Список сокращений

ДИ — доверительный интервал

РОТЭМ, ROTEM — ротационная тромбоэластометрия

ТЭГ — тромбоэластография

A_x — амплитуда сгустка, где _X — это минута

APTEM — тест РОТЭМ на основе анализа EXTEM, в котором фибринолиз подавляется апротинином

CT — время свертывания

CFT — время образования сгустка

EXTEM — тест РОТЭМ с активацией внешнего пути коагуляции с использованием рекомбинантного тканевого фактора

FIBTEM — тест РОТЭМ на основе анализа EXTEM, при котором активность тромбоцитов подавляется цитохалазином D

INTEM — тест РОТЭМ с активацией внутреннего пути коагуляции с использованием эллаговой кислоты

MCF — максимальная плотность сгустка

ML — максимальный лизис сгустка

NATEM — тест РОТЭМ без активаторов коагуляции

α angle — угол α

В последнее время для ургентной оценки системы гемостаза все большей популярностью пользуются интегральные тесты тромбоэластографии (ТЭГ) и ротационной тромбоэластометрии (РОТЭМ) [1—3]. Оба теста включены во многие алгоритмы лечения кровотечений, и на их основе принимаются решения о переливании донорских препаратов крови [4—7]. Хотя методика обоих тестов основана на регистрации динамики вязкоэластических свойств формирующегося сгустка, у них есть свои отличия [8, 9]. T. Kinard и соавт. считают, что РОТЭМ более чувствительна к гипофибриногенемии (РОТЭМ 100%, ТЭГ 0%) и аномальным показателям протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени (РОТЭМ 40%, ТЭГ 0%) [10]. В свою очередь ТЭГ имела бóльшую чувствительность к тромбоцитопении (ТЭГ 100%, РОТЭМ 0%). Проведя анализ работ, сравнивавших данные ТЭГ и РОТЭМ в Национальном центре биотехнологической информации США (PubMED) [11], A. Sankarankutty и соавт. продемонстрировали, что оба теста потенциально полезны для быстрой диагностики коагулопатии и помогают снизить частоту необоснованного переливания донорских препаратов крови, а различия их результатов объясняются разными активаторами свертывания крови, что и ограничивает прямое сопоставление тестов [9].

По сравнению с ТЭГ РОТЭМ является более современным методом, в котором процедура анализа стандартизована введением электронной пипетки, управляемой компьютером [12]. Метод все чаще используется в различных областях медицины, в том числе в акушерстве, при развитии послеродового кровотечения, поскольку считается, что использование прикроватных тестов улучшает исходы лечения массивной кровопотери [5, 7].

РОТЭМ позволяет быстро получить результат, проста в использовании, а графическое отображение ее результатов легко интерпретируется [13]. Проводимый анализ системы гемостаза содержит глобальную информацию о большинстве звеньев свертывания крови, включая уровень фибриногена, функцию тромбоцитов, каскад коагуляции, перекрестное связывание фибрина и фибринолиз, вследствие чего результаты ротационной тромбоэластометрии подразумевают под собой конкретные вмешательства для немедленной коррекции нарушений в системе гемостаза [14—16].

Производитель РОТЭМ компания «Tem International GmbH» (Германия) и дистрибьюторы в Российской Федерации в сопроводительной документации к аппарату сообщают, что производитель не установил строгих референсных значений показателей INTEM, EXTEM, FIBTEM, APTEM и NATEM ни для одной популяции пациентов, включая беременных, а эти показатели в норме весьма вариабельны [17—19]. На сегодняшний день не существует и систематического обзора, оценивающего показатели РОТЭМ у беременных и рожениц в доношенном сроке и при физиологически протекающей беременности. Учитывая возрастающую популярность РОТЭМ, необходимо обобщить и систематизировать данные по референсным значениям этого метода. В связи с этим мы приступили к систематическому поиску и анализу опубликованных показателей РОТЭМ у беременных и рожениц.

Источники данных и стратегия поиска

Систематический обзор выполнен в соответствии с протоколами PRISMA и ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России [20, 21].

Двумя исследователями (Р.А.М. и Р.Ю.С.) независимо друг от друга выполнен поиск статей, опубликованных на английском языке с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2020 г. в базах данных PubMed, MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) и на русском языке с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2020 г. в Академии Google (Google Scholar). Затем два рецензента (К.А.В. и Ш.Е.М.) оценивали соответствие полного текста статей критериям включения. В случае необходимости рецензенты разрешали спорные вопросы путем достижения консенсуса.

