Введение и немного о развитии детского мозга

Нами проведен анализ наиболее существенных исследований за последние 5 лет по теме послеоперационного делирия у детей (ПОД), представленных в международной базе данных PubMed, а также ключевых отечественных исследований. Целью обзора стало выявление особенностей ПОД у детей, факторов риска его развития в целом и в кардиохирургии в частности, кроме того, поиск методов диагностики ПОД и стратегий профилактики при операциях по коррекции врожденных пороков сердца у детей.

На сегодняшний день проблема ПОД у детей быстро набирает актуальность вместе с увеличением количества проводимых анестезиологических пособий в мире. Препараты для общей анестезии постоянно совершенствуются, появляются новые, более безопасные виды, а устаревшие теряют популярность. Непрерывно изучаются свойства всех анестетиков, применяемых сейчас в медицине. Однако, исходя из механизма их действия, полной безопасности для головного мозга ждать не приходится, так как целью любого анестетика является воздействие на функциональную активность нейронов головного мозга. Для детей подобное влияние на мозг представляет особую опасность. Обусловлено это тем, что в возрасте до 1 года происходит активное развитие и изменение структуры головного мозга ребенка. Во-первых, подвергается апоптозу избыточная часть нейробластов, а оставшаяся их часть должна образовать дендриты и аксоны нейронов. Во-вторых, происходит процесс дифференцировки нейронов и синаптогенеза, который лежит в основе когнитивного развития ребенка. Влияние анестетиков может нарушать тонкие механизмы регуляции описанных процессов и приводить к нарушениям когнитивной сферы в ближайшем или отдаленном послеоперационном периоде [1—3]. У детей клиническим проявлением таких нарушений прежде всего выступают послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) и ПОД. ПОКД встречается заметно чаще — до 80% (и даже до 100% у пациентов при анестезии с использованием кетамина) [4] по сравнению с ПОД, который возникает у 27—50% пациентов [5, 6]. Однако выявление ПОКД — это трудоемкий процесс. Исходя из классического определения, данного L.S. Rasmussen и соавт. еще в 2001 г., это когнитивное расстройство, развивающееся в раннем и сохраняющееся в позднем послеоперационных периодах, клинически проявляющееся в виде нарушений памяти и других высших корковых функций (мышления, речи и т.п.), подтвержденное данными нейропсихологического тестирования в виде снижения показателей тестирования в послеоперационном периоде не менее чем на 10% от дооперационного уровня [7]. В реалиях хирургической практики дооперационное нейропсихологическое тестирование детей, несмотря на имеющуюся в наличии почти для всех возрастных групп батарею тестов, проводится крайне редко. Данный факт резко снижает частоту выявления ПОКД у пациентов детского возраста.

Делирий

Совершенно иначе стоит вопрос развития ПОД у детей. Благодаря выраженной клинической картине и отсутствию необходимости в дооперационном тестировании выявление данного осложнения происходит значительно легче по сравнению с ПОКД. Более того, согласно исследованиям N. Sikich и J. Lerman, ПОД у детей в большинстве случаев протекает в активной форме с выраженной симптоматикой [8]. Это отличает его от ПОД у взрослых, у которых до 75% приходится на гипоактивную и смешанную, а следовательно, скрытые от диагностики формы, что и подтверждается их выявляемостью, составляющей всего 40% [9].

Актуальные дефиниции ПОД представлены в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) [10] и International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) [11], согласно которым определение ПОД звучит как «остро возникающее расстройство сознания с нарушением функций внимания и понимания». Сроки его возникновения ограничиваются 5 сутками послеоперационного периода. Раньше делирий воспринимался не как отдельный синдром, а как неизбежный признак, обязательно сопутствующий критическому состоянию. В литературе можно было встретить различные термины касательно ПОД, такие как энцефалопатия критических состояний или ICU психоз [12, 13]. Однако уже несколько лет термин «послеоперационный делирий» является утвержденным, а Европейское общество анестезиологов (ESA) даже выпустило гайдлайн по данному состоянию [9], поэтому именно этот термин мы и будем использовать. Особо ценным для нас является наличие в данном руководстве раздела, посвященного особенностям ПОД у детей, даже несмотря на то что определение именно делирия в детском возрасте там не дано. Ведь ни в DSM-5, ни в ICD-10 детская популяция не представлена. Тем не менее это стало важным шагом в области исследования делирия у детей, учитывая, что в детской популяции всегда были трудности с его изучением.

