На протяжении десятилетий злоупотребление алкоголем остается одной из наиболее важных проблем современного общества. Систематическое употребление алкоголя является одной из основных причин преждевременной смертности населения трудоспособного возраста [1—3]. По данным Всемирной организации здравоохранения, потребление алкоголя с вредными последствиями приводит к 3 млн смертей ежегодно (5,3% всех случаев смерти от заболеваний и травм), при этом 25% летальных исходов в результате алкогольной зависимости приходится на лиц молодого возраста — от 20 до 39 лет [4, 5].
Установлено, что 20% населения в мире злоупотребляют алкоголем, из них более чем у 50% наблюдаются признаки хронического алкоголизма [6], от 3 до 5% по крайней мере раз в жизни проходили лечение по поводу тяжелого абстинентного синдрома (АС) [7], который, как известно, является предиктором неблагоприятного течения болезни [8]. В последние годы сохраняется высокий показатель госпитализации в многопрофильный стационар больных с острым отравлением этанолом, а в структуре химических отравлений данный показатель достиг 56,7% [9, 10].
Доказано, что делирий развивается у 60—80% больных отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [11]. В настоящее время исследование алкогольного делирия (АД), белой горячки (Delirium tremens), представляется крайне актуальным. Распространенность АД составляет от 1 до 10% среди пациентов, страдающих алкогольной зависимостью [5]. Известно, что у пациентов ОРИТ АД диагностируется в 50% случаях [12] и может протекать атипично и в сложной форме [13, 14].
По данным литературы, к факторам риска развития АД относятся: длительный стаж употребления алкоголя, наличие тяжелой соматической патологии, снижение концентрации тромбоцитов, высокий уровень гомоцистеина и низкий уровень пиридоксина в крови, гипокалиемия, снижение активности антиоксидантной системы и др. [15—18]. Доказана генетическая предрасположенность к его развитию за счет полиморфизма гена транспортера дофамина SLC6A3 [19].
В отсутствие своевременной диагностики и раннего адекватного лечения АД может привести к смертельному исходу вследствие тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, сепсиса, электролитных нарушений, развития судорожного синдрома [20].
К препаратам первой линии вместе с инфузионной терапией в лечении АД разрешены к использованию бензодиазепины, фенобарбитал, пропофол, галоперидол, субстратные антигипоксанты, дексмедетомидин [21—23], рекомендовано введение в наркоз при выраженном психомоторном возбуждении [24].
Следует отметить, что при всем многообразии научных данных существует ограниченное количество исследований метаболических нарушений при острых тяжелых отравлениях этанолом, осложненных делириозным синдромом (ДС), что и определяет актуальность настоящего исследования.
Цель исследования — провести анализ метаболических расстройств и факторов риска развития осложнений делирия при острых тяжелых отравлениях этанолом с учетом использования в лечении субстратного антигипоксанта на основе янтарной кислоты.
