Безопасность применения терлипрессина в профилактике послеродовых кровотечений у беременных с гипертензивными расстройствами во время беременности. Многоцентровое всенаправленное когортное исследование

Преэклампсия (ПЭ) осложняет течение от 2 до 10% беременностей. В последние 20 лет частота гипертензивных нарушений во время беременности возросла в мире на 25% и стала причиной 50—60 тыс. ежегодных смертей. Кроме того, на каждую материнскую смерть по причине гипертензивных нарушений приходится 50—100 случаев near-miss (near-miss — беременная или родильница в критическом состоянии, ред.) [1—3].

В Российской Федерации на протяжении последнего десятилетия гипертензивные расстройства (ГР) занимают 3—4-е место в структуре причин материнской смертности с максимальным показателем у женщин в возрасте старше 35 лет. В 2016—2018 гг. ПЭ и эклампсия наряду с акушерскими кровотечениями и сепсисом продолжают, как и в предыдущие годы, составлять тройку (40,3%) предотвратимых причин материнской смертности [4, 5].

Столь высокие показатели материнской смертности при ГР, безусловно, связаны с тяжелыми и жизнеугрожающими осложнениями ПЭ. Результаты конфиденциального аудита материнской смертности от ПЭ и эклампсии в России в 2017—2018 гг. показали, что к основным осложнениям, приведшим к летальному исходу матерей с ПЭ, наряду с отеком головного мозга и синдромом полиорганной недостаточности, в 72% случаев относятся массивные коагулопатические кровотечения [5]. Довольно часто их непосредственной причиной является преждевременная отслойка плаценты [6], в других случаях — послеродовая атония матки [7, 8]. Известно также, что тяжелая ПЭ, являясь показанием к экстренному оперативному родоразрешению, относится к факторам риска релапаротомии вследствие акушерских кровотечений [9].

Безусловно, поиск новых эффективных методов и безопасных средств профилактики патологических и массивных послеродовых кровотечений у пациенток с ГР крайне актуален. С этой точки зрения терлипрессин является одним из перспективных препаратов.

Наши традиционные представления о возможности использования терлипрессина включают в себя интенсивную терапию септического шока, гепаторенального синдрома и остановку кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода [10]. Все чаще терлипрессин применяют для лечения и профилактики кровотечений в различных областях медицины, таких как гастроэнтерология, гинекология, абдоминальная и кардиохирургия [11]. С другой стороны, учитывая тот факт, что терлипрессин является вазопрессором, существует опасение увеличения риска артериальной гипертензии у пациенток с ГР.

В наших ранних сообщениях показано, что профилактическое применение терлипрессина позволяет снизить объем кровопотери при операции кесарева сечения (КС), а сам препарат при местном применении является безопасным в отношении гемодинамических изменений, что особенно важно у пациенток с ГР [12, 13]. Настоящая работа является продолжением нашего многоцентрового всенаправленного когортного исследования безопасности применения терлипрессина, теперь уже у беременных с ГР.

Цель исследования — оценить безопасность местного применения терлипрессина у беременных с ГР с целью профилактики послеродовых кровотечений при операции КС.

Разработка и утверждение дизайна исследования происходили под непосредственным руководством научного комитета Ассоциации акушерских анестезиологов-реаниматологов. В исследовании приняли участие два медицинских центра: КГБУЗ КККЦОМД и КГБУЗ «АККПЦ». Согласие этических комитетов на исследование получено в каждой клинике. Использование терлипрессина не противоречит инструкции по его медицинскому применению [14], а также имеется патент RU 2 709 819 C1 «Способ уменьшения кровопотери при оперативном родоразрешении у родильниц высоких групп риска» с обоснованием возможности введения терлипрессина в мышечную ткань матки [15]. Обязательным условием было наличие информированного добровольного согласия пациентки на применение препарата во время операции КС.

