Влияние искусственной вентиляции легких на внутричерепное давление при экспериментальном полушарном ишемическом инсульте у кроликов: протокол исследования

Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) является краеугольным камнем базисной терапии у пациентов с тяжелым церебральным инсультом. Наиболее часто встречающимися показаниями для старта ИВЛ у пациентов данной группы являются нарушения уровня бодрствования и явления гипоксемии [1, 2]. При этом ИВЛ также позволяет эффективно поддерживать оптимальный уровень углекислого газа (CO₂), что необходимо для регуляции как спонтанной дыхательной активности, так и церебральной перфузии, а также для управления внутричерепным давлением (ВЧД) [3]. Следует понимать, что пациенты с острым церебральным повреждением, в том числе при ишемическом и геморрагическом инсульте, образуют группу, отличающуюся значимым своеобразием реализации церебро-пульмональных взаимоотношений. Нарушения нейрореспираторного драйва лежат в основе большинства случаев, когда возникала потребность в ИВЛ. У части пациентов могут развиваться явления острой паренхиматозной дыхательной недостаточности в связи с инфекционными пульмональными осложнениями и (значительно реже) острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС).

Хорошо известно, что стратегии ИВЛ, в свою очередь, могут оказывать влияние на состояние поврежденного головного мозга. Наиболее хорошо это видно при повышении внутрилегочного давления и депрессии венозного возврата в системе верхней полой вены, что может приводить к повышению ВЧД [4, 5]. Повышение внутрилегочного давления со всеми последующими феноменами теоретически может происходить при использовании ИВЛ с управлением по объему, повышении положительного давления в конце выдоха (ПДКВ), высоких значениях давления плато (Pplat) и движущего давления (ΔP). При этом постоянство уровня CO₂ очень важно для поддержания мозгового кровотока, в том числе в условиях ишемического инсульта (ИИ). Принципиальное значение в этой связи имеют способ управления вдохом и уровень ПДКВ.

Работ, посвященных данным вопросам, немного [2, 6—16]. Вентиляция с управлением по объему (VC) остается наиболее часто используемым режимом благодаря своей способности обеспечивать предсказуемые дыхательные объемы и способствовать стабильному контролю напряжения CO₂ в артериальной крови (PaCO₂) [6]. Вполне допустимо, что при данной стратегии ИВЛ мозг может находиться в условиях значимой гемодинамической и ликвородинамической нестабильности. Вентиляция с управлением по давлению (PC) может быть предпочтительнее у пациентов со сниженной податливостью легких или при повышенном риске баротравмы [7, 9].

По вопросам эффективности и безопасности различных уровней ПДКВ при ИВЛ у пациентов с инсультом также нет консенсуса. Показано, что при увеличении ПДКВ не происходит значимого роста ВЧД [10, 11, 12]. По мнению других авторов, повышение ПДКВ может приводить к росту ВЧД [5, 13]. В то же время потенциальное влияние на ВЧД и клинические исходы в условиях острого церебрального повреждения имеет минимизация ΔP. В анализе данных международного многоцентрового исследования показано, что данный подход может быть ассоциирован со снижением летальности [14—16].

В настоящее время выделяют следующие принципы ИВЛ при остром церебральном повреждении, включая ИИ [8]:

1. Выбор режима вентиляции для старта респираторной поддержки с последующей деэскалацией ИВЛ при стабилизации состояния.

2. Применение умеренного ПДКВ для поддержания рекрутирования альвеол и оксигенации при наличии соответствующих показаний.

3. Поддержание давления плато (Pplat) ≤27—30 см вод.ст. для минимизации вентилятор-индуцированного повреждения легких и головного мозга.

4. Дыхательные объемы — в пределах 6—8 мл/кг идеальной массы тела.

5. Контроль работы дыхания в пределах 17 Дж/мин и ΔP в пределах 15 см вод.ст.

6. Поддержание целевых значений PaCO₂ в пределах 35—40 мм рт.ст.

7. Кратковременное использование гипокапнии (30—35 мм рт.ст.) с осторожностью.

8. Избегание как гипоксии (<60 мм рт.ст.), так и гипероксии (>120 мм рт.ст.).

