Методика исследования операционного материала при раке молочной железы после неоадъювантной терапии для оценки остаточной опухолевой нагрузки (по системе RCB)

Выраженность ответа опухоли молочной железы на неоадъювантную терапию является ключевым фактором для оценки прогноза заболевания. Для определения эффекта лечения в разное время было предложено несколько критериев, объединенных в системы оценки. В настоящее время в лечебных учреждениях приняты разные подходы к оценке лечебного патоморфоза при раке молочной железы. Показано, что использование разнообразных систем приводит к значительным отличиям в оценке частоты полного морфологического регресса, что приводит к трудностям прогнозирования эффективности лечения [1]. В клинических рекомендациях Европейского общества онкологов (ESMO) для определения выраженности лечебного эффекта первичного рака молочной железы приводится система «ложа остаточной опухоли» (Residual Cancer Burden — RCB), позволяющая ранжировать изменения от полного патоморфологического ответа (pCR) до выраженной остаточной опухоли [2]. Согласно данным FDA, такая система оценки лечебного эффекта является наиболее объективной и воспроизводимой [3]. По результатам проведенных исследований, степень конкордантности методики составляет 0,90—0,94, при оценке лимфатических узлов — 0,95—0,99 [4].

Система RCB — математическая модель, предложенная W. Symmans и соавт. [5] в 2007 г. на основании оценки некоторых характеристик остаточной опухоли и кривых безрецидивной выживаемости больных. В результате проведенного исследования авторами была предложена формула:

RCB=1,4 (finvdprim)0,17+[4 (1 – 0,75LN)d]0,1

dprim=√d1d2,

где d1, d2 — микроскопические размеры ложа опухоли, finv =(1 – (%CIS/100))∙(%CA/100) — выраженность инвазивного компонента, рассчитанная на основании процента карциномы in situ (CIS) и инвазивного рака (CA) в опухоли, LN — число лимфатических узлов с метастазами, dmet — наибольший диаметр метастаза в лимфатическом узле.

Результатом вычислений является класс остаточной опухоли (остаточная опухолевая нагрузка), ранжированный от 0 до III:

— RCB — 0 (pCR, полный патоморфологический ответ) — значение индекса 0;

— RCB — I (минимальная остаточная опухоль) менее 1,36, низкий риск прогрессирования заболевания;

— RCB — II (умеренная остаточная опухоль) — 1,36—3,28, промежуточный риск прогрессирования заболевания;

— RCB — III (выраженная остаточная опухоль) более 3,28, высокий риск прогрессирования заболевания [5].

Для расчета критерия RCB можно использовать бесплатный онлайн калькулятор, доступный на сайте www.mdanderson.org/breastcancer_RCB [6].

Полный морфологический регресс означает отсутствие опухоли и ее элементов в молочной железе и лимфатических узлах. В терминологии 7-го издания AJCC pCR определяют как ypT0/isypN0 или ypT0ypN0. Устанавливая полный патоморфологический регресс опухоли (RBC-0), патологоанатом должен быть уверен, что материал исследован в достаточном объеме, а выбранные фрагменты соответствуют локализации первичной опухоли, для этого необходимы подробные клинические данные (см. таблицу), без них достоверное исследование препарата невозможно.

Методика оценки препарата молочной железы мало отличается от рутинного исследования: после измерения удаленного фрагмента ткани, кожного лоскута (если есть) и маркировки краев краской материал нарезается в сагиттальной плоскости на пластины с шагом в 5—7 мм. Наиболее сложной задачей является определение размера ложа опухоли, так как критерии его недостаточно четкие. При неполном лечебном регрессе и наличии остаточного опухолевого узла можно отметить нечеткий фиброз вокруг поражения, неравномерную зернистость, участки уплотнения ткани, нарушение структурности, соответствующие размеру первичного очага. При выраженном лечебном эффекте необходимо не только внимательно осмотреть материал, но и тщательно его пропальпировать для выявления мелких уплотнений (рис. 1) [8]. При обнаружении подозрительных участков в препарате необходимо сопоставить результат исследования с клиническими данными о локализации узла.

В клинических руководствах по лечению первичного рака молочной железы рекомендовано клипирование опухоли на этапе диагностической биопсии или непосредственно перед началом лечения [2]. Наличие металлической скобки упрощает сопоставление выявленных патологоанатомом и радиологом изменений с первичными данными, при выполнении резекции опухоли позволяет проконтролировать точность предоперационной разметки.

После определения ложа опухоли его измеряют в трех проекциях и оценивают (в мм) удаленность от краев резекции, выбирают наиболее репрезентативную пластину и производят вырезку кусков для блоков. При этом важно сохранить соотношение фрагментов, промаркировав их последовательно, чтобы по микропрепаратам можно было реконструировать макроскопическую картину. На этом этапе удобно сделать фотографию выбранной пластины, нарисовать схему от руки или сделать ксерокс макропрепарата, расположив его в канцелярском файле, и нанести соответствующие пометки (рис. 2).

При оценке микропрепаратов необходимо измерить микроскопические размеры опухоли. Это удобно делать при помощи линейки препаратоводителя, расположенной на всех современных микроскопах. Для определения размера остаточной опухоли необходимо сопоставить препараты с макроскопической схемой вырезки. Достаточно установить соответствие сторон и последовательность препаратов по схеме, чтобы получить непрерывный размер. При наличии возможности удобно использовать сканер микропрепаратов, однако в связи с большим количеством фрагментов при значительном размере площади поражения точно реконструировать пластину крайне сложно (рис. 3).

Следующим параметром является определение средней клеточности опухоли. Этот критерий рассчитывается как среднее арифметическое по всем очагам опухоли. При этом фокусы некроза, кровоизлияния, регенерация ткани не являются остаточной опухолью и не учитываются. При оценке клеточности определяется соотношение количества опухолевых клеток (отдельных или кластеров) и стромы. На сайте онлайн RCB калькулятора приведены компьютерные модели для оценки этого параметра (рис. 4).

Следующим этапом исследования является определение процента инвазивного и неинвазивного компонентов опухоли. Критерий также является средним арифметическим всех исследованных фрагментов опухоли.

При оценке лимфатических узлов необходимо учитывать метастаз любого размера. Даже наличие единичных опухолевых клеток (Nmiс по TNM) в данном случае расценивается как пораженный лимфатический узел. В большинстве случаев полный срез лимфатического узла помещается на предметное стекло, что значительно упрощает процесс измерения (рис. 5). При этом несколько небольших участков поражения, расположенных в одной плоскости и разделенных фиброзированной или гиалинизированной стромой, расценивается как один непрерывный метастаз и фиксируется общий размер.

На основании выявленных параметров на сайте онлайн калькулятора проводится расчет класса остаточной опухоли по RCB (рис. 6).

Определение остаточной опухолевой нагрузки после неоадъювантной терапии дает возможность прогнозировать вероятность благоприятного исхода лечения пациентов: общей и безрецидивной выживаемости в долговременной перспективе. Предложенная методика характеризуется хорошей воспроизводимостью, не требует специальных навыков и оборудования. В целом определение категории RCB и прогностическая ценность не страдают от отсутствия опыта, однако определение размера ложа опухоли и клеточности требует тренировки [4]. Единственным обязательным условием является доступность полноценной клинической информации и взаимодействие патологоанатома и клинициста на всех этапах диагностики и лечения.

Конфликт интересов отсутствует.