Набор пациентов проведен с декабря 2020 г. по декабрь 2021 г. Первоначально в исследование отобрано 124 беременных с различными формами ГР и высокими факторами риска развития кровотечения. Впоследствии 14 пациенток исключены, так как соответствовали критериям исключения. Беременных разделили на две группы: группа контроля (ГК) — 49 женщин, получали стандартную терапию согласно клиническим рекомендациям [16]; 61 женщине группы исследования (ГИ), кроме стандартной профилактики, дополнительно введен терлипрессин (Реместип, Ferring Company, Германия) (Реместип, «Ferring-Leciva, a.s.», Чешская Республика). Препарат вводили в толщу миометрия, в края раны матки, после пересечения пуповины плода, до отделения плаценты от плацентарной площадки, в дозе 0,4 мг (4 мл), разводили 0,9% раствором натрия хлорида до 10 мл. Дополнительно для анализа группы стратифицированы по объему кровопотери на ldt подгруппы с порогом отсечения, равным 1 000 мл (≤1000 мл и >1000 мл).

Критерии включения в ГИ: наличие у беременных ГР, а также акушерских факторов риска развития тяжелых и массивных послеродовых кровотечений, описанные в предыдущих наших исследованиях [12, 13].

Критерии невключения для обеих групп: несоответствие критериям включения, тяжелая соматическая патология в стадии декомпенсации, наличие ментальных и психических расстройств, затрудняющих продуктивный контакт.

Основные антропометрические характеристики, а также сроки гестации, число предыдущих беременностей и родов представлены в табл. 1 в виде средних значений.

Таблица 1. Общие данные обследованных пациенток

Родоразрешение происходило путем операции КС. Операции выполняли в условиях регионарной и общей анестезии. Контроль измеряемых параметров проводили трижды: за 24 ч до операции (Т0), сразу после операции (Т1) и на следующий день, через 24 ч после операции КС (С1).

Первичная конечная точка нашего исследования — влияние местного введения терлипрессина на системную гемодинамику в указанной популяции беременных женщин при операции КС. Для этого оценивали параметры неинвазивного артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и шокового индекса (ШИ). Дополнительно гравиметрическим методом оценивали объем послеродовой кровопотери. Кроме того, мы рассматривали факторы, которые связаны с развитием патологической кровопотери: необходимость введения утеротоников второй линии, проведение дополнительных методов хирургического гемостаза, особенно таких, как гистерэктомия и релапаротомия. Проведена оценка клинико-лабораторных данных, регистрация осложнений, аллергических и побочных эффектов, связанных с применением препарата терлипрессин.

Методы статистики, которые использованы для анализа данных, включали описательную статистику (расчет средних, стандартных отклонений для числовых показателей, абсолютных и относительных частот для бинарных и категориальных переменных); t-критерий Стьюдента для проверки гипотезы о различии средних двух независимых выборок; критерий χ² и точный критерий Фишера для проверки различия частот и распределений частот бинарных и категориальных показателей. Уровень значимости для принятия статистической гипотезы о значимости различия установлен равным 0,05 (p<0,05) при мощности критерия 0,80. Подготовка данных к анализу и статистическая обработка проведены с помощью программных пакетов Microsoft EXCEL 2010 Proofing Tools и Statistica 12, а также стандартных библиотек программной среды R.

Статистический анализ общих данных пациенток ГИ и ГК показал сопоставимость выборок обеих групп (см. табл. 1). Статистически значимое различие не получено ни по одному указанному параметру.

Оценка факторов риска развития кровотечений (табл. 2) показала статистически значимую разницу наличия большего количества в анамнезе пациенток ГИ по сравнению с женщинами ГК операций КС (57,4 и 36,7%), экстрагенитальной патологии (42,6 и 24,5%), предлежания плаценты (45,9 и 26,5%), врастания плаценты (31,1 и 8,2%) и миомы матки более 5 см (23 и 4,1%). Таким образом, женщины ГИ более уязвимы в отношении вероятности развития кровопотери по сравнению с пациентками ГК, учитывая также то обстоятельство, что, кроме большего количества пациенток с экстрагенитальной патологией и аномалией прикрепления плаценты, в ГИ в 100% случаев включены пациентки с ГР, тогда как в ГК такие пациентки отсутствовали. У пациенток ГК чаще, чем у женщин ГИ встречались такие состояния, как многоплодная беременность (38,8 и 16,4%) и крупный плод (20,4 и 3,3%).