Поисковый запрос включал слова на английском языке «ROTEM obstetric», «Thromboelastometry obstetric», «ROTEM pregnancy» и «Thromboelastometry pregnancy», на русском — «РОТЭМ у беременных», «ROTEM у беременных», «Тромбоэластометрия у беременных», «РОТЭМ у рожениц», «ROTEM у рожениц», «Тромбоэластометрия у рожениц». Для включения в метаанализ отобраны все исследования, выполненные у беременных и рожениц. Во всех найденных работах изучена библиография с целью выявления дополнительных, не обнаруженных ранее, публикаций. Изучены названия и краткое содержание исследований, чтобы удалить возможные дублирующие результаты, идентифицированные при поиске в различных базах данных.

Критерии выбора исследований

Оценка соответствия работ критериям включения проводилась в три этапа: на основе заголовка, на основе аннотации и, наконец, на основе полного текста статьи.

В обзор включались исследования, содержащие показатели РОТЭМ у беременных в III триместре беременности и с доношенным сроком, а также рожениц.

Критерии исключения:

— исследования, не содержащие показатели РОТЭМ;

— исследования у беременных, рожениц и родильниц с неакушерской патологией;

— исследования с использованием РОТЭМ у беременных и рожениц с развитием послеродового кровотечения;

— исследования с использованием РОТЭМ у беременных и рожениц с врожденной или приобретенной патологией системы гемостаза;

— исследования с использованием РОТЭМ у беременных и рожениц с преэклампсией, эклампсией или любой формой HELLP-синдрома;

— описания клинических случаев;

— дублирующие публикации.

Первичными конечными точками метаанализа являлись референсные значения (2,5—97,5% доверительный интервал, ДИ) показателей тестов INTEM, EXTEM, FIBTEM, APTEM и NATEM. Вторичными конечными точками были взвешенное среднее значение и стандартное отклонение показателей этих тестов.

Извлечение данных

Данные публикаций, отвечающих критериям включения и исключения, извлечены в соответствии с заранее определенными критериями. Нас интересовали следующие данные, касающиеся любых тестов РОТЭМ: время свертывания (CT) (с), время образования сгустка (CFT) (с), амплитуда (A): A5 (мм), A10 (мм), A15 (мм), A20 (мм), A30 (мм), максимальная плотность сгустка (MCF), угол α (α angle) (°), максимальный лизис сгустка (ML) (%).

Статистическая обработка данных

Поскольку между результатами исследований отмечались существенные различия, что отразило заметную гетерогенность выборки, для расчетных процедур метаанализа приняли модель со случайными эффектами.

В работах, отобранных для нашего метаанализа, дисперсии существенно различались, а выборочные распределения статистически значимо отклонялись от нормального закона. Эти особенности синтезируемых данных не позволили применить традиционный метод оценки накопленного референсного интервала, при котором оценка весов исследований проводится на основе стандартных отклонений. Поэтому из нескольких алгоритмов расчета оценки накопленного референсного интервала выбран эмпирический метод, при котором веса исследований определяются на основе объемов их выборок. Этот метод расчетной процедуры метаанализа свободен от требований равенства внутренних дисперсий между исследованиями и не требует спецификации выборочного закона распределения внутри исследования.

Расчеты проводились по формулам и алгоритму, предложенному в работе L. Siegel и соавт. [22], средствами электронных таблиц Excel.

В случае, если результаты исследований представлены в формате медианы и межквартильных рангов, медианы и 95% ДИ, медианы и минимального и максимального значения, они переведены в средние значения и стандартное отклонение с использованием формулы X. Wan и соавт. [23]; ошибка среднего преобразована в стандартное отклонение умножением на квадратный корень из численности выборок [24].

Результаты

Выбор исследований

При поиске на английском языке найдено 532 потенциально релевантных исследования, из которых 496 исключены после просмотра заголовка или аннотации. На предмет включения рассмотрены полные тексты 36 статей. Из них 25 статей соответствовали как минимум одному критерию исключения. В итоге осталось 11 статей для детального изучения [25—33]. Статьи J. Lee и соавт. [34, 35] исключены, так как в более позднюю статью авторского коллектива, вероятно, включены ранее описанные показатели РОТЭМ, и нельзя исключить повторяющиеся данные, учитывая, что исследования проводились в одном и том же учреждении [33]. При поиске на русском языке найдено 336 потенциально релевантных работ, из которых 324 исключены после просмотра заголовка или аннотации. На предмет включения рассмотрены полные тексты 13 статей. Из них 9 статей соответствовали как минимум одному критерию исключения. В итоге осталось 4 статьи для детального изучения [36—39]. Процесс отбора публикаций, вошедших в метаанализ, представлен на рисунке.

