Особенности метаболических расстройств и факторы риска развития осложнений делирия при острых тяжелых отравлениях этанолом

На протяжении десятилетий злоупотребление алкоголем остается одной из наиболее важных проблем современного общества. Систематическое употребление алкоголя является одной из основных причин преждевременной смертности населения трудоспособного возраста [1—3]. По данным Всемирной организации здравоохранения, потребление алкоголя с вредными последствиями приводит к 3 млн смертей ежегодно (5,3% всех случаев смерти от заболеваний и травм), при этом 25% летальных исходов в результате алкогольной зависимости приходится на лиц молодого возраста — от 20 до 39 лет [4, 5].

Установлено, что 20% населения в мире злоупотребляют алкоголем, из них более чем у 50% наблюдаются признаки хронического алкоголизма [6], от 3 до 5% по крайней мере раз в жизни проходили лечение по поводу тяжелого абстинентного синдрома (АС) [7], который, как известно, является предиктором неблагоприятного течения болезни [8]. В последние годы сохраняется высокий показатель госпитализации в многопрофильный стационар больных с острым отравлением этанолом, а в структуре химических отравлений данный показатель достиг 56,7% [9, 10].

Доказано, что делирий развивается у 60—80% больных отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [11]. В настоящее время исследование алкогольного делирия (АД), белой горячки (Delirium tremens), представляется крайне актуальным. Распространенность АД составляет от 1 до 10% среди пациентов, страдающих алкогольной зависимостью [5]. Известно, что у пациентов ОРИТ АД диагностируется в 50% случаях [12] и может протекать атипично и в сложной форме [13, 14].

По данным литературы, к факторам риска развития АД относятся: длительный стаж употребления алкоголя, наличие тяжелой соматической патологии, снижение концентрации тромбоцитов, высокий уровень гомоцистеина и низкий уровень пиридоксина в крови, гипокалиемия, снижение активности антиоксидантной системы и др. [15—18]. Доказана генетическая предрасположенность к его развитию за счет полиморфизма гена транспортера дофамина SLC6A3 [19].

В отсутствие своевременной диагностики и раннего адекватного лечения АД может привести к смертельному исходу вследствие тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, сепсиса, электролитных нарушений, развития судорожного синдрома [20].

К препаратам первой линии вместе с инфузионной терапией в лечении АД разрешены к использованию бензодиазепины, фенобарбитал, пропофол, галоперидол, субстратные антигипоксанты, дексмедетомидин [21—23], рекомендовано введение в наркоз при выраженном психомоторном возбуждении [24].

Следует отметить, что при всем многообразии научных данных существует ограниченное количество исследований метаболических нарушений при острых тяжелых отравлениях этанолом, осложненных делириозным синдромом (ДС), что и определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования — провести анализ метаболических расстройств и факторов риска развития осложнений делирия при острых тяжелых отравлениях этанолом с учетом использования в лечении субстратного антигипоксанта на основе янтарной кислоты.

Обследованы 111 пациентов мужского пола с острым тяжелым отравлением этанолом, осложненным делирием. Средний возраст составил 41,9±9,68 года, 40,1 [35; 49] года. Пациенты получали лечение в ОРИТ токсикологического центра многопрофильного стационара.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУ «СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе», протокол от 23.01.18 за №1. Все пациенты разделены на 2 группы в зависимости от тактики проводимого лечения. В 1-ю группу (n=60) включены пациенты, получавшие цитофлавин (ООО НТФФ «ПОЛИСАН», Россия) по 20 мл 2 раза в сутки в разведении в 10%-м растворе глюкозы. Во 2-ю группу (группу сравнения) (n=51) включены пациенты, в стандартную схему лечения которых не входил цитофлавин и другие субстратные антигипоксанты. Стандартная схема включала в себя инфузионную терапию с использованием изотонических и глюкозо-калиевых растворов, обогащенных электролитами, и натрия гидрокарбонат при метаболическом ацидозе. Группы не различались по возрасту, длительности употребления алкоголя и исходному соматическому состоянию. Обследование проводили в 1-е, на 3-и, 5-е и 7-е сутки лечения. Весь курс лечения составил 7 дней. У больных изучен анамнез заболевания. Диагноз АД устанавливали в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (WHO, 1992). Для оценки выраженности и тяжести АД использована психометрическая шкала DRS-R-98 (P. Trzepacz и соавт., 1988) соматического состояния — шкала Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II (АРАСНЕ II) (W. Knaus, 1985). Уровень сознания оценивали по шкале комы Глазго (G. Teasdale, B. Jennett, 1974). Лабораторные методы включали в себя оценку: общего клинического анализа крови; газов крови (ГК) и параметров кислотно-основного состояния (КОС) артериальной крови с помощью анализатора COBAS B221 (Roche Diagnostics GmbH, Германия); аммиака в капиллярной крови с помощью прибора Pocket Chem BA PA-4140 (Arkray Factory Inc., Япония); лактата в капиллярной крови с использованием портативного биохимического анализатора Accutrend Plus (Roche Diagnostics GmbH, Германия); минутного поглощения кислорода легкими (VO₂) и минутной экскреции углекислого газа (VCO₂) аппаратом Quark RMR (Cosmed, Италия); восстановленного глутатиона (ВГ) по методу G. Elman (1959), малонового диальдегида (МДА) по методу M. Uchiyama (1978).