9. Следует отдавать предпочтение ранней трахеостомии при прогнозировании продленной ИВЛ.

10. Использование вспомогательных стратегий при ИВЛ: сочетание эуволемии, легкой седации и мультимодального нейромониторинга.

Данные крупных российских и международных обсервационных исследований последних лет [2, 14—16] указывают на ряд потенциальных точек влияния на динамику ВЧД и выживаемость у пациентов с острыми церебральными повреждениями: вариант управления вдохом, выбор минимально достаточного уровня ПДКВ и ΔP. Следовательно, задача оптимизации ИВЛ в контексте влияния на ВЧД сводится к поиску баланса между тактикой протективной вентиляции легких, минимизацией амплитуды внутригрудного давления и поддержанием адекватного в условиях церебрального повреждения газового состава крови. При этом предшествующие клинические исследования имеют определенные ограничения, в частности обсервационный характер и ограниченные данные по мониторингу ВЧД.

Экспериментальная проработка данной проблемы с применением прямых методов контроля ВЧД представлена небольшим количеством исследований. В частности, в модели субарахноидального кровоизлияния у кроликов исследовано влияние вентиляции с управлением вдохом по объему и по давлению и инверсией дыхательного цикла на церебральную гемодинамику и ВЧД, оба метода значимо повышали давление в дыхательных путях, но в большей степени — вентиляция с управлением по объему. Отмечали рост ВЧД как в контрольных группах, так и в группах САК, однако без статистически значимой разницы между группами [17]. Было показано снижение интракраниального комплайнса при повышении ПДКВ в модели эпидурального внутричерепного объема — экспоненциальный рост ВЧД достигался значимо меньшим вводимым в баллон объемом при ПДКВ 10 см вод.ст. в сравнении с ПДКВ 0 см вод.ст. [18]. Рядом исследований отмечены противоречивые результаты в отношении влияния дыхательного цикла на ВЧД и церебральный кровоток в эксперименте со свиньями [19], а также в исследованиях на добровольцах [20, 21]. Результаты данных исследований остаются неоднозначными, а на модели ишемического ОНМК с прямым мониторингом ВЧД данная проблема практически не разработана.

Таким образом, вопрос об эффективности и безопасности различных стратегий ИВЛ остается открытым. Продвинуться в решении данной проблемы позволили бы созданные биологические модели экспериментального ИИ и острой церебральной дисфункции при осуществлении ИВЛ, мониторировании ВЧД, параметров вентиляции и газового гомеостаза.

Цель работы — разработать дизайн исследования по оценке влияния варианта управления вдохом и уровня ПДКВ при ИВЛ на параметры внутричерепного гомеостаза при экспериментальном ишемическом инсульте.

Планируется выполнение перекрестного исследования на 14 кроликах. У 10 кроликов планируется моделирование ИИ с внутричерепной гипертензией путем двусторонней окклюзии общих сонных артерий (ОСА) [22] в условиях общей анестезии и принудительной ИВЛ (аппарат ИВЛ Hamilton C2) с проведением инвазивного мониторинга ВЧД (монитор ВЧД Spiegelberg HDM 26.1, датчик эпидуральный Probe 2), параметров вентиляции, витальных функций (монитор Comen STAR 8000D), газов крови и кислотно-основного состояния (КОС) (анализатор Osmetech OPTI CCA). У 4 кроликов контрольной группы планируется проведение общей анестезии и ИВЛ с инвазивным мониторингом ВЧД, параметров вентиляции, газов крови и КОС в сочетании с «симулирующей» операцией (без окклюзии ОСА). Исследование планируется в соответствии с национальными и международными стандартами (Директива 2010/63/EU, Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 14 ноября 2023 г. №33 «О Руководстве по работе с лабораторными (экспериментальными) животными при проведении доклинических (неклинических) исследований»). Планируется одобрение исследования локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

На первом этапе — исследование влияния принудительной ИВЛ (Continuous Mandatory Ventilation — CMV) с различными вариантами управления вдохом на ВЧД и газовый гомеостаз, включающее 4 сессии по 45 мин (2 сессии с управлением по давлению — PC-CMV, 2 сессии с управлением по объему — VC-CMV), с объединенным анализом полученных данных (по 20 значений показателей в двух группах исследования, по 8 значений показателей в двух группах контроля). На втором этапе — исследование влияния уровня ПДКВ при проведении ИВЛ на ВЧД и газовый гомеостаз в объединенных группах исследования (10 наблюдений) и контроля (4 наблюдения), включающее 3 сессии по 45 мин (уровень ПДКВ 5, 10 и 15 см вод.ст.).

