Согласно заключению Международной ассоциации по изучению боли (International Association for the Study of Pain, IASP), боль определяется как неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с истинным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения [1]. У кардиохирургических пациентов выраженность послеоперационной боли является одной из самых интенсивных. По 10-балльной шкале средняя интенсивность боли в 1-е сутки оценивается в 5,31 балла. К примеру, после открытых абдоминальных операций (гемиколэктомия, нефрэктомия или гастрэктомия) интенсивность боли в среднем составляет 4,45—4,76 балла [2]. В дальнейшем при неадекватном обезболивании острый болевой синдром может трансформироваться в хронический. Отмечено, что более 4% пациентов кардиохирургического профиля имеют хронический болевой синдром [3]. Боль после кардиохирургических вмешательств многофакторна. Стернотомия, ретракция грудины, выделение внутренней грудной артерии, дислокация или же перелом задних отделов ребер с возможным повреждением плечевых сплетений, а также наличие дренажей в средостении и особенно в плевральных полостях — все это приводит к развитию выраженного болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде [4]. Неадекватная аналгезия в раннем послеоперационном периоде может сопровождаться такими неблагоприятными последствиями, как тахикардия, гипертензия, формирование ателектазов, развитие гипоксемии, гиперкатаболизм, иммуносупрессия и нарушения гемостаза. В целом неадекватная аналгезия является независимым фактором риска неблагоприятного исхода оперативного вмешательства [4].

На сегодняшний день используется множество методик послеоперационной аналгезии. Рабочая группа по лечению послеоперационной боли Американского общества анестезиологов (The American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management) существующие методы обезболивания разделила на три категории: 1) центральная регионарная (нейроаксиальная) аналгезия; 2) системная аналгезия опиоидами, контролируемая пациентом; 3) периферические регионарные методики аналгезии, такие как межреберные блокады, блокады сплетений и локальная инфильтрация местным анестетиком хирургической раны [5]. Важную роль играет так называемая мультимодальная аналгезия (ММА), главной целью которой служит повышение качества обезболивания за счет применения лекарственных препаратов, действующих на разные точки приложения.

Применительно к пациентам кардиохирургического профиля, как и после многих других хирургических вмешательств, «золотым стандартом» послеоперационного обезболивания является назначение опиоидов [6]. Причем аналгезия, контролируемая пациентом, обеспечивает более адекватное обезболивание, нежели под контролем медицинского персонала [6]. Но использование опиоидов ассоциировано с множеством побочных эффектов, таких как избыточная седация, депрессия дыхания, тошнота, рвота и развитие пареза желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [7]. Стоит упомянуть о менее известных, но не менее опасных осложнениях назначения опиоидов. К ним относятся индуцированная опиоидами (в особенности короткого действия) гипералгезия и/или острая толерантность к опиоидам [8]; иммуносупрессия (более выражена при использовании морфина), в особенности снижается активность натуральных клеток-киллеров, принимающих участие в угнетении канцерогенеза и являющихся частью клеточного звена иммунитета [9]; а также снижение ответа на местные анестетики [10]. На втором месте по частоте использования стоят нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), несмотря на то что еще в 2005 г. FDA внесла изменения в инструкции ко всем этим препаратам в виде противопоказания — «ранний послеоперационный период после кардиохирургических вмешательств» [11, 12]. Причиной тому послужили накопленные данные о том, что применение НПВС после кардиохирургических вмешательств повышает риск тромбоза коронарных шунтов [11]. Механизм действия НПВС обусловлен неселективным угнетением изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ) как конститутивной ЦОГ-1, так и индуцибельной ЦОГ-2, которая синтезируется в ответ на повреждение или инфекцию, тем самым запуская воспаление. Это приводит к угнетению синтеза простаноидов — простагландинов, простациклинов и тромбоксана. Со стороны ЖКТ прием НПВС может осложниться повреждением слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Как известно, простаноиды имеют протективные свойства в отношении слизистой ЖКТ, ограничивая продукцию кислоты, а также улучшая микроциркуляцию. Угнетение их синтеза приводит к повреждению слизистой, появлению эрозий, ульцерации вплоть до кровотечения [13]. Даже однократный прием НПВС вызывает изменения со стороны слизистой, на восстановление которой требуется несколько дней [14]. В условиях искусственного кровообращения (ИК), сниженного сердечного выброса, применения инотропов и в особенности вазопрессоров нарушение синтеза простаноидов с превалированием вазоконстрикции над вазодилатацией имеет решающее значение в нарушении спланхнического кровотока, тем самым усугубляется ишемическое повреждение слизистой ЖКТ [13]. Тот же механизм нарушения соотношения между вазоконстрикцией и вазодилатацией лежит в основе почечного повреждения при приеме НПВС. В условиях гиповолемии, сниженной перфузии почек при ИК, катехоламинемии во время и после кардиохирургических вмешательств почечные простагландины поддерживают адекватный уровень почечного кровотока. Прием НПВС блокирует этот защитный механизм. Одновременный прием с НПВС препаратов, имеющих нефротоксическое действие (антибиотиков, таких как гликопептиды и аминогликозиды), что часто наблюдается среди пациентов кардиохирургического профиля в пред- и в послеоперационном периоде, увеличивает риск развития так называемого острого повреждения почек, ассоциированного с кардиохирургическим вмешательством [15]. Еще одним побочным эффектом приема НПВС является нарушение агрегации тромбоцитов вследствие ингибирования ЦОГ-1 тромбоцитов, уменьшения продукции тромбоксана А₂, принимающего участие в агрегации тромбоцитов [13]. Это может привести к увеличению времени кровотечения и объема послеоперационной кровопотери. Если учесть, что в послеоперационном периоде после реваскуляризации миокарда всем пациентам рекомендовано назначение ацетилсалициловой кислоты, то синергическое действие двух НПВС может значительно повлиять на объем кровопотери [6]. Несмотря на очевидные патофизиологические побочные эффекты НПВС, их применение в кардиохирургии остается на довольно высоком уровне, и, более того, недавние исследования говорят об отсутствии влияния этих препаратов на уровень осложнений в раннем послеоперационном периоде [16, 17]. В США наиболее часто используемыми НПВС в кардиохирургии являются кеторолак (89%) и ибупрофен (13%) [12]. И все же частота использования НПВС у кардиохирургических пациентов продолжает снижаться: с 38% в 2004 г. (до внесения изменений FDA) до 29% в 2010 г. [12].