Материал и методы
Обследованы 111 пациентов мужского пола с острым тяжелым отравлением этанолом, осложненным делирием. Средний возраст составил 41,9±9,68 года, 40,1 [35; 49] года. Пациенты получали лечение в ОРИТ токсикологического центра многопрофильного стационара.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУ «СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе», протокол от 23.01.18 за №1. Все пациенты разделены на 2 группы в зависимости от тактики проводимого лечения. В 1-ю группу (n=60) включены пациенты, получавшие цитофлавин (ООО НТФФ «ПОЛИСАН», Россия) по 20 мл 2 раза в сутки в разведении в 10%-м растворе глюкозы. Во 2-ю группу (группу сравнения) (n=51) включены пациенты, в стандартную схему лечения которых не входил цитофлавин и другие субстратные антигипоксанты. Стандартная схема включала в себя инфузионную терапию с использованием изотонических и глюкозо-калиевых растворов, обогащенных электролитами, и натрия гидрокарбонат при метаболическом ацидозе. Группы не различались по возрасту, длительности употребления алкоголя и исходному соматическому состоянию. Обследование проводили в 1-е, на 3-и, 5-е и 7-е сутки лечения. Весь курс лечения составил 7 дней. У больных изучен анамнез заболевания. Диагноз АД устанавливали в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (WHO, 1992). Для оценки выраженности и тяжести АД использована психометрическая шкала DRS-R-98 (P. Trzepacz и соавт., 1988) соматического состояния — шкала Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II (АРАСНЕ II) (W. Knaus, 1985). Уровень сознания оценивали по шкале комы Глазго (G. Teasdale, B. Jennett, 1974). Лабораторные методы включали в себя оценку: общего клинического анализа крови; газов крови (ГК) и параметров кислотно-основного состояния (КОС) артериальной крови с помощью анализатора COBAS B221 (Roche Diagnostics GmbH, Германия); аммиака в капиллярной крови с помощью прибора Pocket Chem BA PA-4140 (Arkray Factory Inc., Япония); лактата в капиллярной крови с использованием портативного биохимического анализатора Accutrend Plus (Roche Diagnostics GmbH, Германия); минутного поглощения кислорода легкими (VO2) и минутной экскреции углекислого газа (VCO2) аппаратом Quark RMR (Cosmed, Италия); восстановленного глутатиона (ВГ) по методу G. Elman (1959), малонового диальдегида (МДА) по методу M. Uchiyama (1978).
Статистический анализ данных выполнен с помощью IBM SPSS Statistics v. 23.0 с расчетом показателей M±SD, Me [Q25; Q75]. Номинальные данные сравнивали с помощью критерия χ2 с поправкой на непрерывность и критерия точной вероятности Фишера (F). Для проведения внутригруппового сравнения медианных значений в различные временные периоды в пределах одной группы использовали непараметрический критерий Уилкоксона. Для сравнения количественных показателей прогноза делирия использовали непараметрический корреляционный анализ (ρ Спирмена) между зависимыми переменными и дихотомическими переменными. Для установления влияния факторов и ковариат в группах обследованных пациентов использовали многофакторный анализ методом MANCOVA с помощью критерия «след Пиллаи» (V) с оценкой размера эффекта (объясненной дисперсии η2).
Результаты и обсуждение
Больные доставлены в многопрофильный стационар с места проживания в 47,5% (53) случаев, с улицы — в 33,9% (38) случаев, с места дорожно-транспортного происшествия в 18,6% (20) случаев. Средняя концентрация этанола в крови при поступлении составила 4,68±0,5 ‰, 4,6 [4,5; 4,6] ‰. Средний стаж употребления алкоголя составил 9,54±3,4 года, 9 [8; 12] лет. Тяжесть соматического состояния по шкале АРАСНЕ II при поступлении соответствовала 10,44±2,3 балла, 10 [9; 12] баллам. Пациенты в большей доле случаев поступали в состоянии выключенного сознания до уровня комы I, 8,18±0,54 балла, 8 [8; 8,5] баллов по шкале комы Глазго. Наблюдались признаки гипоксемии со снижением PaO2 до 74,7 [70,4; 77,6] мм рт.ст., сдвигом КОС до метаболического ацидоза pH=7,23 [7,21; 7,25] с дефицитом оснований (ВЕ) до –9,9 [–4,5; –10,2] ммоль/л.
Оценка эффективности проводимой терапии показала, что в обеих группах наблюдались статистически значимые межгрупповые различия по выраженности ДС (V=1,802; F=9,060; p<0,001; η2→60,1%), динамике показателей метаболизма и активности антиоксидантной системы защиты клеток организма (V=0,962; F=33,803; p<0,001; η2→96,2%).
