Обеспечение адекватного обезболивания пациентов с заболеваниями системы крови (ЗСК) — актуальная проблема, однако недостаточно освещенная в медицинской литературе. Отсутствие налаженной противоболевой службы в гематологии можно объяснить тем, что эта специальность основана сравнительно недавно: самые известные гематологические центры созданы в центральных городах России в 1960—1970 гг. [1]. В то же время и в других областях медицины наблюдается неадекватное обезболивание [2]. Весьма обнадеживающим и перспективным представляется тот факт, что область знаний о боли постоянно расширяется, возникает более глубокое понимание патофизиологии боли, появляются достижения в области фармакологических и нефармакологических методов анальгезии [3]. Тщательная оценка и надлежащим образом организованное лечение боли являются неотъемлемой частью высококачественной медицинской помощи [4]. Трудности купирования боли у пациентов с ЗСК связаны с ограничениями в выборе препаратов и методов обезболивания, тяжестью этих заболеваний и высоким риском развития осложнений [5].

Боль у пациентов с ЗСК может являться как проявлением самогó недуга (деструкция кости, сдавление опухолью, инфекция, тромбоз, асептический некроз и другие) и/или паранеопластического синдрома (артралгии, нейропатии, миопатии), так и осложнением химиотерапевтического лечения (мукозит, полинейропатия, миалгия, асептический некроз и т.д.). Кроме того, боль в гематологической клинике встречается при иммобилизации пациента (пролежни, контрактуры, трофические язвы) и/или при проведении хирургического лечения (послеоперационная рана, фантомная боль, спайки, рубцы, отеки) и/или воздействии лучевой терапии (дерматит, мукозит, некроз, фиброз, неврит, плексит, миелопатия и др.) [6].

Основные принципы оказания противоболевой помощи пациентам с ЗСК основаны на использовании классической «трехступенчатой» схемы, рекомендованной ВОЗ (назначение ненаркотических анальгетиков при слабой боли, трамадола и кодеина при умеренной боли и опиоидов при сильной боли) [7], однако многочисленные особенности гематологических заболеваний обусловливают определенные ограничения и противопоказания, которые представлены ниже. Важные принципы терапии боли в гематологии — превентивное обезболивание и использование мультимодальной анальгезии: одновременный прием нескольких препаратов с разными механизмами действия, коаналгетиков для достижения максимального обезболивающего эффекта с учетом патофизиологической основы боли [5]. При разработке схем обезболивания пациентов с ЗСК следует учитывать предпочтительные пути доставки лекарств. Принимая во внимание особенности гематологических заболеваний, внутримышечное введение анальгетиков и использование регионарной анальгезии противопоказано большинству пациентов из-за высокого риска геморрагических и инфекционных осложнений при нарушениях свертываемости крови и глубокой нейтропении. Предпочтительно использовать неинвазивные формы препаратов, при необходимости парентерального введения — возможно подкожное или внутривенное введение [6].

Помимо знания особенностей течения заболевания, чрезвычайно важно при назначении обезболивания у пациентов с ЗСК учитывать коагуляционный статус пациента. Выбор анестетиков и анальгетиков у пациентов с гипо- и гиперкоагуляцией будет различным. Анестезиологическое пособие во время операции и послеоперационное обезболивание представляют сложную проблему, так как многие препараты, применяемые для анестезии, угнетают функцию тромбоцитов. Среди ингаляционных анестетиков это, в первую очередь, галотан (вызывает необратимую дезагрегацию тромбоцитов), а также азота закись и современные ингаляционные анестетики, из препаратов для внутривенной анестезии — тиопентал натрия и пропофол. Миорелаксанты и наркотические анальгетики не оказывают существенного влияния на систему гемостаза [8]. Значительно осложняет проведение анестезии и анальгезии тот факт, что применение регионарных методов (спинально-эпидуральная анестезия, различные виды блокад) и использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) противопоказаны у пациентов с нарушениями гемостаза (тромбоцитопения, тромбоцитопатия, гипокоагуляция), а также с нейтропенией в связи с высоким риском развития геморрагических и инфекционных осложнений [9].

Далее представлены особенности противоболевой помощи пациентам с различными заболеваниями/состояниями системы крови.

