Сочетание рака желудка с IgG4-связанной болезнью (клиническое наблюдение и обзор литературы)

IgG4-связанная болезнь (IgG4-СБ) - относительно недавно выделенное системное заболевание, ассоциированное с аутоиммунным «псевдотуморозным» панкреатитом (АИП), которое характеризуется развитием полиорганных опухолеподобных склерозирующих лимфоплазмоцитарных инфильтратов с увеличенным количеством IgG4⁺-плазматических клеток и в 40-50% случаев сопровождается повышением концентрации IgG4 в плазме крови [1].

Внепанкреатические проявления IgG4-СБ чаще всего находят в слюнных и слезных железах, лимфатических узлах, легких, желчевыводящих протоках, желчном пузыре, забрюшинном пространстве, почках, реже - в других органах; они могут быть как синхронными, так и метахронными [2-6].

Международный симпозиум с участием более 30 специалистов, имеющих наибольший опыт в диагностике и лечении пациентов с IgG4-СБ, состоялся в октябре 2011 г. в Бостоне, а достигнутый им консенсус был опубликован в 2012 г. [7]. Определена совокупность гистологических изменений, обнаружение которых позволяет обосновать диагноз IgG4-СБ даже в отсутствие повышения концентрации IgG4 в плазме крови; при этом выделены следующие главные (так называемые большие) признаки:

- выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с возрастанием количества IgG4⁺-плазматических клеток;

- фиброз, который хотя бы частично формирует вихреобразный («муаровый») рисунок;

- облитерирующий флебит.

«Предположительные» признаки, которые следует учитывать в диагностике, включают:

- флебит без облитерации просвета сосуда;

- увеличение количества эозинофилов в ткани.

Постановка диагноза IgG4-СБ возможна при обнаружении как минимум двух «больших» гистологических признаков. В абсолютном большинстве случаев это сочетание лимфоплазмоцитарной инфильтрации и фиброза, хотя описаны поражения слезных желез [11], при которых фиброз и облитерирующий флебит выражены слабо или вообще отсутствуют.

Возможность связи между повышением уровня IgG4 в плазме крови и опухолевым ростом была высказана задолго до появления концепции IgG4-СБ, однако с тех пор лишь единичные сообщения были посвящены этой проблеме. В 1977 г. M. Daveau и соавт. [12] опубликовали результаты обследования 180 пациентов с меланомой. По их данным, концентрация IgG4 в плазме крови повышается параллельно с увеличением стадии опухоли. Позже D. Litvak и соавт. и P. Karagiannis и соавт. [13, 14] исследовали молекулярные механизмы взаимодействия клеток меланомы с иммунной системой и попытались уточнить роль IgG4 в развитии и прогрессировании опухоли. На основании полученных результатов авторы сделали заключение о том, что опухолевые клетки инициируют продукцию IgG4, опосредованную интерлейкином-10 (ИЛ-10) и направленную на подавление цитотоксического эффекта Т-лимфоцитов.

Многие авторы сходятся во мнении, что риск развития злокачественных новообразований у пациентов с IgG4-СБ должен быть выше, чем в общей популяции. Вместе с тем ограниченное число разрозненных клинических наблюдений и отсутствие обобщающих работ пока не дают основания для окончательных выводов.

Так, Y. Zen и Y. Nakamura [15] при анализе 114 случаев IgG4-СБ обнаружили ассоциацию со злокачественными новообразованиями у 6,1% пациентов, при этом у 3,5% злокачественные опухоли выявлены до, а у 2,6% - после установления диагноза IgG4-СБ.

Спектр злокачественных новообразований у пациентов с IgG4-СБ достаточно широк: лимфомы, рак поджелудочной железы, желчных протоков, легкого, желудка, почки, молочной железы, эндометрия [16-21].

О возможной общности молекулярно-биологических механизмов «запуска» IgG4-СБ и злокачественных опухолей свидетельствуют сообщения о роли гиперэкспрессии FOXP3 Т-регуляторных цитокинов (ИЛ-10, TGF-β), ответственных за гиперпродукцию IgG4 как в Th2-аутоиммунных реакциях, так и при опухолевом росте, в частности при протоковых карциномах поджелудочной железы [22]. Подобное предположение подтверждается данными об инфильтрации внеопухолевой ткани поджелудочной железы IgG4⁺-плазматическими клетками даже при отсутствии морфологических признаков АИП и без повышения уровня IgG4 в плазме крови [23, 24].

Таким образом, имеющиеся к настоящему времени фактические материалы дают основание предполагать, что АИП/IgG4-СБ и опухоли имеют общие пусковые механизмы развития, хотя клиническая манифестация этих заболеваний не совпадает во времени и в ряде случаев IgG4-СБ может быть расценена как паранеоплазия. Так, M. Shiokawa и соавт. [25] ссылаются на наблюдения, в которых после хирургического удаления опухоли у пациентов прекращались рецидивы АИП.

Приводим собственное наблюдение сочетания IgG4-СБ и рака желудка.