Повсеместное и планомерное внедрение протоколов скрининга пациентов на наличие делирия в отделениях реанимации и интенсивной терапии позволило подробно изучить данный вопрос во взрослой популяции и выявить его безусловную актуальность. Получены высокие цифры распространенности делирия, а также выявлены многие последствия делирия для пациента и медицинских организаций: деменция, сохраняющаяся в срок до 15 месяцев после оперативного вмешательства и более [14], повышенный уровень летальности и заболеваемости в ближайшем и отдаленном послеоперационном периодах, пролонгация периода пребывания пациента в отделениях реанимации, развитие зависимости от аппарата искусственной вентиляции легких и даже более высокая вероятность инфекционных осложнений, хотя механизм связи данных осложнений с когнитивными расстройствами до сих пор не выяснен [15, 16]. Таким образом, изученные характеристики делирия во взрослой популяции стимулировали исследователей к изучению ПОД у детей. Однако такие работы пока немногочисленны, проведение их и получение объективных данных весьма затруднительно. Очень показательно исследование, в котором проведен опрос в детских отделениях реанимации и интенсивной терапии по всему миру о том, применяют ли они рутинно скрининг делирия? И 75% респондентов ответили, что не применяют [17]. Обусловлено это, разумеется, не столько нежеланием проведения такого скрининга, сколько сложностями его осуществления. Всегда присутствует разница в когнитивном статусе, психомоторном и психоречевом развитии, характерных для каждого возрастного периода ребенка [18, 19]. Нельзя забывать и о том, что многие заболевания существенно влияют на дооперационные когнитивные способности детей, как это происходит у детей с врожденными пороками сердца (ВПС). И тогда их когнитивный потенциал может разительно отличаться по причине вариабельности церебральной перфузии и оксигенации, начиная с рождения [20]. Из этого следует необходимость большого количества различных тестовых систем для скрининга на наличие делирия. Число научных работ, посвященных детской популяции, особенно в последние 10 лет, резко возросло, согласно тому, как появляются и валидизируются шкалы оценки делирия у детей, которых пока явно недостаточно [21]. В последние годы только начинают накапливаться данные об эпидемиологии и клинических особенностях ПОД у детей.

Исходя из данных, которые встречаются в мировой литературе, представить распространенность ПОД у детей можно только в диапазоне от 2 до 80% [22—24]. Широту такого диапазона можно объяснить тем, что исследования, касающиеся делирия у детей, проводятся в разных возрастных группах, с различными патологиями и видами оперативной коррекции, поэтому одного среднего показателя нет и быть не может. На этом фоне интересным кажется крупное исследование 2003 г. с участием 521 ребенка, демонстрирующее частоту встречаемости делирия в разных областях хирургии [25]. Так, лидирующие позиции заняла оториноларингология с показателем 26%. При этом урология и ортопедия имеют более скромные цифры — 15%, а абдоминальная хирургия — 13%. Достаточно странные данные, учитывая абсолютно отличающийся объем оперативного вмешательства в представленных хирургических профилях, однако сами авторы статьи не смогли объяснить такую зависимость. Указанное исследование не затронуло маленьких пациентов с ВПС после их оперативной коррекции. Объяснений этому два: во-первых, операции по коррекции ВПС чаще всего проводятся в условиях искусственного кровообращения, что сразу предполагает большой набор патологических факторов, на которых мы остановимся позднее. Во-вторых, все ВПС сильно отличаются по своей гемодинамике, а следовательно, по уровню гипоксемии и кровоснабжения головного мозга, что влияет на когнитивные способности ребенка как до операции, так и после [20]. Однако существуют работы по группе пациентов детского возраста при кардиохирургических операциях. Например, заслуживает внимания исследование A. Patel и соавт., в котором наблюдались пациенты с рождения до 21 года после коррекции различных ВПС [26]. По его результатам выявлена частота развития ПОД — 49%. Интересно, что кроме распространенности делирия в нем выявлено и увеличение количества койко-дней для таких пациентов в реанимации, что совпадает со взрослой популяцией. Дополнительно рассмотрены и факторы риска развития ПОД у детей после такого типа оперативного вмешательства, но об этом будет сказано несколько позднее. Минусом данного исследования стало только то, что в него включены дети с оценкой по RACHS (шкала оценки тяжести и риска коррекции ВПС) от 1 до 6 баллов. Иначе говоря, проведена смешанная оценка для всех детей с самыми различными вариантами гемодинамики и церебральной оксигенации, что, конечно же, не может не повлиять на результаты [20]. Подобные данные есть и в другом исследовании когорты пациентов с тем же типом хирургического вмешательства, после которого частота развития делирия составила 57% [27]. Таким образом, в мировой литературе не представлены данные по оценке детей с ранжированием по типам ВПС и их коррекции, что говорит о перспективности изучения данного вопроса.