Обезболивание пациентов с дефицитом факторов свертывания крови

Гемофилия — это врожденное нарушение свертываемости крови, вызванное дефицитом фактора свертывания крови VIII или фактора IX [6]. Текущий «золотой стандарт» профилактики геморрагических осложнений, в частности, гемартрозов — внутривенная инфузия недостающего фактора свертывания крови с раннего детства. У пациентов с гемофилией наиболее интенсивно поражаются коленные, голеностопные, локтевые суставы [9]. К сожалению, первичная профилактика недостаточно эффективна, и все еще возникают костно-мышечные осложнения. Более того, в мире 25—30% больных гемофилией не имеют доступа к первичной профилактике из-за ее высокой стоимости [10]. В настоящее время появилась возможность эндопротезирования крупных суставов, что существенно улучшило качество жизни больных гемофилией. Лечением таких пациентов должна заниматься хорошо скоординированная многопрофильная команда, в которую входят гематологи, хирурги, травматологи-ортопеды, реабилитологи и специалисты по лечению боли [11]. У больных гемофилией проблема обезболивания стоит особенно остро в связи с ограничениями использования регионарных методов анестезии и НПВП. Основой лечения острой боли у пациентов с гемофилией является незамедлительное введение препарата фактора VIII или IX и остановка кровотечения [6]. Всемирная федерация гемофилии рекомендует использовать ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) [9]. Существенным достоинством этих препаратов является отсутствие у них антитромбоцитарного эффекта, которое объясняется тем, что тромбоциты содержат только ЦОГ-1. Ингибиторы ЦОГ-2 не превосходят традиционные неселективные НПВП по своей противовоспалительной активности, но обеспечивают бóльшую безопасность применения у пациентов с гипокоагуляцией и заболеваниями желудочно-кишечного тракта [12]. Всемирная федерация гемофилии также допускает применение парацетамола [9]. По данным проводимых в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России исследований показателей гемостаза, парацетамол не оказывает влияния на состояние гемостаза и может безопасно применяться у пациентов с гемофилией и гипокоагуляционными состояниями другого генеза [13]. Одним из тяжелых побочных эффектов парацетамола является гепатотоксичность [14]. Учитывая высокий процент гепатита (вследствие частых гемотрансфузий) среди больных гемофилией, при использовании парацетамола следует не только соблюдать дозы и сроки применения, но и контролировать функцию печени. Необходимо учитывать нефротоксичность описанных выше препаратов, особенно при их сочетании и длительном использовании [15].

По опыту ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, перспективным у больных гемофилией представляется метод раневой анальгезии, заключающийся в установке специального многоперфорированного катетера для продленного введения местного анестетика в хирургическую рану [16].

Обезболивание пациентов с тромбоцитопенией

Одним из этапов лечения гематологических заболеваний, сопровождающихся тромбоцитопенией (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, различные виды лимфом и лейкозов, хронические миелопролиферативные заболевания и другие), зачастую является спленэктомия [6]. Хирургические вмешательства у гематологических пациентов сопряжены с высоким риском развития геморрагических осложнений. В периоперационном периоде показаны анальгетики, не влияющие на систему гемостаза: парацетамол, нефопам, опиоиды [5]. При применении парацетамола особое внимание уделяется уровню тромбоцитов, поскольку описаны случаи индуцированной им тромбоцитопении [17].

Противопоказано применение у пациентов с тромбоцитопенией неселективных НПВП. Ацетилсалициловая кислота индуцирует необратимое воздействие на ЦОГ-1: дезагрегация тромбоцитов наблюдается в течение всего периода жизни тромбоцитов (7—10 дней) [18]. Несмотря на то что остальные неселективные НПВП подавляют ЦОГ тромбоцитов временно, возможно развитие тяжелых геморрагических осложнений у пациентов с исходной гипокоагуляцией [19].

Многие гематологические пациенты с тромбоцитопенией на различных этапах лечения получают терапию глюкокортикостероидами (ГКС), в некоторых случаях с развитием осложнений в виде артериальной гипертензии, сахарного диабета, гиперлипидемии [6]. Таким пациентам нежелательно назначение и селективных НПВП, учитывая вызываемые ими кардиоваскулярные осложнения (инфаркт миокарда, инсульт) [20]. Не рекомендуется резко прерывать введение ГКС в интра- и послеоперационном периоде у пациентов, длительно получающих терапию последними. Как показал опыт ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, использование ГКС в схеме периоперационной анальгезии с парацетамолом и наркотическим анальгетиком существенно уменьшает интенсивность боли и снижает расход опиоидов [21]. Тем не менее назначение ГКС должно быть обоснованным, так как повышает риск развития инфекционных осложнений, вызывая иммуносупрессию [22].

Неопиоидный анальгетик нефопам можно рассматривать как компонент мультимодальной анальгезии у пациентов с гипокоагуляцией [5]. Негативное воздействие на гемостаз и слизистую желудка, как и у НПВП, у данного препарата не описано, в то же время нет описания применения нефопама у гематологических больных, его возможного влияния на гемостаз [23]. По данным ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, нефопам не влияет на плазменный и тромбоцитарный гемостаз, по анальгетическому эффекту примерно равен парацетамолу, однако способен вызывать такие побочные эффекты, как тахикардия и жажда [21].