В исследование включены здоровые кролики обоего пола породы шиншилла массой 3,0—3,5 кг. До исследования животные содержатся в нормальных условиях вивария со свободным доступом к еде и воде. Перед включением в исследование животное выдерживается в условиях голода 12 ч.

Исследование проводится в экспериментальной операционной лабораторного корпуса ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России. Выполняется фоторегистрация и видеорегистрация этапов исследования для анализа и последующего использования в образовательном процессе.

Вентиляция проводится аппаратом ИВЛ Hamilton C2. После интубации трахеи ИВЛ начинается в режиме PC-CMV, при начале мониторинга ВЧД — в соответствии с рандомизацией по режиму вентиляции: в 1-й группе эксперимента (n=5) принудительная вентиляция начинается с управлением по давлению с последующей сменой варианта управления каждые 45 мин, во 2-й группе эксперимента (n=5) принудительная вентиляция начинается с управлением по объему, также с последующей сменой варианта управления каждые 45 мин (табл. 1). Аналогично в группах контроля принудительная вентиляция начинается с управлением по давлению (1-я группа контроля, n=2) и по объему (2-я группа контроля, n=2) с последующей сменой варианта управления каждые 45 мин.

Алгоритм проведения эксперимента.

Таблица 1.Временная структура проведения эксперимента по влиянию режимов принудительной ИВЛ с различными вариантами управления вдохом на ВЧД и газовый гомеостаз

Премедикация, подключение мониторинга, индукция анестезии. Проводится премедикация кетопрофеном 10% 1—3 мг/кг в/м, седация ксилазином 2% — 0,2 мл/кг в/м. Выполняется бритье операционных полей: передне-боковая поверхность шеи, голова, паховые складки с двух сторон. Кролик располагается на операционном столе в положении на спине, фиксируется. Выполняется подключение мониторинга витальных функций (монитор Comen STAR 8000D): пульсоксиметрии (SpO₂), неинвазивного артериального давления (НИАД), 3-канальной электрокардиографии (ЭКГ).

Выполняется индукция телитамином + золазепамом 15 мг/кг в/м. Выполняется катетеризация бедренной вены катетером 22G, установка уретрального катетера. Переход на седацию пропофолом через 1 ч выполняется введением поддерживающей дозы 0,8—1,0 мл/кг/ч в/в.

Интубация трахеи и начало ИВЛ. Интубация трахеи методом прямой ларингоскопии клинком №0 ЭТТ №2,5, подключение к ИВЛ в режиме PC-CMV с параметрами: инспираторная фракция кислорода (FiO₂) 21%, ПДКВ (PEEP) 3 см вод.ст., пиковое инспираторное давление (Ppeak) 15 см вод.ст., частота вдоха (f) 35/мин, время вдоха (Tinsp) 0,4—0,6 с, соотношение вдоха к выдоху (Ti/Te) 1:2, время достижения давления (P-рамп) 0,05 с. Мониторируемые показатели: дыхательный объем (Vt), объем минутной вентиляции (MV), давление плато (Pplat), движущее давление (ΔP), среднее давление (Pmean), статический комплайнс (Cstat), сопротивление на вдохе (Rinsp), форма петель давление-объем (P/V), давление-поток (P/F).

После стабилизации и 10 мин вентиляции — контроль артериального КОС. Целевые показатели: PaO₂ 80—110 мм рт.ст., PaCO₂ 35—45 мм рт.ст. При несоответствии — коррекция параметров, повторный контроль артериального КОС.

