Тромбофилия - это патологическое состояние, характеризующееся повышением свертывания крови и склонностью к тромбозам и тромбоэмболиям. Классически выделяют два типа тромбофилии - наследственную и приобретенную [1]. Частота наследственной тромбофилии составляет 10-12%, а у женщин с привычным невынашиванием беременности достигает 48% [2]. Наследственные, генетически детерминированные тромбофилии наиболее часто обусловлены мутациями гена G1691A фактора V (Лейдена) (гетерозиготными носителями являются 3-5% европейского населения), протромбина

(G 20210DA) (гетерозиготными носителями являются 1-3% европейского населения гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (C677T) в сочетании с гипергомоцистеинемией и другими тромбогенными генетическими полиморфизмами [1]).

При тромбофилии во всех жизненно важных органах беременной, включая систему мать-плацента-плод может развиться тромбоз. Нарушение маточно-плацентарного, плодово-плацентарного кровотока вследствие развития тромбоза сосудов, приводящего к хронической плацентарной недостаточности (ХПН), может быть причиной самопроизвольного прерывания беременности (35%), рождения детей с низкой массой тела (33-60%), задержки роста плода (до 33%), внутриутробной гибели плода, преждевременной отслойки плаценты, а также типичных акушерских осложнений - коагулопатических кровотечений и тяжелого гестоза (6-44%) [3-8]. Среди причин невынашивания беременности до 55-62% составляют дефекты коагуляционных протеинов или тромбоцитов [9]. При наследственной тромбофилии отмечены тератогенные эффекты. Наследственная тромбофилия способствует развитию у женщин аутоиммунных нарушений, в том числе антифосфолипидного синдрома, являющегося проявлением приобретенной тромбофилии [1].

При приобретенной тромбофилии в плаценте на ранних сроках беременности формируются морфологические изменения, характеризующиеся повреждением эндотелия сосудов и синцитиотрофобласта, разобщением цито- и синцитиотрофобласта, микродефектами синцитиотрофобласта ворсин с закрывающими их фибриновыми слепками, задержка децидуализации стромы эндометрия, неполная гестационная перестройка спиральных артерий вследствие недостаточности первой волны интравазальной трофобластической инвазии [2]. В более поздние сроки беременности формируется ХПН с задержкой созревания и преждевременным старением плаценты, тромбы разной давности в сосудах и интервиллезном пространстве, инфаркты, псевдоинфаркты, гематомы разной давности, избыточное отложение в интервиллезном пространстве и в базальной пластинке фибриноида [10]. Однако исследования, посвященные морфологическим изменениям в плаценте при наследственной тромбофилии, немногочисленны.

Цель исследования - изучить морфологические изменения в плаценте при наследственной тромбофилии.

Для исследования были взяты образцы плаценты от 37 женщин, разделенных на 3 группы. В 1-ю группу вошли 13 (35,3%) беременных с верифицированной наследственной тромбофилией в возрасте 29,67±1,11 года, родивших при сроке гестации 40,0±0,11 нед, масса новорожденных 3284,54±80,63 г. Учитывая, что ранее было показано частое сочетание наследственной тромбофилии и инфекционного поражения плаценты [9], способствующего прогрессирующему течению тромбофилии, во 2-ю группу мы включили 14 (37,84%) беременных с наследственной тромбофилией и признаками воспалительных проявлений в плаценте (базальный децидуит, интервиллезит, плацентит) в возрасте 27,67±0,89 года, роды произошли при сроке гестации 38,9±0,87 нед, масса новорожденных 3385,0±183,39 г. В 3-ю (контрольную) группу были включены 10 беременных с нормально развивавшейся беременностью в возрасте 28,2±1,77 года, самопроизвольные роды при сроке гестации 40 нед, масса новорожденных 3302,0±56,42 г.

У женщин 1-й и 2-й групп наследственная тромбофилия была диагностирована во время беременности и представлена следующими вариантами: гомозиготная мутация гена фактора VII, гетеро- и гомозиготная мутация MTHFR, гомозиготная мутация V фактора (Лейдена), гетерозиготная мутация генов фолатного цикла: метионин-синтетазы (MTRR), цистататион-β-синтетазы (CBS), а также мутация ингибитора активатора плазминогена (PAI-I), факторов XII, VIII. Количество выявленных дефектов гемостаза у беременных женщин было представлено одним дефектом в 64,5%, двумя дефектами и более - в 35,4% случаев.

В анамнезе у 50% женщин при повторной беременности были самопроизвольные выкидыши на малом сроке и неразвивающаяся беременность; в 50% наблюдений при первой беременности отмечали бесплодие в течение 2-3 лет, наличие урогенитальной инфекции.

Образцы плаценты из центральной части плацентарного диска фиксировали в 10% нейтральном формалине, обезвоживали в спиртах восходящей концентрации, заливали в парафин, готовили срезы толщиной 5 мкм и окрашивали их гематоксилином и эозином, по ван Гизону, проводили ШИК-реакцию [11]. В плаценте с помощью окулярной сетки подсчитывали численную плотность (Nai) сосудов терминальных ворсин, объемную плотность (Vv) структур плаценты, типов ворсин, межворсинчатого пространства, стромы и трофобластического эпителия терминальных ворсин. Различий средних величин при нормальном распределении оценивали с помощью t-критерия Стьюдента и считали их достоверными при p<0,05 [12].

