см. рис. 1).

В странах Евросоюза в 2014 г. эти показатели для инфекции, вызванной вирусом гепатита B, были равны 2,8, а вирусом гепатита C — 8,2 человека на 100 000 населения [3]. Следовательно, полученные показатели для вируса гепатита B в Москве в 1,7—5,6 раза ниже, а вируса гепатита C, напротив, в 1,3—1,5 раза выше, чем в среднем в странах Европы. Для инфекции, вызванной вирусом гепатита B, они ближе к показателям Голландии, Дании и Ирландии (1,0), а также Великобритании, Венгрии и Финляндии (1,3—1,5), а гепатита C — Греции, Испании, Латвии, Хорватии, Литвы (9,0—13,4), но ниже, чем Италии (16,9) и Румынии (32,8) [3].

Следует отметить многократное (в 7,4—24 раза) преобладание вируса гепатита CV в этиологии хронического вирусного поражения печени. При анализе показателей смертности от инфекции, вызванной вирусами гепатита B и C, с помощью математических методов в ряде европейских исследований соотношение ХВГ В и C, включая цирроз печени в исходе, принимают равным 1:3 [3, 5], что, как видно, не всегда корректно (см. рис. 1).

Обращает на себя внимание, что в отличие от числа умерших от ОВГ, которое статистически значимо не менялось в 2015—2017 гг., выявлена типичная для стран Евросоюза [3] тенденция к росту показателей смертности населения от ХВГ и вирусного цирроза печени, включая ГЦК, вызванных вирусом как гепатита B, так и С (на 22,5%), которая становится статистически достоверной с учетом сочетанных поражений печени вирусами В и С.

Бремя смертности от инфекции, вызванной вирусами гепатита В и С, рассчитанное по методологии MCOD. В ряде статистических исследований в странах Европы и США расчеты бремени смертности от инфекции, вызванной вирусами гепатита B и С, на 100 000 населения (особенно для вируса гепатита С), принято рассчитывать по методологии MCOD, суммируя первоначальные причины смерти и коморбидные заболевания, оказавшие влияние на наступление летального исхода, которые фигурируют соответственно в I и II частях медицинского свидетельства о смерти (без учета сопутствующих заболеваний и бессимптомного носительства этих вирусов) [4, 9]. Результаты проведенных расчетов по методологии MCOD для инфекции, вызванной гепатитом C, в Москве в 2015—2017 гг. составили соответственно 20,8, 22,0 и 23,4 умершего на 100 000 населения. Эти показатели оказались выше тех, которые приводят итальянские и американские исследователи, применившие тот же метод расчетов (соответственно, 17,7 и 5,03 умершего) (рис. 2)

Бессимптомное носительство вирусов гепатита B и C в 2015—2017 гг. в 10 ЛПУ ДЗМ диагностировали достаточно редко: соответственно у 10, 15 и 2 умерших. В этих наблюдениях отсутствие поражения печени было подтверждено клинико-лабораторно и морфологически (на вскрытии). Расчетное число таких случаев по отношению ко всем умершим в Москве в эти годы также было невелико и составило 84±27, 124±44 и 124±44 (до 0,7 человека на 100 000 населения), при этом не имело тенденции к росту.

Общая распространенность инфекции, вызванной вирусами гепатита В и С у умерших. Представляет интерес расчет числа умерших от разных причин с выявленными при жизни в сыворотке крови вирусами гепатита B и С независимо от наличия, характера поражения печени и его роли в танатогенезе, что соответствует сумме показателей вирусного поражения печени по методологии MCOD, а также сопутствующих заболеваний и бессимптомного носительства вирусов гепатита В и С. Расчетное число таких умерших в Москве в 2015—2017 гг. составило от 6239±438 до 6730±455, причем распространенность вируса гепатита C превысила этот показатель для гепатита B в 7—8 раз и отличалась тенденцией к ежегодному росту (рис. 3).