Отбор исследований для систематического обзора в соответствии с рекомендациями PRIZMA Checklist (схема).

Описание исследований, включенных в метаанализ

В итоговый анализ включили данные 13 исследований (9 англоязычных и 4 русскоязычных); из некоторых работ частично включали лишь данные, удовлетворявшие критериям включения. В результате в метаанализ вошли 1328 беременных и 121 роженица, которым выполнены различные тесты РОТЭМ. Данные включенных исследований представлены в табл. 1 [25—33, 36—39], а показатели различных тестов — в табл. 2A [25, 29, 39], 2E [25, 26, 28—33, 37, 39], 2F [25, 26, 29, 31—33, 39], 2I [25, 26, 27—30, 32, 33, 37, 39], 2N [36, 38].

Таблица 1. Данные исследований, включенных в систематический обзор и метаанализ

Таблица 2A. Данные тестов APTEM беременных и рожениц

Примечание. Данные в таблице представлены в виде: Mean (SD) (n) или Median (IQR) (n). Для исследования Ю.С. Распопин и соавт, 2020 [39] данные представлены в виде Mean [min—max] (n), для CT Median (95% reference limits).

Таблица 2E. Данные тестов EXTEM беременных и рожениц

Примечание. Данные в таблице представлены в виде: Mean (SD) (n) или Median (IQR) (n). Для исследований: S. Armstrong и соавт., 2011 [26] данные представлены в виде Median (95% reference limits) (n), Ю.С. Распопин и соавт., 2020 [39] данные представлены в виде Mean [min—max] (n), для CT и CFT Median (95% reference limits).

Таблица 2F. Данные тестов FIBTEM беременных и рожениц

Примечание. Данные в таблице представлены в виде: Mean (SD) (n) или Median (IQR) (n). Для исследований: S. Armstrong и соавт., 2011 [26] данные представлены в виде Median (95% reference limits) (n), Ю.С. Распопин и соавт., 2020 [39] данные представлены в виде Mean [min—max] (n), для CT и CFT Median (95% reference limits).

Таблица 2I. Данные тестов INTEM беременных и рожениц

Примечание. Данные в таблице представлены в виде: Mean (SD) (n) или Median (IQR) (n). Для исследований: S. Armstrong и соавт., 2011 [26] данные представлены в виде Median (95% reference limits) (n), Ю.С Распопин и соавт., 2020 [39] данные представлены в виде Mean [min—max] (n), для CT и CFT Median (95% reference limits).

Таблица 2N. Данные тестов NATEM беременных

Примечание. Данные в таблице представлены в виде: Mean (SD) (n) или Median (IQR) (n).

Риск смещения

Для оценки рисков смещения рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) обычно используются рекомендации Кокрейновского справочника по систематическим обзорам [24]. Однако в этом метаанализе не подразумевается проведение РКИ, так как большинство исследований является проспективными, без вмешательств.

Мы выделили возможные факторы риска смещения: наличие родовой деятельности, ожирение (индекс массы тела, равный и >30 кг/м²), этническая группа. Однако при детальном анализе исследований выявлено, что, согласно исследованию J. Lee и соавт. [33], несмотря на статистически значимое различие средних значений показателей INTEM, EXTEM и FIBTEM между беременными и роженицами, они попадают в референсные значения обеих групп (беременные и роженицы), что говорит о клинически незначимой разнице этих средних показателей. Исследование J. Lee и соавт. [35] не выявило статистически и клинически значимых различий показателей РОТЭМ между беременными с ожирением и без него. Производитель аппарата РОТЭМ компания «Tem Group» рекомендует, чтобы каждое учреждение провело анализ показателей РОТЭМ у здоровых лиц в своем регионе, так как географическое положение может оказывать определенное влияние на показатели. Однако анализ работы D. Gootjes и соавт. [32] не выявил статистически и клинически значимых различий в показателях РОТЭМ между беременными различных этнических групп («европеоидная, турецкая, марокканская, африканская, индуистская, азиатская» и др.). Следует отметить, что D. Gootjes и соавт. [32] в своей работе, по всей видимости, разделили беременных по месту рождения и языковым принципам, а не по этническому происхождению.