Выполнение двустороннего лигирования ОСА. Планируется использование модели ИИ у кроликов при двустороннем лигировании ОСА [22]. 1-я и 2-я группы эксперимента: кролик располагается в фиксированном положении на спине в условиях тотальной внутривенной анестезии и ИВЛ. Определяется срединная линия передней поверхности шеи, проводится инфильтрационная анестезия раствором лидокаина 2% в объеме 4 мл. Выполняется разрез кожи и фасций скальпелем по средней линии до визуализации трахеи. Выполняется тупая и острая отсепаровка тканей между трахеей и грудино-ключично-сосцевидной мышцей слева до визуализации ОСА. После отделения вагуса и внутренней яремной вены выполняется лигирование левой ОСА на середине ее видимого участка. Аналогичное вмешательство выполняется на правой ОСА. Рана ушивается, обработка антисептиком. Асептическая повязка. Осуществляется коррекция гемодинамических нарушений по показаниям (атропин, норэпинефрин).

1-я и 2-я группы контроля: проводится контрольная операция, все этапы аналогичны, но лигирование ОСА не выполняется.

Данная модель является эквивалентном клинической ситуации острой церебральной дисфункции при злокачественном ИИ и не предусматривает выполнения реперфузии.

Выполнение установки датчика ВЧД. Мониторинг ВЧД осуществляется монитором Spiegelberg HDM 26.1, датчик эпидуральный Probe 2. Кролик располагается на операционном столе в прон-позиции. В условиях тотальной внутривенной анестезии и ИВЛ выполняется инфильтрационная анестезия раствором лидокаина 2% в объеме 5 мл. Выполняется разрез скальпелем в проекции точки доступа, отсепаровка кожи и апоневроза. Формируется трефинационное отверстие диаметром 12 мм, вводится эпидуральный датчик ВЧД. Выполняется первичный замер ВЧД, при необходимости датчик репозиционируется. Кожа ушивается, обрабатывается антисептиком.

Начало 1-го этапа: исследование влияния различных вариантов управления вдохом на ВЧД при ИИ и внутричерепной гипертензии в эксперименте. ИВЛ в режиме в соответствии с рандомизацией.

1-я группа эксперимента и 1-я группа контроля: PC-CMV с параметрами FiO₂ 21%, PEEP 3 см вод.ст., Ppeak 15 см вод.ст., f 35/мин, Tinsp 0,4—0,6 с, Ti/Te 1:2, P-рамп 0,05 с; мониторируемые показатели: Vt, MV, Pplat, ΔP, Pmean, Cstat, Rinsp, форма петель P/V, P/F.

2-я группа эксперимента и 2-я группа контроля: VC-CMV с параметрами FiO₂ 21%, PEEP 3 см вод.ст., Vt 6—8 мл/кг массы тела, f 35/мин, Tinsp 0,4—0,6 с, Ti/Te 1:2, P-рамп 0,05 с; мониторируемые показатели: Ppeak, Pplat, ΔP, Pmean, Cstat, Rinsp, форма петель P/V, P/F.

Продолжение вентиляции и непрерывного мониторинга с регистрацией показателей в условиях глубокой седации и анальгезии в течение 45 мин: ВЧД (первичная конечная точка), SpO₂, НИАД, ЧСС, КОС (вторичные конечные точки). По окончании каждой периода проводится смена режима вентиляции согласно табл. 1.

Продолжается седация и анальгезия: пропофол 1% 0,8—1,0 мл/кг/ч в/в, инфузия натрия хлорида 0,9% 24 мл/кг/сут (1 мл/кг/ч), коррекция гемодинамических нарушений по показаниям (атропин, норэпинефрин). Энтеральная поддержка не проводится.

Через 3 ч начало 2-го этапа: исследование влияния ступенчатого повышения ПДКВ на ВЧД при ИИ и внутричерепной гипертензии в эксперименте. Все группы: PC-CMV с аналогичными параметрами вентиляции, ступенчатое увеличение ПДКВ до 5 см вод.ст., 10 см вод.ст., 15 см вод.ст., экспозиция каждого уровня по 45 мин; мониторируемые показатели: Vt, MV, Cstat, Rinsp, форма петель P/V, P/F.