Статистический анализ данных выполнен с помощью IBM SPSS Statistics v. 23.0 с расчетом показателей M±SD, Me [Q25; Q75]. Номинальные данные сравнивали с помощью критерия χ² с поправкой на непрерывность и критерия точной вероятности Фишера (F). Для проведения внутригруппового сравнения медианных значений в различные временные периоды в пределах одной группы использовали непараметрический критерий Уилкоксона. Для сравнения количественных показателей прогноза делирия использовали непараметрический корреляционный анализ (ρ Спирмена) между зависимыми переменными и дихотомическими переменными. Для установления влияния факторов и ковариат в группах обследованных пациентов использовали многофакторный анализ методом MANCOVA с помощью критерия «след Пиллаи» (V) с оценкой размера эффекта (объясненной дисперсии η²).

Больные доставлены в многопрофильный стационар с места проживания в 47,5% (53) случаев, с улицы — в 33,9% (38) случаев, с места дорожно-транспортного происшествия в 18,6% (20) случаев. Средняя концентрация этанола в крови при поступлении составила 4,68±0,5 ‰, 4,6 [4,5; 4,6] ‰. Средний стаж употребления алкоголя составил 9,54±3,4 года, 9 [8; 12] лет. Тяжесть соматического состояния по шкале АРАСНЕ II при поступлении соответствовала 10,44±2,3 балла, 10 [9; 12] баллам. Пациенты в большей доле случаев поступали в состоянии выключенного сознания до уровня комы I, 8,18±0,54 балла, 8 [8; 8,5] баллов по шкале комы Глазго. Наблюдались признаки гипоксемии со снижением PaO₂ до 74,7 [70,4; 77,6] мм рт.ст., сдвигом КОС до метаболического ацидоза pH=7,23 [7,21; 7,25] с дефицитом оснований (ВЕ) до –9,9 [–4,5; –10,2] ммоль/л.

Оценка эффективности проводимой терапии показала, что в обеих группах наблюдались статистически значимые межгрупповые различия по выраженности ДС (V=1,802; F=9,060; p<0,001; η²→60,1%), динамике показателей метаболизма и активности антиоксидантной системы защиты клеток организма (V=0,962; F=33,803; p<0,001; η²→96,2%).

ДС диагностировали вслед за восстановлением ясности сознания в среднем через 11,3±2,7 ч, 11 [9; 13] ч после выхода из комы. Делирий в 90,3% (100) случаев отличался постепенным развитием, преобладанием в первые часы признаков аллопсихической дезориентировки без галлюцинаторно-бредовых симптомов. Внешний вид больных отличался застывшим выражением лица, сменявшимся испуганным видом, наблюдалось чередование эпизодов суетливого возбуждения с активным сопротивлением медицинским назначениям и двигательной заторможенностью с повышением тонуса мышц спины, шеи, разгибателей. В вечернее и ночное время диагностировались истинные слуховые и зрительные галлюцинации с устрашающим и угрожающим жизни содержанием на фоне аффекта страха и напряженной тревоги, бредовыми высказываниями, ложным узнаванием окружающих людей, стремлением больного покинуть отделение, соматовегетативными нарушениями в виде тремора рук и тела, гипергидроза, тахикардии, гипертермии. Осложненный ДС выявлен в 9,7% (11) случаев, он протекал с аментивным помрачением сознания, двигательной заторможенностью, повышением тонуса мышц и глубокой атаксией, разнообразными гиперкинезами.

Оценка влияния цитофлавина на метаболические процессы и тяжесть ДС у больных с отравлением этанолом тяжелой степени продемонстрировала наибольший положительный эффект препарата на динамику выраженности лактат-ацидоза, активность цитолитических ферментов, активность ВГ — основного показателя антиоксидантной защиты клеток организма и МДА — продукта свободнорадикального окисления липидов, отражающего степень окислительного стресса в организме (табл. 1).