Для этого метода обезболивания разработаны специальные наборы, состоящие из катетера с многочисленными боковыми отверстиями, подсоединенного к эластомерной помпе с раствором местного анестетика. Аппликация катетера в престернальную область в операционной на этапе ушивания раны позволяет проводить в послеоперационном периоде постоянную инфузию местного анестетика в рану (ропивакаин или бупивакаин). Преимуществами данного способа обезболивания являются надежность и простота выполнения, среди недостатков описывают развитие некроза тканей, инфекцию мягких тканей и целлюлит [18]. Следует отметить, что данные осложнения встречались после ортопедических и гинекологических операций, но не в кардиохирургии [18].

В недавно проведенном исследовании сравнивали эффективность инфузии местного анестетика в рану с традиционным методом обезболивания, т. е. назначением НПВС и опиоидов [19]. Пациенты после плановых реконструктивных операций на клапанах сердца были разделены на 3 группы: пациентам 1-й группы с целью обезболивания вводили 0,125% бупивакаин с 5% магнезией со скоростью 3 мл/ч в течение 48 ч через престернальный катетер; пациентам 2-й группы — только 0,125% бупивакаин с той же скоростью; пациенты 3-й группы получали кеторолак и парацетамол. Для купирования выраженного болевого синдрома пациентам всех групп болюсно вводили 25 мкг фентанила. Болевой синдром оценивали с помощью визуальной аналоговой шкалы, а также сравнивали уровень потребления опиоидов в трех группах. Это исследование показало, что постоянная престернальная инфузия 0,125% бупивакаина с 5% магнезией заметно уменьшает выраженность послеоперационного болевого синдрома по сравнению с традиционным способом, а также с локальной инфузией бупивакаина, но без магнезии. Это, в свою очередь, приводит к меньшему потреблению опиоидов в послеоперационном периоде и ранней экстубации пациентов. Однако следует отметить, что развитие в дальнейшем хронического болевого синдрома (по истечении 2 мес) наблюдалось в трех группах с одинаковой частотой [19].

В другой работе не доказаны преимущества комбинированной аналгезии (инфильтрация местного анестетика в рану и традиционная аналгезия) по сравнению с традиционными методами обезболивания после кардиоторакальных вмешательств [20]. В ретроспективное исследование включены 200 пациентов после кардиоторакальных операций, выполненных через стернотомный доступ, 50% больных получали комбинированную послеоперационную аналгезию по схеме: традиционная аналгезия и инфузия бупивакаина в рану через катетер; другим 100 пациентам выполняли традиционное обезболивание, включающее назначение НПВС и парацетамола. Общая потребность в опиоидах и НПВС в первые 96 ч после операции, а также выраженность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) оказались сопоставимыми. В заключение авторы утверждают, что использование инфузии местного анестетика в послеоперационную рану с целью обезболивания после кардиохирургических вмешательств не является столь эффективным методом аналгезии, как сообщалось ранее [20].