Продолжение вентиляции и непрерывного мониторинга с регистрацией показателей в условиях глубокой седации и анальгезии в течение 45 мин: ВЧД (первичная конечная точка), SpO₂, НИАД, ЧСС, КОС (вторичные конечные точки). По окончании каждого периода выполняется смена уровня ПДКВ согласно табл. 2.

Таблица 2.Временная структура проведения эксперимента по влиянию уровня ПДКВ при проведении ИВЛ на ВЧД и газовый гомеостаз

Продолжается седация и анальгезия: пропофол 1% 0,4—0,8 мл/кг/ч в/в, инфузия натрия хлорида 0,9% 24 мл/кг/сут (1 мл/кг/ч), коррекция гемодинамических нарушений по показаниям: атропин, норэпинефрин. Энтеральная поддержка не проводится.

Через 2 ч 15 мин — выведение кролика из исследования, морфологическое исследование. Выполняется прекращением введения вазопрессоров и болюсным введением пропофола 10—20 мг/кг в/в. Изготавливается послойный препарат с толщиной срезов 4 мм с окраской 1% раствором 2,3,5-трифенилтетразолия хлорида для макроскопического исследования.

Математическая обработка данных. Проводится с применением общепринятых методов статистики в программах Statistica 10.0, SPSS Statistics 26.0 с применением непараметрических методов. Полученные данные анализируются в объединенных группах: для 1-го этапа — 20 значений мониторируемых показателей в каждой группе исследования (PC, VC), 8 значений мониторируемых показателей в каждой группе контроля (PC, VC); для 2-го этапа — 10 значений мониторируемых показателей в группе исследования на каждом этапе, 4 значения мониторируемых показателей в группе контроля на каждом этапе. Количественные показатели планируется представить в виде медианы и интеркватильного размаха с анализом значимости различия с применением рангового U-критерия Манна—Уитни для сравнения независимых межгрупповых переменных, критерия Уилкоксона для парного сравнения зависимых переменных внутри групп. Для качественных показателей статистическая значимость различия будет определяться по абсолютной (n) и относительной (%) частоте соответствующих переменных с использованием критерия χ² Пирсона. Уровень статистической значимости α принят равным 0,05.

Влияние механической вентиляции легких на ВЧД в условиях острого церебрального повреждения различного генеза обусловлено рядом механизмов. Рост ВЧД может быть обусловлен снижением венозного возврата при нарастании внутригрудного давления на вдохе, в особенности при высоких значениях Pinsp и ПДКВ. Снижение сердечного выброса и среднего артериального давления, также являющееся следствием нефизиологического роста внутригрудного давления на вдохе, может нивелировать данные проявления за счет снижения притока крови и уменьшения продукции ликвора, при этом создавая риск ухудшения церебральной перфузии. Сопряженные с вентиляцией легких кашель и возможная асинхрония при использовании вспомогательных режимов вентиляции формируют скачки ВЧД и резко негативно влияют на течение заболевания. Неясно влияние динамики давления и потока на ВЧД. Клинические и экспериментальные исследования данных взаимодействий носят локальный и противоречивый характер [2, 6—14, 17—21].

Выбор варианта модели ИИ кролика, основанной на двустороннем лигировании ОСА [22], среди существующих вариантов [23, 24] обусловлен необходимостью формирования обширного очага инфаркта с развитием внутричерепной гипертензии. Данные литературы в отношении развития ИИ при одностороннем лигировании ОСА носят противоречивый характер [25] и позволяют сделать вывод об отсутствии формирования очага инфаркта мозга в значительной доле случаев. Данное явление может быть обусловлено сопоставимым диаметром внутренних сонных и основной артерий у кроликов [26].

Реализация данного исследования позволит получить данные о непосредственном влиянии варианта управления вдохом и уровня ПДКВ на ВЧД и газовый гомеостаз в условиях экспериментального ИИ. Понимание данных аспектов воздействия ИВЛ на ВЧД имеет значение в разработке персонифицированной интенсивной терапии данной категории пациентов.

Участие авторов: все авторы имеют равный вклад в разработку дизайна исследования и редактирование итоговой версии рукописи. Концепция исследования — Ершов В.И. Анализ литературных источников — Ершов В.И., Силкин В.В., Болычевский С.Е. Написание текста — Ершов В.И., Силкин В.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.