Таблица 1. Оценка влияния цитофлавина на метаболические процессы и выраженность делириозного синдрома у больных с отравлением этанолом тяжелой степени

Примечания. SS — внутригрупповая изменчивость; F — критерий точной вероятности Фишера; p — статистическая значимость; η² — дисперсия; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; ВГ — восстановленный глутатион; МДА — малоновый диальдегид.

Наглядно динамика выраженности ДС, показателей, отражающих метаболические нарушения и активность антиоксидантной защиты клеток организма у обследованных больных, представлена в табл. 2, 3.

Таблица 2. Динамика основных показателей, характеризующих метаболические нарушения и тяжесть делириозного синдрома у больных с тяжелым отравлением этанолом

Примечание. p — статистическая значимость различий внутри группы.

Таблица 3. Динамика основных показателей цитолитических ферментов, восстановленного глутатиона и малонового диальдегида у больных с тяжелым отравлением этанолом, осложненным делирием

Примечание. p — статистически значимое различие внутри группы; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; ЩФ — щелочная фосфатаза; ВГ — восстановленный глутатион; МДА — малоновый диальдегид.

Как видно из данных, представленных в табл. 2, ДС имел отчетливую выраженность с 1-х по 3-и сутки наблюдения, затем наблюдалась постепенная редукция психоза. У пациентов 1-й группы начиная с конца 3-х суток терапии цитофлавином общая тяжесть ДС по шкале DRS-R-98 снизилась до 21 [20; 23] балла, а к 7-м суткам — до минимальных значений — 9 [7; 9] баллов (p=1,2×10^–4). У исследуемых 2-й группы только к 7-м сутками наблюдался регресс психопатологической симптоматики. Следует указать на то, что у больных 2-й группы в период 3-х суток интенсивность психоза достигла пика своего значения — 27 [26; 27] баллов с превышением на 4% его выраженности в 1-е сутки.

При оценке динамики тяжести ДС по шкале DRS-R-98 с учетом маргинальных средних значений полученные статистические данные также свидетельствуют о тенденции к ее снижению начиная с 3-х суток лечения цитофлавином в 1-й группе и с 5-х суток — во 2-й группе (см. рисунок).

Рис. Оцениваемые маргинальные средние значения тяжести делирия при острых тяжелых отравлениях этанолом по шкале DRS-R-98 в период лечения.

График в виде пунктирной линии — основная группа, график в виде сплошной линии — группа сравнения. По оси абсцисс — дни наблюдения (сутки), по оси ординат — оценка тяжести делирия по шкале DRS-R-98 (баллы).

У больных 1-й группы при использовании изучаемого препарата наблюдалось повышение как VO₂ к 3-м суткам на 10,4%, а к 5-м суткам — на 16,05%, так и объема выделения СО₂ на 5,0% и 3,02% соответственно. У пациентов 2-й группы статистически значимых изменений указанных показателей не было. Данные статистического анализа убедительно доказывают прямое влияние активных компонентов изучаемого субстратного антигипоксанта на психические процессы — в первую очередь за счет нормализации кислородно-транспортной функции крови и перехода на аэробный метаболизм, что подтверждается ранее проведенным исследованием [25].

Метаболический лактат-ацидоз у пациентов обеих групп наблюдался в период максимальной выраженности ДС, а в дальнейшем, к 5-м суткам, концентрация лактата как основного показателя гистотоксической гипоксии снизилась у пациентов 1-й группы до 3 [2,2; 3,0] ммоль/л, к 7-м — до 1,3 [1,1; 2,1] ммоль/л. У больных 2-й группы наблюдалась противоположная динамика, так, к 3-м суткам концентрация лактата в капиллярной крови увеличилась на 6,9% по сравнению с уровнем в 1-е сутки, а статистически значимое снижение его концентрации наблюдалось только к 7-м суткам лечения (3 [2,1; 3,0]; p=1,1×10^–4).

Гиппераммониемия у пациентов обеих групп сохранялась до конца 5-х суток лечения с последующим уменьшением уровня аммиака в капиллярной крови до референсных значений к 7-м суткам наблюдения. Полученные данные свидетельствуют о нейротоксичном действии эндогенного аммиака, что находит свое подтверждение в ранее проведенных исследованиях [26].

Как видно из табл. 3, активность цитолитических ферментов в значительной степени зависела от выраженности гипераммониемии и лактат-ацидоза. Так, в 1-е сутки делирия обнаруживалась высокая концентрация в крови аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и аланинаминотрасферазы (АлАТ). У пациентов 1-й группы вслед за уменьшением выраженности тканевой гипоксии содержание цитолитических ферментов статистически значимо снизилось к 3-м суткам лечения, у исследуемых 2-й группы — к 5-м суткам.