Особенности болевого синдрома при гиперкоагуляционном синдроме

Гиперкоагуляционный синдром — состояние повышенной предрасположенности к тромбообразованию, с клиническими и лабораторными признаками гиперкоагуляции, активацией свертывающей системы крови, угнетением фибринолиза, но без острого тромбоза [24]. Возможными причинами развития гиперкоагуляционного синдрома могут являться мутации в генах тромбофилии, гипергомоцистеинемия, гиперфибриногенемия, недостаток протеина C/S, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром, воспалительные процессы (хронические и острые длительные), травмы, заболевания печени, онкогематологические заболевания, ожирение, гиподинамия, обезвоживание, гипоксия и другие. Гиперкоагуляционный синдром протекает без специфической клинической картины, однако симптомы могут включать преходящее головокружение, головную боль (обычно напоминающую мигрень, боль в икроножных мышцах, парестезии в конечностях) [25]. Многие пациенты с подобными жалобами безуспешно наблюдаются у разных специалистов, необоснованно принимают различные анальгетики, притом что единственно верным назначением в данном случае является терапия антикоагулянтами [26].

Особенности анальгезии у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) — гетерогенная группа (три центральных нозологии: истинная полицитемия, первичный миелофиброз и эссенциальная тромбоцитемия) нарушений системы крови клонального происхождения с избыточной пролиферацией миелоидных клеток костного мозга, несущих специфические мутации [27]. Картина боли при МПЗ весьма разнообразна: цефалгии, абдоминалгии, артралгии, эритромелалгии (состояние, вызванное повышенной вязкостью крови, внутрисосудистой гиперагрегацией тромбоцитов и воспалением артериол), почечные колики [6]. Особенностью клинической картины МПЗ являются тяжелые нарушения гемостаза, которые могут проявляться тромбозами, объясняющими болевой синдром, и кровотечениями [28]. Как правило, столь разнообразная клиническая форма и редкость заболевания приводят к трудностям диагностики, подвергают пациента длительным скитаниям по лечебным заведениям, полипрагмазии, бесконтрольному и безуспешному, порой опасному, применению анальгетиков. Использование неселективных НПВП может спровоцировать у этой категории пациентов желудочно-кишечные кровотечения [19]. Не показано также использование группы НПВП ингибиторов ЦОГ-2, принимая во внимание высокий риск тромботических осложнений, высокую частоту артериальной гипертензии у пациентов с МПЗ [20]. Все инвазивные методики обезболивания также противопоказаны в связи с высоким риском развития геморрагических и инфекционных осложнений [6]. Назначение гепатотропных анальгетиков (парацетамол, флупиртин, метамизол) противопоказано в связи с наличием у пациентов с такой патологией печеночной недостаточности, развивающейся на фоне тромбоза сосудов брюшной полости (особенно при синдроме Бадда—Киари) [14]. Таким образом, у пациентов с МПЗ назначение анальгетической терапии должно быть тщательно обоснованным и кратковременным во избежание дальнейших осложнений. При обнаружении тромбозов вен брюшной полости необходимо обследование на наличие точечной мутации V612F в гене JAK2 (в случае отрицательного результата — мутации в генах CALR и MPL) и скрининг на тромбофилию [6]. С учетом патогенеза развития болевого синдрома единственным адекватным, в том числе с точки зрения обезболивания, будет патогенетическое лечение (антикоагулянты, антиагреганты, циторедуктивная терапия) [29].

Особенности анальгезии при порфирии

Порфирии — группа наследственных заболеваний, вызванных нарушением активности различных ферментов биосинтетической цепи гема [6]. В дебюте характерны абдоминалгии, боль в конечностях и поясничном отделе позвоночника. Интенсивная боль в животе имитирует «острый живот», что может привести к операциям, резко ухудшающим состояние пациента [30]. По мере того как заболевание прогрессирует, появляется поражение черепных нервов, присоединяются острая сенсомоторная полинейропатия: гипо- и гиперестезии, парезы и параличи, которые приводят к иммобилизации, развитию пролежней. Острая стадия характеризуется психической неустойчивостью, неадекватностью, галлюцинациями и судорогами [31]. При порфирии необходимо лечение болевого синдрома с учетом существующих ограничений по применению анальгетиков. Основной механизм действия порфириногенных факторов связан с повышенной потребностью в синтезе цитохрома Р 450 или других гемопротеинов и, как следствие, интенсификацией синтеза гема, что в условиях недостаточной активности одного из ферментов цикла биосинтеза гема проявляется накоплением токсичных концентраций порфиринов и развитием острого приступа порфирии [32]. В соответствии с Российским регистром лекарственных средств среди обезболивающих, применяемых у пациентов с измененным метаболизмом порфиринов, есть препараты, которые при порфирии:

— разрешены: парацетамол, габапентин, тримеперидин;

— неоднозначны для применения (препараты следует применять с осторожностью и по возможности не применять): дулоксетин, венлафаксин, мелоксикам, трамадол;

— запрещены: метамизол натрия, напроксен, кетопрофен, ибупрофен, морфин, кодеин (кодеин+парацетамол), лидокаин, карбамазепин, амитриптилин [33].