Беда пришла откуда ждали

Лучшая защита — это нападение, а в нашем случае лучшая борьба с делирием — это профилактика факторов, приводящих к нему. Многие исследования не обходят стороной эти факторы. Среди них можно выделить те, что актуальны для любых оперативных вмешательств, и те, которые встречаются только в кардиохирургической практике. Первая группа факторов очень разнообразна, и интересно то, что существуют они еще до начала операции. Среди них есть очевидные, как, например, введение антихолинергических препаратов или бензодиазепинов с целью премедикации, что уже давно стало отнюдь не позитивной традицией для многих лечебных учреждений [28, 29]. К менее очевидному фактору, на который редко обращают внимание, можно отнести повышенный уровень предоперационной тревожности ребенка, который достоверно увеличивает риск развития ПОД в послеоперационном периоде [30, 31]. Если говорить о характерных чертах детей старшей возрастной группы, то имеет смысл выделить социальные предикторы ПОД: это мужской пол и низкий уровень образования. Известно также, что принадлежность к белой расе уменьшает вероятность ПОД [32]. Возраст играет важную роль в патофизиологии развития ПОД. Все дело в активном преобразовании головного мозга ребенка — развитии нейронов и межнейронных связей в возрасте до 1 года. Именно поэтому данный возраст большинство исследователей считают наиболее опасным для операций в плане развития когнитивных нарушений [1—3], хотя существуют исследования, исходя из которых FDA рекомендует расширить этот возрастной интервал до 3 лет. Согласно тем же рекомендациям, длительность анестезии свыше 3 ч сопряжена с повышенным риском развития ПОД [33]. Кратность анестезии, конечно же, также оказывает свое негативное влияние [34]. Касательно самого анестезиологического обеспечения необходимо помнить, что неадекватная аналгезия может приводить к появлению делирия, причем имеет значение боль не только от самого оперативного вмешательства, но и от сопутствующих манипуляций, как, например, интубация трахеи или постановка центрального венозного катетера [9, 35, 36]. С учетом того, что головной мозг — это тонко организованная структура с особыми потребностями, нарушения метаболического равновесия организма, такие как эпизоды интраоперационной гипоксии или гипогликемии в любой момент операции, также являются фактором риска развития ПОД [37]. Нередко подобная гипоксия может возникнуть из-за кровопотери и острой анемии (что весьма характерно для кардиохирургических операций), в таком случае применяется трансфузия эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы. Но, как показывают недавние исследования, такая коррекция может увеличить риск послеоперационных когнитивных нарушений. Причиной этому является системный воспалительный ответ (СВО) [38, 39], и к нему мы еще вернемся.

Более узкоспециализированной является группа факторов при кардиохирургических операциях. Такие вмешательства нередко сопровождаются гемодинамическими сдвигами и инфузией симпатомиметических препаратов, что особо характерно для оперативных вмешательств у детей с ВПС и отрицательно сказывается на церебральной перфузии, а следовательно, когнитивном статусе ребенка [40, 41]. Однако наиболее широким спектром факторов, провоцирующих развитие послеоперационных когнитивных расстройств, располагает искусственное кровообращение [42]. Это контакт крови пациента с поверхностью контура аппарата искусственного кровообращения, инициирующий СВО [43], гемолиз, возникающий по причине механической травмы эритроцитов от работы роликовых насосов и контакта крови с воздушной средой [44], гемодилюция, вызывающая снижение гематокрита и онкотического давления крови пациента [26, 45]. Следствием гемодилюции и гемолиза, а не только большой кровопотерей объясняется такая частая потребность в трансфузии при кардиохиругических операциях. Компоненты донорской крови, неся в себе чужеродный материал для организма, всегда склоняют его к прогрессированию СВО, влияя на головной мозг [38, 46]. В недавнем исследовании установлено, что у детей, которым хотя бы раз проводилась трансфузия, вероятность развития ПОД в 2 раза выше по сравнению с таковой у детей без трансфузий в анамнезе. Более того, наблюдалась следующая взаимосвязь: каждые 10 мл трансфузии эритроцитарной массы на один килограмм массы тела увеличивали вероятность развития делирия на 90% [39].