У пациентов обеих групп в 1-е сутки наблюдения выявлены снижение антиоксидантной защиты клеток организма (активности ВГ) и высокая активность МДА. Данные находят свое подтверждение в работе В.Д. Прокопьевой и соавт. (2017) [27]. В ходе лечения у больных, получающих терапию цитофлавином, активность ВГ к 3-м суткам увеличилась на 21,2%, к 5-м суткам — на 25,5%. В группе сравнения похожей динамики не было. Следует отметить, что активность МДА снижалась у пациентов 1-й группы начиная с 3-х суток терапии на 16,6%, к 5-м суткам — на 16,2%. У исследуемых 2-й группы наблюдалась противоположная динамика.

В ходе исследования установлено, что осложнения ДС наблюдались у больных 1-й группы в 9,6% (6) случаев, у больных 2-й группы — в 37,2% (19) случаев (χ²=13,069; p<0,001). Из осложнений наиболее часто диагностировались: нозокомиальная пневмония — в 62,5% (15) случаев, острая почечная недостаточность — в 58,3% (14) случаев, острая сердечно-сосудистая недостаточность — в 50% (12) случаев, острый панкреатит и обострение хронического панкреатита — в 35,7% (9) случаев, сепсис — в 25% (6) случаев.

Статистически значимо чаще осложнения ДС при острых тяжелых отравлениях этанолом встречались у больных: в возрасте старше 45 лет (ϕ=0,162; p=0,0001); не имеющих постоянной работы и семьи (ϕ=0,212; p=0,027); с повторным делирием в анамнезе (ϕ=0,537; p<0,001); с неоднократным обращением и лечением в стационаре по поводу тяжелого абстинентного синдрома (ϕ=0,308; p<0,01); с травмами головного мозга в анамнезе (ϕ=0,233; p=0,015). Риск развития осложнений оказался выше у больных, у которых при поступлении наблюдались: угнетение сознания до уровня комы (ϕ=0,386; p<0,0011); общий высокий показатель тяжести соматического состояния по шкале APACHE II (>12 баллов) (ϕ=0,151; p=0,0002); низкое парциальное давление кислорода в артериальной крови (PaO₂<70,4 мм рт.ст.) (ϕ=0,694; p=0,006); в 1-е сутки делирия — гипераммониемия >199 мкмоль/л (ϕ=0,676; p=0,012), повышение активности щелочной фосфатазы в крови >137 ЕД/л (ϕ=0,678; p=0,011), дефицит в эритроцитах восстановленного глутатиона (<3,7 мкмоль/л) (ϕ=0,343; p=0,025). Результаты согласуются с данными ранее проведенных исследований [28].

В ходе работы установлено статистически значимое влияние цитофлавина на длительность пребывания больных с ДС в ОРИТ (SS=2,922, F=6,059, p=0,015, η²=0,056). Так, средняя длительность пребывания больных 1-й группы составила 4 [4; 5] дня, пациентов группы сравнения — 5 [4; 7] дней.

Делириозный синдром как осложнение острых тяжелых отравлений этанолом представляет сложную диагностическую задачу для токсиколога и психиатра. К отличительным особенностям данного психоза при острых тяжелых отравлениях этанолом можно отнести его более раннее начало, в среднем через 11,3±2,7 ч после восстановления ясности сознания, и постепенное развитие психопатологической симптоматики. Обращают на себя внимание выраженные метаболические нарушения, проявляющиеся метаболическим лактат-ацидозом, гипераммониемией, признаками печеночной недостаточности и снижением активности ферментов антиоксидантной защиты в эритроцитах больных начиная с 1-х суток делирия. В развитии делирия значительную роль играют возраст больного, стаж употребления алкоголя, наличие в анамнезе травм головного мозга и эпизодов делирия и тяжесть состояния больного при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии.

Длительность пребывания больного в отделении реанимации и интенсивной терапии свидетельствует о преобладании пролонгированного варианта течения делириозного синдрома при острых тяжелых отравлениях этанолом.

Исходя из полученных в ходе исследования данных, характеризующих динамику изменений метаболических процессов у больных с делирием при острых тяжелых отравлениях этанолом, статистически доказана целесообразность использования субстратного антигипоксанта на основе янтарной кислоты (цитофлавина) (в суточной дозе 40 мл и с длительностью курсовой терапии 7 сут). Оптимальным условием для благоприятного течения делириозного синдрома можно считать раннее начало использования препарата — вслед за обнаружением первых признаков психоза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.