Таблица 2. Сравнение факторов риска развития кровотечения у обследованных пациенток

Увеличение риска оперативного родоразрешения у пациенток с ПЭ из ГИ, отмеченное в нашем исследовании, вызывает большие опасения в отношении вероятности развития атонических послеродовых кровотечений [17—20]. Более того, использование магния сульфата может обусловить потребность в большей интраоперационной дозе окситоцина для достижения удовлетворительного сокращения матки после родов по сравнению с нормотензивными беременными, что, учитывая негативные эффекты окситоцина, манифестирующие при увеличении его дозы, является небезопасным. Вместе с тем карбетоцин, который ранее разрешен к использованию у пациенток с ГР [21], может несколько улучшить ситуацию. Тем не менее, пока неизвестно, как часто в подобных условиях мы будем сталкиваться с атонией матки, которая возможна на фоне применения карбетоцина [18, 22]. Можно предположить целесообразность использования не только вазопрессорного, но и ожидаемого утеротонического эффекта терлипрессина для профилактики атонических кровотечений у пациенток с ПЭ в ГИ [23—25].

Несмотря на отсутствие статистически значимой разницы в объеме кровопотери между группами проведена сравнительная оценка частоты выполнения различных вспомогательных методов, направленных на остановку начавшегося послеродового кровотечения (табл. 3).

Таблица 3. Сравнение применения дополнительных методов остановки кровотечения у пациенток обеих групп

При оценке частоты применения хирургических методов остановки кровотечения статистически значимое различие получили между ГИ и ГК такие методы, как дистальный гемостаз и гистерэктомия. Выполнение дистального гемостаза как этапа кровосберегающей технологии чаще применяли в ГИ (в 8,2% случаев), а в ГК — не выполняли. Однако гистерэктомию как самый травмирующий этап хирургического гемостаза в 4,3 раза чаще применяли в ГК по сравнению с ГИ: 28,6 и 6,6% (рис. 1). Достаточно близко подошедший к статистической значимости показатель частоты наложения компрессионных швов на матку и проведения гистерэктомии чаще встречался в ГК. Поскольку терлипрессин является мощным вазопрессором, существует риск усугубления артериальной гипертензии у пациенток с ГР. В отмеченных для наблюдения трех временных точках на этапе Т0 показано статистически значимое различие между ГИ и ГК, которое наблюдалось для средних значений систолического АД, диастолического АД и среднего АД (табл. 4, 5).

Рис. 1. Дополнительные методы остановки кровотечения.

ГК — группа контроля; ГИ — группа исследования.

Таблица 4. Показатели средних значений неинвазивного артериального давления у обследованных пациенток

Примечание. сАД — систолическое артериальное давление; дАД — диастолическое артериальное давление; срАД — среднее артериальное давление.

Таблица 5. Статистическая значимость различий средних значений показателей гемодинамики на разных этапах наблюдения

Примечание. сАД — систолическое артериальное давление; дАД — диастолическое артериальное давление; срАД — среднее артериальное давление.

Напротив, показатели АД оказались выше в ГК по сравнению с ГИ (см. табл. 4). Проведя сравнительный анализ изменений дельт показателей гемодинамики в ГИ и ГК на этапах Т1 и С1, мы не выявили статистически значимые различия между средними значениями процентного снижения или увеличения уровня изучаемых параметров (рис. 2, а, б). Исключение составило только снижение уровня среднего АД на этапе С1: у женщин ГИ уровень среднего АД снизился почти на 12%, тогда как у пациенток ГК — почти на 18% (см. рис. 2, б). Заметно, хотя статистически незначимо, различаются величины снижения диастолического АД на этапе Т1: у пациенток ГИ — на 10,3%, у женщин ГК — на 15,4% (см. рис. 2, а).

Рис. 2. Сравнение средних значений изменения показателей гемодинамики между группами на этапах Т1 и С1.

СистАД — систолическое артериальное давление; ДиастАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; СредАД — среднее артериальное давление; ШИ — шоковый индекс.