С введением новейших приборов по регистрации микроэмболов в контуре аппарата искусственного кровообращения проблема их влияния на сосуды головного мозга и церебральную ишемию, возникающую при этом, набрала свою актуальность [47, 48]. Напрямую с ней связаны и изменения температуры крови пациента при проведении искусственного кровообращения. Вся суть в смешивании притекающей в кардиотомный резервуар венозной крови (температура которой всегда более низкая) и оттекающей из оксигенатора артериальной крови (чаще всего имеющей температуру, привычную для человека, — около 37°C). При таком миксинге из жидкой части крови образуются пузырьки воздуха, которые могут попасть к пациенту, вызывая воздушную микроэмболию [49]. Контроль температуры важен и для избежания церебральной гипертермии, способной негативно повлиять на головной мозг [50].

Имеет большое значение не только факт проведения искусственного кровообращения, но и его длительность, а также время пережатия аорты (фактически ишемии миокарда сердца) [37]. Все перечисленные факторы помимо своего непосредственного деструктивного действия на головной мозг в конечном итоге инициируют и усиливают развитие СВО [43, 51]. Сочетание такого многообразия факторов и определяет весь комплекс патофизиологии повреждения головного мозга.

Однако проблема еще и в том, что на возникновение делирия влияют не только интраоперационные, но и множество факторов ближайшего послеоперационного периода. Для кардиохирургических операций (особенно у детей) такой период всегда затруднен ввиду объема вмешательств. Нередко требуется длительное пребывание в отделении реанимации, из-за чего пациенты испытывают стресс, обусловленный медицинскими манипуляциями, шумом и нарушением циркадных ритмов, болевым синдромом и многими другими факторами [52, 53]. В попытке нивелировать хотя бы часть этих факторов нередко применяются бензодиазепины (особенно у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких). Но такое стремление не всегда идет на пользу больному и, исходя из последних исследований, увеличивает не только частоту развития ПОД, но и длительность пребывания в реанимационном отделении [54, 55]. Интересно еще и то, что пагубное действие бензодиазепинов может усиливаться введением антихолинергических препаратов [56].

Зачастую пациентам требуется пролонгированная искусственная вентиляция легких, что напрямую связано с риском развития делирия. В недавнем исследовании показано, что любой вид респираторной поддержки способен приводить к развитию делирия. Разумеется, инвазивная искусственная вентиляция легких с наличием у ребенка эндотрахеальной трубки обладает наибольшим воздействием на него, тем не менее обращает на себя внимание то, что даже применение назальных канюль для кислородотерапии способно увеличивать риск развития ПОД [26].

Немного патофизиологии и ясности

Головной мозг имеет особый тип строения и взаимодействия клеток, и СВО (которому уделено большое внимание в предыдущем разделе) в нем проявляется как нейровоспалительная реакция, чем и обусловливаются все нарушения, клинически проявляющиеся у пациента [57]. Если мы хотим понять суть этого процесса, то нужно взглянуть на теорию о нейроваскулярной единице головного мозга (НВЕ).