Хронический гепатит и цирроз печени алкогольной и неустановленной этиологии. Расчетное число таких поражений печени, ставших первоначальными причинами смерти в 2015—2017 гг., составило соответственно 2219±136, 2404±192 и 1776±122 наблюдений. Показатели смертности от них на 100 000 населения были равны 18,2, 19,5 и 14,4 человека (снижение за 3 года на 21%; р<0,05). Коморбидными и сопутствующими заболеваниями в отличие от поражений печени вирусной этиологии они были в 5—8 раз реже (354±55, 223±59 и 450±62 умерших). Общее количество хронического гепатита и цирроза печени алкогольной и неустановленной этиологии снизилось за 3 года (в 1,2 раза, с 2573±211 до 2226±137).

Поскольку диагнозы хронического поражения печени алкогольной и неустановленной этиологии нередко устанавливались при отсутствии исследований на наличие в сыворотке крови (при жизни) и ткани печени (на вскрытии) вирусов гепатита В или С, то, несомненно, их определенная часть была вирусной этиологии.

Гепатоцеллюлярная карцинома на фоне хронического гепатита и цирроза печени алкогольной и неустановленной этиологии выявлена, по данным 10 ЛПУ ДЗМ, в 2015—2017 гг. у 13, 26 и 20 умерших соответственно. Расчеты показывают, что ее частота по отношению ко всем умершим в Москве в эти годы составляет соответственно 110±30, 215±58 и 170±38 наблюдений. Следовательно, ГЦК развивалась на их фоне статистически достоверно реже (в 1,6 раза), чем хронических вирусных поражений печени. Однако полученные данные, так же как и для ГЦК, развившейся на фоне вирусных поражений печени, недостаточно объективны в связи с ограниченностью первичной информации, полученной от 10 ЛПУ ДЗМ, связанной с маршрутизацией онкологических больных.

Структура поражений печени различной этиологии. Анализ процентного соотношения различных поражений печени, ставших первоначальными причинами смерти в 2017 г., основанный на расчетных показателях на 100 000 населения в Москве, продемонстрировал большую роль инфекции, вызванной вирусами гепатита B и С. Так, ОВГ составил 0,5%, ХВГ, включая циррозы в исходе и ГЦК, развившиеся на их фоне, — 46,3%, цирроз печени алкогольной и неустановленной этиологии — 48,7% и рак печени после исключения ГЦК на фоне ее вирусных поражений — 4,8% от общего числа всех поражений печени.

Проведенное исследование показало, что изучение первичной медицинской документации репрезентативной выборки летальных исходов с последующей математической экстраполяцией полученных данных на число всех умерших позволяет объективно оценить бремя смертности от инфекции, вызванной вирусами гепатита B и С. Смертность в Москве в 2015—2017 гг. от ОВГ В составила 0,04—0,07, от ОВГ С — 0—0,008 человека на 100 000 населения, что соответствует данным официальной статистики и подтверждает, что ОВГ С значительно реже приводит к летальным исходам. Показатели смертности от ХВГ и цирроза печени в исходе, включая развившуюся на их фоне ГЦК, многократно превысили данные официальной статистики, составили для вируса гепатита B 0,5—1,6, а гепатита C 10,4—12,1 человека на 100 000 населения и выросли за 3 года на 22,5%. Полученные показатели для вируса гепатита B в 1,7—5,6 ниже, а вируса гепатита C, напротив, в 1,3—1,5 раза выше, чем в среднем в странах Евросоюза. Отмечено многократное преобладание вируса гепатита C в этиологии хронического поражения печени. Показатели смертности от цирроза печени алкогольной и неустановленной этиологии оказались равны 14,4—19,5 человека на 100 000 населения и в отличие от ее вирусных поражений снизились за 3 года на 21%. В процентном соотношении причин смерти на 100 000 населения в Москве ХВГ, включая цирроз в исходе и ГЦК, развившиеся на их фоне, составили 46,3%, а цирроз печени алкогольной и неустановленной этиологии — 48,7% от общего числа всех поражений печени.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.Д.Ю., А.И.Х., О.В.З.

Сбор и обработка материала — О.О.О., С.Б.Г., С.Ф.К., А.В.Ж.

Написание текста — О.В.З., О.О.З., С.Ф.К., А.В.Ж.

Редактирование — Н.Д.Ю., А.И.Х., О.В.З.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Зайратьянц Олег Вадимович — д-р мед. наук, проф., зав. каф. патологической анатомии ; e-mail: ovzair@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-3606-3823