Широкое распространение регионарные методики аналгезии приобрели по мере развития миниинвазивной кардиохирургии с использованием торакотомных доступов (левая передняя торакотомия при операциях коронарного шунтирования, антеролатеральная миниторакотомия справа при операциях на митральном клапане, министернотомия для доступа к аортальному клапану) [21]. Сама по себе торакотомия может вызвать более выраженный болевой синдром по сравнению со стернотомией. Это обусловлено значительным повреждающим действием данного доступа: ретракция, резекция или перелом ребер, вывих костовертебральных суставов, повреждение межреберных нервов и мышц [22]. В арсенале анестезиолога есть множество методик регионарного обезболивания, таких как межреберная блокада нервов, внутриплевральное введение местного анестетика и грудная паравертебральная блокада [5], а также интратекальное и эпидуральное обезболивание. Преимуществами данных методик являются безопасность, эффективность и длительность аналгезии, а недостатками — сложность и наличие специфических побочных эффектов [5].

Хорошо зарекомендовавшая себя методика межреберной блокады нервов при торакальных операциях также используется и при миниинвазивных кардиохирургических вмешательствах через торакотомный доступ. Выполняют однократную интраоперационную инъекцию местного анестетика в нескольких межреберных промежутках до закрытия торакотомного доступа либо через установленный в субплевральный/экстраплевральный карман катетер проводят постоянную инфузию местного анестетика, что обеспечивает более длительную и надежную аналгезию по сравнению с однократной инъекцией. Известна также методика множественных инъекций местного анестетика в межреберные промежутки в послеоперационном периоде [21].

Y. Zhan и соавт. в своем исследовании сравнили влияние межреберной блокады в сочетании с общей анестезией при миниинвазивных вмешательствах на митральном клапане на развитие стрессорного ответа на операцию, а также стандартные показатели послеоперационного восстановления [23]. В исследование были включены 30 пациентов, по 15 в каждой из групп (группа, А — с применением регионарной блокады, группа В — без нее), все исследуемые сравнимы по возрасту, полу, антропометрическим характеристикам, классу ASA, продолжительности операции и И.К. Показателями стрессорной реакции организма служили уровни кортизола, глюкозы, фактора некроза опухоли и интерлейкина-6, которые оценивали в четырех временных интервалах. Выполняли регионарную блокаду перед интубацией трахеи под ультразвуковой навигацией путем инъекции 0,5% ропивакаина в промежутках Тh3—Тh7 справа. Результаты исследования показали, что у пациентов исследуемой группы уровни этих маркеров стресса были значительно ниже, чем у пациентов контрольной группы. Кроме того, применение межреберной блокады позволило уменьшить общее потребление суфентанила (р<0,001), обеспечить раннюю экстубацию (р<0,001), уменьшить продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии (р<0,01) и снизить уровень болевого синдрома, оцененного с помощью ВАШ в 1-е сутки после операции (р<0,001) [23]. Следует отметить, что в данном исследовании инъекция местного анестетика была однократной. И хотя использовался длительно действующий 0,5% ропивакаин, нельзя исключить, что к концу 1-х послеоперационных суток его действие оказалось недостаточным для адекватной аналгезии. В связи с этим в исследовании сделан акцент на противовоспалительный эффект межреберной блокады нервов, применение которой в свою очередь значительно снизило и выраженность болевого синдрома.

Паравертебральная блокада (ПВБ) на грудном уровне обеспечивает ипсилатеральную, сегментарную, соматическую и симпатическую блокаду в прилегающих грудных дерматомах [24]. Паравертебральная аналгезия может обеспечиваться как однократной инъекцией анестетика, так и постоянной инфузией через катетер с одной или двух сторон. Паравертебральное пространство расположено рядом с грудным отделом позвоночника с двух сторон. Его медиальной границей служат тела грудных позвонков и межпозвонковые отверстия, через которые оно соединяется с эпидуральным пространством; с латеральной стороны вблизи от реберно-поперечного сустава оно сужается и продолжается в межреберное пространство; сверху и снизу паравертебральное пространство разделено на соответствующие сегменты поперечными отростками позвонков и ребрами, позади него границей служат поперечные отростки, верхние поперечно-реберные связки и ребра, спереди же оно граничит с париетальной плеврой [24]. На сегодняшний день выполнение паравертебральной блокады чаще всего осуществляется в условиях ультразвуковой навигации, основными ориентирами для которой служат ребра, париетальная плевра и поперечные отростки позвонков. Отсутствие таких специфических осложнений центральной блокады, как эпидуральная гематома и абсцесс [25], постоянный неврологический дефицит [26], а также нежелательных последствий в виде гипотензии и электрической нестабильности миокарда вследствие абсорбции местного анестетика в кровоток способствует сравнительно быстрому распространению этого метода аналгезии в кардиоторакальной хирургии. Как известно, при кардиохирургических вмешательствах требуется системная гепаринизация, что влечет за собой повышенный риск развития эпидуральной гематомы при катетеризации эпидурального пространства [25]. В систематическом обзоре показано, что частота развития эпидуральной гематомы после катетеризации эпидурального пространства у пациентов кардиохирургического профиля составляет 1 на 3 553 [25].