В целом возможные факторы риска смещения первичных конечных точек отсутствовали, и все исследования, включенные в метаанализ, имели достаточно высокое качество.

Анализ показателей тестов РОТЭМ

Для всех показателей тестов РОТЭМ рассчитаны взвешенное среднее значение и референсные значения (2,5—97,5%). Результаты представлены в табл. 3—7 [17, 18].

Таблица 3. Показатели теста INTEM

Примечание. CT — время свертывания крови; CFT — время образования сгустка; α angle — угол α; A — амплитуда; MCF — максимальная плотность сгустка; ML — максимальный лизис сгустка.

Таблица 4. Показатели теста EXTEM

Примечание. CT — время свертывания крови; CFT — время образования сгустка; α angle — угол α; A — амплитуда; MCF — максимальная плотность сгустка; ML — максимальный лизис сгустка. Исключено исследование L. van Rheenen Flach и соавт. [28], так как среднее значение показателя CT критически удлинено (92 с), что является отклонением от референсных значений согласно другим исследованиям. L. van Rheenen-Flach и соавт. [28] в анализе проведенной работы не могут объяснить такое критическое удлинение.

Таблица 5. Показатели теста FIBTEM

Примечание. CT — время свертывания; CFT — время образования сгустка; α angle — угол α; A — амплитуда; MCF — максимальная плотность сгустка; ML — максимальный лизис сгустка.

Таблица 6. Показатели теста APTEM

Примечание. CT — время свертывания; CFT — время образования сгустка; α angle — угол α; A — амплитуда; MCF — максимальная плотность сгустка; ML — максимальный лизис сгустка.

Таблица 7. Показатели теста NATEM

Примечание. CT — время свертывания; CFT — время образования сгустка; α angle — угол α; A — амплитуда; MCF — максимальная плотность сгустка.

Обсуждение

РОТЭМ основана на методе ТЭГ, первоначально описанном H. Hartert более 70 лет назад [40]. РОТЭМ графически отражает взаимодействие тромбоцитов с факторами коагуляции от связывания тромбоцитов с фибрином через агрегацию тромбоцитов, ретракцию сгустка и перекрестное связывание фибрина до возможного лизиса сгустка.

После появления РОТЭМ производитель РОТЭМ указал референсные показатели тестов, основываясь на нескольких исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах. В дальнейшем появлялось все больше и больше исследований с использованием РОТЭМ не только на здоровых пациентах, но и у больных с различной патологией как системы гемостаза, так и общего хирургического и терапевтического профиля [18]. Накопленные данные позволили определить референсные показатели (РОТЭМ) для популяции небеременных. Во время беременности происходят изменения в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции, требующие определения собственных норм [33].

В проведенном нами анализе данные РОТЭМ получены у 1328 беременных и 121 роженицы, взвешенный средний возраст составил 30,3 (7,6) года.

В метаанализ вошли в основном беременные, группа рожениц была немногочисленной и представляла данные лишь одного исследования J. Lee и соавт. [33], включающего 121 пациентку. J. Lee и соавт. выявили статистически значимое увеличение средних значений некоторых параметров РОТЭМ у рожениц по сравнению с беременными, таких как FIBTEM — A5 21,05 мм и 19,7 мм соответственно (p=0,008); EXTEM — A5 54,8 и 53,2 мм соответственно (p=0,025); EXTEM — CT 52,2 и 53,7 с соответственно (p=0,049). Клиническая значимость такого увеличения, на наш взгляд, несущественна, учитывая довольно широкие референсные интервалы показателей тестов РОТЭМ. Однако вопрос о влиянии родов на систему гемостаза остается открытым и требует проведения дальнейших исследований в этой области.

Анализируя средние значения показателей тестов РОТЭМ (INTEM, EXTEM, FIBTEM, APTEM) и их стандартные отклонения, мы выявили, что существуют значительные различия между исследованиями, включенными в метаанализ. К сожалению, определить, являются ли они статистически значимыми, не имея первичных данных, невозможно. Большинство исследований включало в себя беременных и рожениц различных этнических групп («европеоидная, турецкая, марокканская, африканская, индуистская, азиатская» и др.), что скорее всего могло повлиять на разницу значений средних показателей тестов РОТЭМ, учитывая, что в общей популяции существует большая вариабельность показателей тестов коагуляции между различными этническими группами [41—45].