В плаценте у женщин 1-й и 2-й групп в интервиллезном пространстве отмечали очаги отложения фибриноида (см. рисунок, а)

Структурная организация плаценты у женщин 1-й и 2-й групп (наследственная тромбофилия) характеризовалась увеличением объемной плотности межворсинчатого фибриноида и очагов обызвествления (в 5 и 10 раз соответственно) по сравнению с аналогичным показателем в плаценте у женщин 3-й группы (табл. 1).

Объемная плотность базальной пластины в плаценте у женщин 1-й и 2-й групп была меньше по сравнению с аналогичным показателем у женщин 3-й группы в 1,4 и 1,2 раза соответственно (см. табл. 1), что может способствовать развитию преждевременной отслойки плаценты.

При наследственной тромбофилии (1-я и 2-я группы) в плаценте во всех наблюдениях была выявлена незрелость ворсин (варианты промежуточных дифференцированных ворсин и диссоциированного созревания котиледонов). При исследовании типов ворсин объемная плотность (Vv) терминальных ворсин, преобладающих в плаценте у женщин 3-й группы, при наследственной тромбофилии (1-я группа) и при сочетании наследственной тромбофилии с воспалением (2-я группа) была существенно меньше (в 3 и 2 раза соответственно), со значительным увеличением доли ворсин, замурованных в фибриноид и выключенных из обменных процессов в плаценте (табл. 2).

В терминальных ворсинах, обеспечивающих основной обмен между организмом матери и плода, количество капилляров у женщин 1-й и 2-й групп было меньше по сравнению с величиной аналогичного показателя в плаценте у женщин 3-й группы в 3 раза (табл. 3).

Известно, что тромбогенное действие при наследственной тромбофилии обусловлено повреждением эндотелиоцитов при повышении содержания гомоцистеина, активацией факторов V и VII, усилением агрегации тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора и оксида азота и др. [13]. Учитывая, что гомоцистеин может проходить через плаценту, вероятно, он оказывает деструктивное действие на трофобластический эпителий с последующим запуском процессов свертывания крови, избыточного образования фибриноида в межворсинчатом пространстве, что ведет к формированию ХПН. В случаях Лейденской мутации фактора V с развитием резистентности к активированному протеину С и созданием условий для гиперактивации протромбокиназного комплекса и мутации гена протромбина с повышением уровня протромбина и запуском коагуляционного каскада основным морфологическим проявлением в плаценте является тромбоз, формирование ХПН, в том числе с задержкой внутриутробного развития плода, отслойки нормально расположенной плаценты. При дефекте ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) увеличивается резистентность к фибринолизу и стабилизация фибринового сгустка, что приводит к увеличению доли межворсинчатого фибриноида. Кроме того, продукция PAI-1 увеличивается под действием С-реактивного белка в условиях системного воспалительного ответа, в том числе при инфекционном поражении плаценты.

Вероятно, гипергомоцистеинемия ведет к задержке созревания ворсин, их незрелости и склерозу с редукцией капиллярного русла и ишемией плаценты [17]. Развитию ишемизации плаценты может также способствовать нарушение гестационной перестройки спиральных артерий вследствие задержки I и II волны интравазальной трофобластической инвазии, наблюдаемой при тромбофилии, а также способность гомоцистеина стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток. В основе развития задержки созревания ворсин при наследственной тромбофилии возможна роль уменьшения пролиферативной активности трофобластического эпителия, усиление экспрессии противоапоптотического белка bcl-2. Показано, что выраженность этих процессов увеличивается при возрастании количества мутаций у беременной [17].

При наследственной тромбофилии в плаценте были выявлены морфологические проявления хронической плацентарной недостаточности в виде патологической незрелости с преобладанием промежуточных дифференцированных ворсин и диссоциированного созревания котиледонов, с существенной редукцией числа терминальных специализированных ворсин, избыточным образованием межворсинчатого фибриноида с замуровыванием ворсин, их кальцификацией, уменьшением количества капилляров в терминальных ворсинах, увеличением в них доли стромы. При этом в условиях сочетания наследственной тромбофилии с воспалительными изменениями в плаценте существенных особенностей морфологической картины не выявлено.

Возможность клинико-морфологической диагностики наследственной тромбофилии позволяет определить причину и прогноз беременности, а при своевременной коррекции гемореологических нарушений у беременных с тромбофилией они имеют шанс выносить беременность. Знание морфологических основ плацентарной недостаточности при наследственной тромбофилии необходимо для совершенствования методов своевременной коррекции гемореологических нарушений [1, 4-6, 18].

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.П.Н.

Сбор и обработка материала: А.Н.Д., М.А.К., Н.В.Т.

Написание текста: В.А.Ж.

Подготовка микрофотографий: Н.В.Т.

Редактирование: А.П.Н., Н.М.П.

Конфликт интересов отсутствует.