Дело в том, что регуляторные процессы, происходящие в головном мозге, представляют собой особый тип взаимодействия клеток, который требует создания изолированной микросреды. С этой целью существуют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и его составляющие, функциональной единицей которых является НВЕ. НВЕ состоит из микрососудов, которые связаны с астроцитами, в свою очередь связанными с нейронами и их аксонами. В состав ГЭБ входят специальные белки-переносчики для избирательного транспорта веществ из плазмы крови к нейронам. Все это в комплексе обеспечивает скоординированную работу головного мозга посредством межклеточных коммуникаций и метаболического сопряжения клеток центральной нервной системы [58]. Церебральное повреждение приводит к активации микроглии и астроцитов и последовательной продукции воспалительных медиаторов в головном мозге [59]. Медиаторы приводят к повреждению ГЭБ и в дальнейшем стимулируют клеточную гибель и глиоз [60]. Более того, при нарушении целостности ГЭБ на НВЕ могут оказывать влияние уже не только локальные, но и системные цитокины (вспоминаем тот самый пресловутый СВО). Они стимулируют экспрессию молекул адгезии, потенцируют адгезию и экстравазацию нейтрофилов и моноцитов в ишемизированные ткани [61]. Локальная продукция хемокинов усиливает экстравазацию лейкоцитов в этих тканях [62]. Все перечисленные процессы происходят в пределах НВЕ, производя определенные патологические изменения в тканях головного мозга с последующей его дисфункцией. Суммируя сказанное, можно заключить, что повреждающее действие на головной мозг оказывают не только непосредственно деструктивные факторы типа гипоксии, но и любые другие, способные вызвать СВО [63, 64]. Кроме того, нельзя забывать и об особенностях физиологии детей, ведь первый год жизни у них характеризируется повышенной проницаемостью сосудистой стенки и гидрофильностью интерстициального пространства, что, разумеется, еще больше способствует накоплению в нем излишней жидкости и усилению СВО [65].

Как вы могли заметить, почти все этиологические факторы, реализуемые такими непростыми патофизиологическими механизмами, являются модифицируемыми, и с ними можно и нужно бороться! Однако в некоторых случаях, даже приложив все усилия, с делирием после операции вы все равно столкнетесь… Но его еще нужно уметь распознавать.

Врага надо знать в лицо, или Как не пройти мимо делирия

Агрессия, иногда с самоповреждающими действиями (попытки удаления дренажных трубок, венозных катетеров и т.д.), ажитация, бессонница, нарушение циркадных ритмов, депрессия, дезориентация, неконтролируемая речь, нарушения кратковременной памяти, галлюцинации, нарушения восприятия, снижение уровня внимания, нарушения сознания [66]. Все это — описание различных проявлений ПОД у детей. Разумеется, ничего нового в нем нет и почти каждый врач, работающий с детьми в послеоперационном периоде, с такими проявлениями сталкивался. Вопрос в другом: как отличить такую клиническую картину от нормального поведения ребенка, просто испытывающего чувство страха и волнения и желающего поскорее оказаться рядом со своими родителями? На помощь приходят специальные шкалы. Их в детской практике не так много, но все они обладают высокой диагностической ценностью. И ценность эта резко повышается в кардиохирургической сфере. Прежде всего это связано с тем, что большинство детей после кардиохирургических операций находятся в отделении реанимации и интенсивной терапии и с ними нередко затруднен контакт по причине проведения продленной искусственной вентиляции легких и наличия интубационной трубки или трахеостомической канюли. Однако в современных шкалах такие сложности учтены, как учтены и особенности детей самого разного возраста [67]. Рассмотрим несколько из них.

Как описывалось ранее, ПОД у детей чаще всего встречается в гиперактивной форме с выраженной симптоматикой [8]. Такой делирий в международных рекомендациях принято называть термином emergence delirium [68]. В таком случае необходимо проводить дифференциальную диагностику между ажитацией ребенка после операции и делирием такого типа. Ажитация характеризуется беспокойством ребенка и возникновением у него неприятных ощущений. Emergence delirium включает более широкий спектр симптомов: расстройства сознания ребенка, в частности дезориентацию в окружающем мире, изменение восприятия, в том числе гиперчувствительность к раздражителям и появление гиперактивной моторики в период пробуждения от анестезии с отсутствием успеха от попыток успокоить ребенка [69, 70]. Осуществлять такую дифференциальную диагностику проще с использованием шкалы The Pediatric Anesthesia Emergence Delirium (PAED). Оценка проводится быстро, по 5 блокам: зрительный контакт ребенка с окружающими, целенаправленность его действий, его возможность к осознанию своего окружения, общий уровень беспокойства и реакция ребенка на попытки его успокоить. Выставляются баллы от 0 до 4 за каждый блок [8]. Максимальный итоговый балл — 20. Результат 10 баллов и более говорит о наличии emergence delirium с уровнем чувствительности 64% и специфичностью 86%, 12 баллов и более — 100% и 94,5% соответственно [71]. Такой высокий уровень чувствительности можно объяснить специализацией шкалы именно для emergence delirium при выраженной симптоматике. Если же мы говорим об использовании ее для диагностики всех типов делирия, то ее чувствительность пока недостаточно ясна и, по данным некоторых исследователей, не превышает 50% [72].