Укорочение референсных интервалов CT и CFT, характеризующих скорость формирования сгустка, во всех тестах РОТЭМ (INTEM, EXTEM, FIBTEM, APTEM) подтверждает состояние хронометрической физиологической гиперкоагуляции (более быстрое время начала свертывания) во время беременности за счет увеличения содержания факторов свертывания крови и концентрации фибриногена [46]. Нижние и верхние границы референсных интервалов показателей A5, A10, A15, A20, A30 и MCF во всех тестах РОТЭМ (INTEM, EXTEM, FIBTEM, APTEM, NATEM), отражающие плотность сгустка в разных временных точках, гораздо выше аналогичных показателей у небеременных, что свидетельствует о структурной физиологической гиперкоагуляции (более плотное образование сгустка) во время беременности.

На фоне этих изменений в свертывающей системе крови отмечается увеличение взвешенного среднего значения ML по сравнению с небеременной популяцией в тесте INTEM ML с референсным интервалом 0,0—16,2% и EXTEM ML с референсным интервалом 0,0—18,3%. На фоне увеличения ML отсутствуют существенные изменения в тесте FIBTEM ML, что, вероятнее всего, связано с ретракцией сгустка за счет тромбоцитов, а не с тенденцией к гиперфибринолизу [47]. Это предположение подтверждается отсутствием явных изменений в тесте FIBTEM ML с референсным интервалом 0—3,6%, который свидетельствует об отсутствии гиперфибринолиза, а также тестом APTEM ML с референсным интервалом 0,0—13,3%, в котором фибринолиз подавляется апротинином (антагонистом плазмина). Важно, что изменение показателя ML в тестах EXTEM, FIBTEM и APTEM оценивалось в одних и тех же исследованиях N. de Lange и соавт. [29] и Ю.С. Распопина и соавт. [39]. В ряде работ с использованием РОТЭМ [48, 49], посвященных постанализу глобального исследования WOMAN trial (применение транексамовой кислоты при послеродовом кровотечении) [50], критерием установления диагноза «гиперфибринолиз» считали уровень EXTEM ML >15%. Учитывая полученные нами данные, по-видимому, EXTEM ML >15% является пороговым значением, при котором необходимо вводить антифибринолитические препараты для коррекции гиперфибринолиза.

Представляют интерес данные теста FIBTEM как суррогатного показателя уровня фибриногена по Клаусу, который остается главным предиктором развития массивных послеродовых кровотечений [16]. В нашем анализе референсных показателей теста FIBTEM A5 (плотность сгустка на 5-й минуте) продемонстрировал, что его нижняя граница составила 12 мм. Именно этот уровень считается нижней границей почти во всех исследованиях, посвященных послеродовому кровотечению, для принятия решения о введении концентрата фибриногена или трансфузии криопреципитата [51—55], а в дальнейшем он принят за красную черту, ниже которой необходима коррекция уровня фибриногена [56, 57].

Ограничения исследования

В проведенном метаанализе можно выделить несколько ограничений. Не все показатели тестов получены у беременных, число которых достаточно для того, чтобы сделать полноценные и окончательные выводы. Ряд показателей тестов NATEM и APTEM рассчитан по данным одного исследования, что, вероятнее всего, не отражает полностью референсные значения для выбранной генеральной совокупности.

Анализ работ, включенных в метаанализ, показал, что географический регион проживания, особенно в Европейских странах, часто имеет большие различия в этнических группах беременных и рожениц. Несмотря на то что работа D. Gootjes и соавт. [32] не выявила статистически и клинически значимых различий в показателях РОТЭМ между беременными различных этнических групп, мы считаем, что для окончательного исключения наличия вариабельности показателей тестов РОТЭМ в зависимости от этнического происхождения беременной или роженицы необходимы дальнейшие исследования.

Заключение

Проведенный систематический обзор и метаанализ позволили определить референсные интервалы показателей ротационной тромбоэластометрии во время беременности. Выявлено наличие структурной и хронометрической гиперкоагуляции, характерной для физиологически протекающей беременности. Эти данные могут быть использованы в повседневной практике и быть включены в различные клинические рекомендации коррекции системы гемостаза, в том числе при лечении и профилактике массивных акушерских кровотечений.

Для более точной диагностики локальных изменений показателей ротационной тромбоэластометрии у беременных и рожениц в зависимости от их этнического происхождения мы рекомендуем самостоятельно определить референсные интервалы ротационной тромбоэластометрии у беременных и рожениц в своем регионе.

Благодарность

Выражаем благодарность профессору Константину Михайловичу Лебединскому за помощь в подготовке статьи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.