Пациент 70 лет в течение 1,5 года предъявлял жалобы на наличие безболезненного объемного образования в подчелюстной области. При биопсии образования с последующим гистологическим исследованием выявлены фрагменты ткани слюнной железы с признаками хронического неспецифического сиалоаденита. При консультативном пересмотре гистологических препаратов в Научно-исследовательском институте ревматологии им. В.А. Насоновой установлено, что в ткани слюнной железы определяются очаговые лимфоцитарные инфильтраты с формированием лимфоидных фолликулов, многочисленными плазматическими клетками и единичными эозинофилами, перипротоковый фиброз, облитерирующий флебит и атрофия ацинусов (рис. 1, a). Проведено иммуногистохимическое (ИГХ) фенотипирование и установлено, что лимфоцитарный инфильтрат представлен преимущественно CD3⁺-лимфоцитами со скоплениями CD20⁺-лимфоцитов; присутствуют многочисленные CD138⁺ (плазматические) клетки, в большей части которых отмечается иммунореакция с антителами к IgG. ИГХ-экспрессия IgG4 определяется в 60% плазматических клеток (см. рис. 1, б). Также установлено, что концентрация IgG в крови пациента составила 40,2 г/л (в норме 6,5-16 г/л), при этом концентрация IgG4 достигала 24 г/л (в норме менее 1,35 г/л). Высказано предположение об IgG4-СБ, по поводу чего проведено комплексное клиническое обследование.

При осмотре у пациента отмечена деформация контуров лица за счет увеличения околоушных и подчелюстных слюнных желез, регионарных лимфатических узлов каменистой плотности. По результатам лабораторных исследований выявлено повышение СОЭ (до 85 мм/ч), относительная гипергаммаглобулинемия, повторно установлено повышение уровня IgG крови до 38,7 г/л и IgG4 до 10,3 г/л, а также повышение уровня C-реактивного белка до 3,1 мг/л.

При МРТ органов головы и шеи выявлено диффузное поражение увеличенных околоушных и подчелюстных слюнных желез, а при комплексной РКТ - признаки внутригрудной лимфоаденопатии, диффузное утолщение и инфильтрация стенок печеночных протоков по типу хронического холангита, диффузное утолщение стенки желчного пузыря.

При эндоскопической эзофагогастроскопии по задней стенке на границе верхней и средней трети тела желудка обнаружено поверхностное изъязвление округлой формы диаметром до 0,4 см, покрытое фибрином, с умеренно отечными ригидными краями. Выполнена биопсия из области язвенного дефекта.

При гистологическом исследовании в одном из биоптатов на фоне выраженной неполной кишечной метаплазии в собственной пластинке слизистой определяются скопления разрозненных атипичных эпителиальных клеток с обильной ШИК- и альцианположительной цитоплазмой и эксцентрично расположенными ядрами. Был установлен диагноз слабокогезивной перстневидно-клеточной аденокарциномы. Пациенту выполнена субтотальная проксимальная резекция желудка с лимфаденэктомией в объеме D2 и биопсия шейного лимфатического узла.

При гистологическом исследовании операционного материала в поверхностных отделах слизистой оболочки желудка в пределах собственной пластинки на протяжении 4 мм определяется разрастание перстневидно-клеточного рака с изъязвлением (рис. 2, а). Собственная пластинка слизистой и подслизистый слой стенки желудка диффузно склерозированы, с участками грубоволокнистого фиброза, формирующего концентрические периваскулярные и вихреобразные структуры коллагена; определяется распространенная диффузно-нодулярная иммуновоспалительная инфильтрация преимущественно лимфоцитами и плазматическими клетками с примесью эозинофилов (см. рис. 2, б). Аналогичные изменения обнаружены и в резецированном отрезке пищевода (см. рис. 2, г). Края резекции без признаков опухолевого роста. Перигастральные лимфатические узлы на большем протяжении с сохранением лимфоидных фолликулов со светлыми центрами и участками стирания рисунка строения за счет «вихреобразного» фиброза с инфильтрацией плазматическими клетками и эозинофилами. Многочисленные плазматические клетки определяются по ходу синусов и в межфолликулярных зонах лимфатического узла (см. рис. 1, в, г). Сходные изменения обнаружены и в биопсированном шейном лимфатическом узле. Для уточнения распространенности аденокарциномы в стенке желудка и исключения метастатического поражения лимфатических узлов выполнено иммуногистохимическое окрашивание. Выявлена экспрессия pan-Keratin (AE1/AE3&PCK26), СК8/18 (B22.1&B23.1), а также EMA (E29) в клетках рака в пределах собственной пластики желудка. Клеток, иммунореактивных с этими антителами в подслизистом слое стенки желудка, а также в лимфатических узлах не выявлено.

Для уточнения иммунофенотипа плазмоклеточных инфильтратов выполнено ИГХ-исследование стенки желудка и лимфатических узлов. Обнаружено значительное количество IgG-позитивных клеток, бо́льшая часть которых экспрессирует IgG4 (более 60% клеток). На отдельных участках число IgG4-позитивных клеток превышает 50 в одном поле зрения при увеличении 400 (см. рис. 2, в). В лимфатических узлах определяются многочисленные IgG-позитивные клетки, располагающиеся преимущественно по периферии фолликулов и в участках фиброза; соотношение IgG4/IgG-позитивных клеток составляет более 80%.

Таким образом, у пациента выявлены ранний (в пределах собственной пластинки слизистой оболочки) перстневидно-клеточный рак желудка (T1a N0 M0) и IgG4-СБ с гистологически подтвержденным поражением слюнных желез, стенки желудка, шейных и перигастральных лимфатических узлов.

Конфликт интересов отсутствует.