PAED, как уже отмечено, имеет весьма низкую чувствительность к гипоактивным формам делирия, и для их выявления требуется иная шкала. Такую роль может исполнять The Cornell Assessment for Pediatric Delirium (CAPD), которая, по сути, является модифицированной шкалой PAED. Изменения заключаются в добавлении трех новых блоков оценки к уже существующим в PAED, и направлены они именно на детекцию гипоактивной формы делирия [73]. Появились следующие области оценки: потребность в общении, недостаточный уровень активности во время бодрствования и замедленный ответ при взаимодействии с ребенком. Аналогичным образом выставляется оценка за каждый блок от 0 до 4 баллов, и результат от 9 баллов говорит о наличии ПОД. Нельзя оставить без внимания исследования, демонстрирующие разный уровень чувствительности и специфичности в зависимости от возраста пациента. Так, например, для детей старше 13 лет специфичность составляет 98%, но вот чувствительность достигает лишь 50%. Зеркально обстоит дело в группе детей до 2 лет, в которой специфичность уже будет всего 68%, однако чувствительность при этом составит 100% [74, 75]. Что касается возраста, с которого можно начинать использовать шкалы PAED и CAPD, то большинство исследований сходятся на возрасте 1,5 года. Представленные шкалы являются хорошим примером того, что оценка ПОД в условиях палаты реанимации не занимает много времени и сил, но может принести немало новой информации о пациенте. Важно лишь выполнять ее регулярно и, конечно же, только после оценки ребенка по шкале боли, удобной для врача, например FLACC, NIPS или Wong-Baker [76].

Заключение и некоторые стратегии профилактики делирия

Существует много работ о влиянии ПОД на клинические исходы и о несомненном увеличении длительности периода госпитализации и даже смертности [24]. Важен и вопрос влияния ПОД на когнитивное развитие ребенка в долгосрочной перспективе. Насколько возможны компенсация полученного ущерба для головного мозга и дальнейшее возвращение к нормальным показателям его работоспособности? Такие вопросы сейчас только начинают исследоваться и еще не имеют достаточной доказательной базы [77].

Как сказано выше, важную роль в формировании церебрального повреждения играет СВО и нейровоспаление. В условиях современной анестезиологической техники и перфузии накопилось немалое количество сведений о различных способах профилактики СВО, эффективных в большей или меньшей степени. Предлагаем обзор наиболее часто используемых методов профилактики СВО (см. таблицу) [43, 78—89].

Таблица. Методы профилактики и снижения выраженности системного воспалительного ответа [43, 78—89]

По всей видимости, будущее в лечении и профилактике ПОД — за комплексными стратегиями. Даже несмотря на то что постоянно разрабатываются новые препараты и выполняется изучение тех, что уже давно используются в практике, они никогда не смогут сравниться в своей безопасности с нефармакологическими мерами воздействия на ребенка. Создание в периоперационном периоде спокойной психоэмоциональной среды, максимально приближенной к комфортной для ребенка, — это наравне с исключением всех провоцирующих факторов ключ к профилактике послеоперационного делирия. Все большее количество исследователей приходят к таким выводам. При этом оказывается, что даже такой простой лечебный метод, как массаж в послеоперационном периоде, может помогать в борьбе с ПОД [90]. Разумеется, несоизмеримо большую эффективность имеют комплексные методы профилактики и лечения делирия. Примером может служить стратегия ADVANCE, представленная в упомянутом выше гайдлайне ESA [9]. Интересно в ней то, что предлагается не только традиционная работа медперсонала с ребенком, но и применение различных интерактивных технологий с активным участием родителей, что для маленьких пациентов имеет первостепенное значение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.