ДС диагностировали вслед за восстановлением ясности сознания в среднем через 11,3±2,7 ч, 11 [9; 13] ч после выхода из комы. Делирий в 90,3% (100) случаев отличался постепенным развитием, преобладанием в первые часы признаков аллопсихической дезориентировки без галлюцинаторно-бредовых симптомов. Внешний вид больных отличался застывшим выражением лица, сменявшимся испуганным видом, наблюдалось чередование эпизодов суетливого возбуждения с активным сопротивлением медицинским назначениям и двигательной заторможенностью с повышением тонуса мышц спины, шеи, разгибателей. В вечернее и ночное время диагностировались истинные слуховые и зрительные галлюцинации с устрашающим и угрожающим жизни содержанием на фоне аффекта страха и напряженной тревоги, бредовыми высказываниями, ложным узнаванием окружающих людей, стремлением больного покинуть отделение, соматовегетативными нарушениями в виде тремора рук и тела, гипергидроза, тахикардии, гипертермии. Осложненный ДС выявлен в 9,7% (11) случаев, он протекал с аментивным помрачением сознания, двигательной заторможенностью, повышением тонуса мышц и глубокой атаксией, разнообразными гиперкинезами.
Оценка влияния цитофлавина на метаболические процессы и тяжесть ДС у больных с отравлением этанолом тяжелой степени продемонстрировала наибольший положительный эффект препарата на динамику выраженности лактат-ацидоза, активность цитолитических ферментов, активность ВГ — основного показателя антиоксидантной защиты клеток организма и МДА — продукта свободнорадикального окисления липидов, отражающего степень окислительного стресса в организме (табл. 1).
Таблица 1. Оценка влияния цитофлавина на метаболические процессы и выраженность делириозного синдрома у больных с отравлением этанолом тяжелой степени
| Показатели | SS | F | p | η2 |
| Тяжесть соматического состояния по шкале APACHE II | 27,496 | 4,366 | 0,009 | 0,047 |
| Тяжесть делирия по шкале DRS-R-98 | 229,762 | 38,846 | 0,000 | 0,306 |
| VO2 | 241884,244 | 111,882 | 0,000 | 0,560 |
| VCO2 | 525551,717 | 200,811 | 0,000 | 0,695 |
| Уровень лактата в капиллярной крови | 38,858 | 60,136 | 0,000 | 0,406 |
| Активность АсАТ | 31353,827 | 4,582 | 0,008 | 0,049 |
| Активность АлАТ | 16396,608 | 5,837 | 0,003 | 0,062 |
| Активность ВГ | 28,965 | 48,942 | 0,000 | 0,316 |
| Активность МДА | 76,729 | 65,530 | 0,000 | 0,382 |
Примечания. SS — внутригрупповая изменчивость; F — критерий точной вероятности Фишера; p — статистическая значимость; η2 — дисперсия; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; ВГ — восстановленный глутатион; МДА — малоновый диальдегид.
Наглядно динамика выраженности ДС, показателей, отражающих метаболические нарушения и активность антиоксидантной защиты клеток организма у обследованных больных, представлена в табл. 2, 3.
Таблица 2. Динамика основных показателей, характеризующих метаболические нарушения и тяжесть делириозного синдрома у больных с тяжелым отравлением этанолом
| Показатели Me [Q25; Q75] | Группы | Период исследования (сутки) | |||
| 1-е | 3-е | 5-е | 7-е | ||
| DRS-R-98, баллы | 1-я | 25 [25; 27] | 21 [20; 23] | 14 [13; 16] p=0,0011 | 9 [7; 9] p=1,2×10–4 |
| 2-я | 26 [25; 27] | 27 [26; 27] p=0,0001 | 22 [21; 22] | 12 [11; 12] p=1,3×10–4 | |
| VO2, мл/мин | 1-я | 322,1 [310,2; 362,1] | 355,6 [351,6; 362,4] p=1,4×10–4 | 373,8 [350,2; 384,2] p=1,3×10–4 | 252,6 [225,1; 254,1] p=1,2×10–4 |
| 2-я | 218,3 [207,1; 256,7] | 215,9 [202,6; 252,5] | 218,3 [209,5; 249,5] | 228,1 [206,1; 246,4] | |
| VCO2, мл/мин | 1-я | 277,4 [214,4; 284,1] | 291,3 [251,1; 293,2] p=0,001 | 285,8 [281,1; 287,3] p=1,5×10–4 | 249,3 [219,7; 250,9] p=0,0035 |
| 2-я | 195,1 [162,4; 215,1] | 180,4 [152,1; 202,1] | 177,6 [140,9; 200,3] | 205,8 [197,8; 221,1] | |
| Аммиак, мкмоль/л | 1-я | 189,2 [176; 199] | 179,6 [165,2; 187,6] | 54,2 [41,1; 61,5] p=1,2×10–4 | 28,0 [22,3; 35,1] p=1,1×10–4 |
| 2-я | 175,9 [99,6; 185,4] | 189,7 [99,6; 185,4] | 67,7 [52,7; 69,8] p=1,6×10–4 | 38,8 [21,05; 56,05] p=1,3×10–4 | |
| Лактат, ммоль/л | 1-я | 4,6 [4,2; 4,7] | 4,2 [4; 4,5] p=0,001 | 3 [2,2; 3,0] p=1,2×10–4 | 1,3 [1,1; 2,1] p=1,1×10–4 |
| 2-я | 4,3 [4,3; 4,7] | 4,6 [4,2; 4,7] | 4,2 [4,0; 4,5] | 3,0 [2,1; 3,0] p=1,1×10–4 | |
Примечание. p — статистическая значимость различий внутри группы.