В обоих случаях наибольшее снижение процентного соотношения изучаемых средних показателей гемодинамики от исходного уровня наблюдалось у женщин ГК, кроме того, вариабельность величин стандартного отклонения у пациенток ГК также была выше, чем у пациенток ГИ.

При сравнении процентного изменения показателей гемодинамики между этапами Т1 и С1 внутри ГИ и ГК статистически значимых различий средних значений величин снижения (повышения) ни по одному из параметров не было (рис. 3, а, б).

Рис. 3. Средние значения снижения/увеличения (%) показателей гемодинамики у пациенток по сравнению с исходным уровнем (этап Т0).

СистАД — систолическое артериальное давление; ДиастАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; СредАД — среднее артериальное давление; ШИ — шоковый индекс.

На этапе Т1 отмечено статистически значимое различие средних значений ЧСС (p=0,009) и уровня среднего АД (p=0,054) (рис. 4). Средние значения ШИ у пациенток ГИ и ГК ни в одной точке регистрации измерений статистически значимо не различались.

Рис. 4. Динамика средних значений частоты сердечных сокращений у пациенток в периоде наблюдения.

ЧСС — частота сердечных сокращений.

Обращает на себя внимание динамика показателей ЧСС и ШИ у женщин ГК между этапами Т1 и С1 (см. рис. 3, б). Различие не достигает статистической значимости, однако сами процентные значения снижения ЧСС и увеличения ШИ очень существенны: для ЧСС — 4% и почти 10% — на этапах Т1 и С1 соответственно, для ШИ — 16,5 и 10% — в эти же сроки. Вариабельность в обеих группах одинакова.

Среди пациенток ГИ с патологической кровопотерей более 1000 мл на этапе С1 почти у половины диастолическое АД повышалось в диапазоне 0—20% от исходного уровня, тогда как в ГК таких пациенток было только 2, все остальные имели показатели диастолического АД, равные исходному уровню (рис. 5). Учитывая, что этот феномен не отмечен у пациенток с объемом кровопотери менее 1000 мл, можно утверждать, что именно женщины с патологической кровопотерей определяют схожую картину при сравнении ГИ и ГК в целом — без стратификации на подгруппы по объему кровопотери.

Рис. 5. Изменения показателей артериального давления у пациенток исследуемых групп с объемом кровопотери более 1000 мл.

АД — артериальное давление.

Обращает на себя внимание особенность изменения ШИ у женщин подгруппы с кровопотерей более 1000 мл ГИ (рис. 6). Хотя в обеих группах у 75% пациенток на этапе Т1 и более чем 75% — на этапе С1 отмечались более высокие значения ШИ по сравнению с этапом Т0, однако у пациенток ГИ диапазон роста составил более 60%, тогда как у пациенток ГК — не более 40%.

Рис. 6. Изменения показателей частоты сердечных сокращений и шокового индекса у пациенток исследуемых групп с объемом кровопотери более 1000 мл.

ЧСС — частота сердечных сокращений.

Таким образом, наше исследование продемонстрировало отсутствие значимых статистических различий изменений гемодинамики между пациентками как во всей выборке, так и при разделении на подгруппы.

Обсуждая отсутствие изменений гемодинамики у пациенток обеих групп, в том числе и у пациенток с ГР, необходимо вспомнить о такой особенности механизма действия терлипрессина, как селективность — способность влиять на V1-вазопрессиновые рецепторы, преимущественно расположенные в гладкой мускулатуре сосудов и мышечной стенке внутренних органов. По-видимому, именно избирательное действие терлипрессина на микроциркуляторное русло миометрия при местном введении позволяет избежать системного вазопрессорного эффекта и связанного с этим гипертензивного эффекта.

Результаты нашего исследования показали безопасность местного применения терлипрессина у пациенток с гипертензивными расстройствами во время операции кесарева сечения. При введении в толщу миометрия терлипрессин не оказывает системного вазопрессорного эффекта у пациенток с гипертензивными расстройствами. на фоне применении препарата не было побочных и нежелательных реакций.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.