Особенности болевого синдрома у пациентов с множественной миеломой

Множественная миелома (ММ) — злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией плазматических клеток костного мозга, присутствием моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке и/или моче и остеолитическими поражениями костей [6]. Боль у пациентов с ММ обусловлена специфическим остеодеструктивным процессом, спонтанными патологическими переломами, вызванными инфильтрацией костного мозга и костей плазматическими клетками опухоли. Боль у этой категории пациентов настолько интенсивна, что приводит к неподвижности и инвалидизации. Тяжелые полинейропатии возможны вследствие специфической химиотерапии, особенно бортезомибом, талидомидом и винкристином [34]. При отсутствии каких-либо противопоказаний терапия невропатической боли (НБ) у гематологического пациента проводится согласно утвержденным рекомендациям по лечению НБ [35]. В качестве адъювантных анальгетиков можно рассматривать бисфосфонаты (золедроновая кислота, памидроновая кислота, клодроновая кислота) и моноклональные антитела (деносумаб) [36].

Особенности боли при болезни Гоше

Болезнь Гоше — наследственное заболевание, характеризующееся дефектом фермента глюкоцереброзидазы, обусловливающим накопление глюкоцереброзида в различных органах (селезенка, печень, почки, легкие, костный мозг) [37]. Лечение заключается в назначении пожизненной заместительной ферментной терапии рекомбинантной глюкоцереброзидазой. Боль — один из наиболее ярких симптомов при этой патологии, она обусловлена повреждением трубчатых костей, появлением костных кризов (боль в костях), ограниченной подвижностью суставов, вызванной асептическим некрозом, и патологическими переломами [38]. Подход к назначению анальгетической терапии основан на том, что боль чаще всего имеет смешанный характер: ноцицептивная и периферическая нейропатическая [39].

Особенности болевого синдрома при серповидно-клеточной анемии

Серповидно-клеточная болезнь (СКБ) — группа состояний (включая серповидноклеточную анемию, талассемию), обусловленных наличием специфических мутаций в бета-глобиновом гене, приводящих к изменению физико-химических свойств гемоглобина [40]. Видоизмененные (серповидные) эритроциты окклюзируют микроциркуляторное русло, вызывают острую и хроническую ишемию тканей, что проявляется острой болью различной локализации (болевой криз): оссалгии, напоминающие боль при остеомиелите, и артралгии, сопровождающиеся повышением температуры, в раннем возрасте могут случаться головные боли с неврологическими проявлениями, дактилит, приапизм и другие. Анальгезия проводится с учетом патогенеза заболевания и общепринятых принципов обезболивания [41].

Боль, обусловленная применением гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — один из основных препаратов в гематологии, применяемых для увеличения количества нейтрофилов и макрофагов при фебрильной нейтропении на фоне химиотерапии, нормализующий противоинфекционный ответ [42]. При применении Г-КСФ может возникать боль в костях, вызванная ускоренной мобилизацией клеток крови из костного мозга. При рутинном применении Г-КСФ во время химиотерапии болевой синдром, как правило, неинтенсивный, в основном купируется НПВП [43]. При применении Г-КСФ в процессе мобилизации клеток при проведении аутологичной трансплантации костного мозга/стволовых клеток зачастую требуется обезболивание наркотическими анальгетиками [44].

Контролируемая пациентом анальгезия с применением опиоидных анальгетиков при заболеваниях системы крови

Контролируемая пациентом анальгезия (КПА) в настоящее время широко применяется во многих странах мира и ассоциируется с лучшими показателями лечения боли [45]. КПА проводят с использованием программируемого шприцевого насоса с настраиваемыми врачом параметрами безопасности: болюс — одномоментное введение анальгетика и локаут — интервал (время блокировки насоса между введениями). В ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России с 2015 г. успешно применяется метод КПА морфином у пациентов в послеоперационном периоде и у больных с тяжелыми болевыми синдромами, а также при других состояниях, сопровождающихся интенсивной болью (в частности, у пациентов с мукозитами ротовой полости, при оказании паллиативной помощи). Основное преимущество заключается в том, что данный вид обезболивания повышает качество оказания противоболевой помощи, позволяет пациенту самому проводить анальгезию, не дожидаясь прихода медперсонала. Своевременное введение анальгетика предотвращает развитие интенсивной, трудно купируемой боли.

Таким образом, боль у пациентов с ЗСК распространена, многолика и зачастую трудно излечима. Причиной этому является многогранность патогенеза возникновения боли. Основной задачей специалиста по боли в гематологии является дифференцированный подход и назначение индивидуальных схем обезболивания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.