Таблица 3. Динамика основных показателей цитолитических ферментов, восстановленного глутатиона и малонового диальдегида у больных с тяжелым отравлением этанолом, осложненным делирием
| Показатели Me [Q25; Q75] | Группы | Период исследования (сутки) | |||
| 1-е | 3-и | 5-е | 7-е | ||
| АсАТ, ЕД/л | 1-я | 100,1 [85,4; 103,9] | 82,8 [72,1; 84,7] p=0,0012 | 32,6 [25,9; 44,6] p=1,1×10–4 | 24,8 [25,1; 25,4] p=1,2×10–4 |
| 2-я | 91,8 [51,1; 99,7] | 90,6 [85,2; 92,3] | 49,1 [35,3; 59,7] p=1,5×10–4 | 33,1 [24,5; 51,1] p=1,4×10–4 | |
| АлАТ, ЕД/л | 1-я | 100,1 [88,3; 125,0] | 58,2 [18,5; 59,1] p=1,6×10–4 | 30,2 [17,1; 44,7] p=1,3×10–4 | 28,5 [19,3; 42,9] p=1,4×10–4 |
| 2-я | 91,2 [81,1; 93,2] | 78,2 [32,4; 71,5] | 45,6 [16,2; 47,7] p=1,2×10–4 | 29,6 [18; 44,1] p=1,2×10–4 | |
| ЩФ, ЕД/л | 1-я | 116,2 [92,3; 137,1] | 79,1 [61,1; 116,3] p=1,3×10–4 | 51,1 [44,1; 57,4] p=1,4×10–4 | 21,2 [37,1; 41,1] p=1,3×10–4 |
| 2-я | 100,2 [70,5; 124] | 94,1 [63,1; 122,1] | 56,6 [41,1; 64,5] p=1,1×10–4 | 39,1 [59; 47,3] p=1,1×10–4 | |
| ВГ, мкмоль/г Hb | 1-я | 3,91 [3,7; 4,56] | 4,74 [4,31; 5,12] p=1,2×10–4 | 4,91 [4,44; 5,22] p=2,1×10–4 | 5,81 [4,88; 5,84] p=2,3×10–4 |
| 2-я | 4,14 [3,81; 4,57] | 4,27 [4,02; 4,51] | 4,31 [4,12; 4,57] | 4,23 [3,79; 4,92] | |
| МДА, нмоль/г Hb | 1-я | 6,33 [6,21; 7,81] | 5,45 [4,59; 5,86] p=0,0011 | 5,42 [4,51; 5,81] p=1,2×10–4 | 4,56 [4,53; 4,8] p=1,1×10–4 |
| 2-я | 6,19 [5,92; 6,74] | 6,36 [5,63; 6,62] p=0,0051 | 5,93 [5,17; 6,24] p=0,0002 | 5,37 [4,96; 5,41] p=0,0003 | |
Примечание. p — статистически значимое различие внутри группы; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; ЩФ — щелочная фосфатаза; ВГ — восстановленный глутатион; МДА — малоновый диальдегид.
Как видно из данных, представленных в табл. 2, ДС имел отчетливую выраженность с 1-х по 3-и сутки наблюдения, затем наблюдалась постепенная редукция психоза. У пациентов 1-й группы начиная с конца 3-х суток терапии цитофлавином общая тяжесть ДС по шкале DRS-R-98 снизилась до 21 [20; 23] балла, а к 7-м суткам — до минимальных значений — 9 [7; 9] баллов (p=1,2×10–4). У исследуемых 2-й группы только к 7-м сутками наблюдался регресс психопатологической симптоматики. Следует указать на то, что у больных 2-й группы в период 3-х суток интенсивность психоза достигла пика своего значения — 27 [26; 27] баллов с превышением на 4% его выраженности в 1-е сутки.
При оценке динамики тяжести ДС по шкале DRS-R-98 с учетом маргинальных средних значений полученные статистические данные также свидетельствуют о тенденции к ее снижению начиная с 3-х суток лечения цитофлавином в 1-й группе и с 5-х суток — во 2-й группе (см. рисунок).
Рис. Оцениваемые маргинальные средние значения тяжести делирия при острых тяжелых отравлениях этанолом по шкале DRS-R-98 в период лечения.
График в виде пунктирной линии — основная группа, график в виде сплошной линии — группа сравнения. По оси абсцисс — дни наблюдения (сутки), по оси ординат — оценка тяжести делирия по шкале DRS-R-98 (баллы).
У больных 1-й группы при использовании изучаемого препарата наблюдалось повышение как VO2 к 3-м суткам на 10,4%, а к 5-м суткам — на 16,05%, так и объема выделения СО2 на 5,0% и 3,02% соответственно. У пациентов 2-й группы статистически значимых изменений указанных показателей не было. Данные статистического анализа убедительно доказывают прямое влияние активных компонентов изучаемого субстратного антигипоксанта на психические процессы — в первую очередь за счет нормализации кислородно-транспортной функции крови и перехода на аэробный метаболизм, что подтверждается ранее проведенным исследованием [25].
Метаболический лактат-ацидоз у пациентов обеих групп наблюдался в период максимальной выраженности ДС, а в дальнейшем, к 5-м суткам, концентрация лактата как основного показателя гистотоксической гипоксии снизилась у пациентов 1-й группы до 3 [2,2; 3,0] ммоль/л, к 7-м — до 1,3 [1,1; 2,1] ммоль/л. У больных 2-й группы наблюдалась противоположная динамика, так, к 3-м суткам концентрация лактата в капиллярной крови увеличилась на 6,9% по сравнению с уровнем в 1-е сутки, а статистически значимое снижение его концентрации наблюдалось только к 7-м суткам лечения (3 [2,1; 3,0]; p=1,1×10–4).
Гиппераммониемия у пациентов обеих групп сохранялась до конца 5-х суток лечения с последующим уменьшением уровня аммиака в капиллярной крови до референсных значений к 7-м суткам наблюдения. Полученные данные свидетельствуют о нейротоксичном действии эндогенного аммиака, что находит свое подтверждение в ранее проведенных исследованиях [26].
Как видно из табл. 3, активность цитолитических ферментов в значительной степени зависела от выраженности гипераммониемии и лактат-ацидоза. Так, в 1-е сутки делирия обнаруживалась высокая концентрация в крови аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и аланинаминотрасферазы (АлАТ). У пациентов 1-й группы вслед за уменьшением выраженности тканевой гипоксии содержание цитолитических ферментов статистически значимо снизилось к 3-м суткам лечения, у исследуемых 2-й группы — к 5-м суткам.
У пациентов обеих групп в 1-е сутки наблюдения выявлены снижение антиоксидантной защиты клеток организма (активности ВГ) и высокая активность МДА. Данные находят свое подтверждение в работе В.Д. Прокопьевой и соавт. (2017) [27]. В ходе лечения у больных, получающих терапию цитофлавином, активность ВГ к 3-м суткам увеличилась на 21,2%, к 5-м суткам — на 25,5%. В группе сравнения похожей динамики не было. Следует отметить, что активность МДА снижалась у пациентов 1-й группы начиная с 3-х суток терапии на 16,6%, к 5-м суткам — на 16,2%. У исследуемых 2-й группы наблюдалась противоположная динамика.
В ходе исследования установлено, что осложнения ДС наблюдались у больных 1-й группы в 9,6% (6) случаев, у больных 2-й группы — в 37,2% (19) случаев (χ2=13,069; p<0,001). Из осложнений наиболее часто диагностировались: нозокомиальная пневмония — в 62,5% (15) случаев, острая почечная недостаточность — в 58,3% (14) случаев, острая сердечно-сосудистая недостаточность — в 50% (12) случаев, острый панкреатит и обострение хронического панкреатита — в 35,7% (9) случаев, сепсис — в 25% (6) случаев.
Статистически значимо чаще осложнения ДС при острых тяжелых отравлениях этанолом встречались у больных: в возрасте старше 45 лет (ϕ=0,162; p=0,0001); не имеющих постоянной работы и семьи (ϕ=0,212; p=0,027); с повторным делирием в анамнезе (ϕ=0,537; p<0,001); с неоднократным обращением и лечением в стационаре по поводу тяжелого абстинентного синдрома (ϕ=0,308; p<0,01); с травмами головного мозга в анамнезе (ϕ=0,233; p=0,015). Риск развития осложнений оказался выше у больных, у которых при поступлении наблюдались: угнетение сознания до уровня комы (ϕ=0,386; p<0,0011); общий высокий показатель тяжести соматического состояния по шкале APACHE II (>12 баллов) (ϕ=0,151; p=0,0002); низкое парциальное давление кислорода в артериальной крови (PaO2<70,4 мм рт.ст.) (ϕ=0,694; p=0,006); в 1-е сутки делирия — гипераммониемия >199 мкмоль/л (ϕ=0,676; p=0,012), повышение активности щелочной фосфатазы в крови >137 ЕД/л (ϕ=0,678; p=0,011), дефицит в эритроцитах восстановленного глутатиона (<3,7 мкмоль/л) (ϕ=0,343; p=0,025). Результаты согласуются с данными ранее проведенных исследований [28].
В ходе работы установлено статистически значимое влияние цитофлавина на длительность пребывания больных с ДС в ОРИТ (SS=2,922, F=6,059, p=0,015, η2=0,056). Так, средняя длительность пребывания больных 1-й группы составила 4 [4; 5] дня, пациентов группы сравнения — 5 [4; 7] дней.
Заключение
Делириозный синдром как осложнение острых тяжелых отравлений этанолом представляет сложную диагностическую задачу для токсиколога и психиатра. К отличительным особенностям данного психоза при острых тяжелых отравлениях этанолом можно отнести его более раннее начало, в среднем через 11,3±2,7 ч после восстановления ясности сознания, и постепенное развитие психопатологической симптоматики. Обращают на себя внимание выраженные метаболические нарушения, проявляющиеся метаболическим лактат-ацидозом, гипераммониемией, признаками печеночной недостаточности и снижением активности ферментов антиоксидантной защиты в эритроцитах больных начиная с 1-х суток делирия. В развитии делирия значительную роль играют возраст больного, стаж употребления алкоголя, наличие в анамнезе травм головного мозга и эпизодов делирия и тяжесть состояния больного при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии.
Длительность пребывания больного в отделении реанимации и интенсивной терапии свидетельствует о преобладании пролонгированного варианта течения делириозного синдрома при острых тяжелых отравлениях этанолом.
Исходя из полученных в ходе исследования данных, характеризующих динамику изменений метаболических процессов у больных с делирием при острых тяжелых отравлениях этанолом, статистически доказана целесообразность использования субстратного антигипоксанта на основе янтарной кислоты (цитофлавина) (в суточной дозе 40 мл и с длительностью курсовой терапии 7 сут). Оптимальным условием для благоприятного течения делириозного синдрома можно считать раннее начало использования препарата — вслед за обнаружением первых признаков психоза.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.