В систематическом обзоре, опубликованном в 2016 г., сравнивали продленную ПВБ с другими методиками обезболивания: в ходе 18 рандомизированных клинических исследований (РКИ) оценивали эффективность и безопасность продленной ПВБ по сравнению с эпидуральной аналгезией. Одно РКИ посвящено ПВБ и локальной инфильтрации местного анестетика, в четырех РКИ сравнивали эффективность стандартной терапии (внутривенные опиоиды) с ПВБ или плацебо [27]. Следует отметить, что лишь в 2 исследованиях участвовали пациенты кардиохирургического профиля, остальные 20 включали пациентов, оперированных на легких [27]. Этот метаанализ продемонстрировал, что использование продленной ПВБ снижает частоту таких нежелательных послеоперационных осложнений, как тошнота и рвота (ОШ 0,29, 95% ДИ от 0,16 до 0,56), артериальная гипотензия (ОШ 0,16, 95% ДИ от 0,06 до 0,41) и задержка мочи (ОШ 0,22, 95% ДИ от 0,09 до 0,52), связанных как с эпидуральной аналгезией, так и с системным применением опиоидов. Продленная билатеральная ПВБ обеспечивает такой же уровень аналгезии, как и эпидуральная аналгезия, что доказано в относительно недавнем рандомизированном исследовании [28].

К осложнениям продленной ПВБ относятся дислокация катетера, раздражение кожи, аллергические реакции и катетер-ассоциированное повреждение плечевого сплетения [29]. Причем частоту осложнений можно значительно уменьшить, используя ультразвуковую навигацию вместо традиционной нейростимуляции [29].

Все рассмотренные выше методики регионарной аналгезии имеют один существенный недостаток — высокую инвазивность, что сопряжено с потенциально тяжелыми осложнениями. Особенно это касается пациентов кардиохирургического профиля. Самыми опасными осложнениями можно считать развитие эпидуральной гематомы (особенно при системной гепаринизации на фоне ИК) с формированием неврологического дефицита (вплоть до параплегии), а также инфекционные осложнения, такие как эпидуральный абсцесс. На сегодняшний день основным принципом послеоперационного обезболивания является концепция ММА. Суть ММА заключается в снижении количества потребляемых опиоидов для купирования послеоперационного болевого синдрома за счет назначения нескольких анальгетиков, имеющих синергическое и аддитивное действие. К препаратам-адъювантам относятся НПВС, парацетамол, нефопам, габапентиноиды, кетамин, глюкокортикоиды, лидокаин (внутривенное введение), агонисты альфа 2-адренорецепторов и сульфат магния [30]. Кроме назначения двух анальгетиков и более, ММА предполагает использование методик регионарной аналгезии. ММА должна начинаться еще в предоперационном периоде и продолжаться как во время операции, так и в послеоперационном периоде. Целью упреждающей аналгезии (preemptive analgesia) является предотвращение формирования центральной сенситизации, обусловленной как непосредственной хирургической агрессией, так и воспалительным повреждением [31]. Но если упреждающая аналгезия ограничена воздействием в предоперационном периоде, то превентивная (preventive analgesia) является более широким понятием и охватывает как предоперационный, так и интра- и послеоперационный периоды. Далее мы рассмотрим некоторые из адъювантов, имеющие на сегодня широкую доказательную базу.

Парацетамол (международное название, используемое в Европе) и ацетаминофен (название, используемое в США) являются двумя названиями одного вещества — N-ацетил-пара-аминофенола. С целью послеоперационного обезболивания парацетамол начали использовать с появлением форм для внутривенного введения: с 2002 г. в Европе и с 2010 г. в США [30]. В отличие от НПВС парацетамол является препаратом исключительно центрального действия, угнетая синтез одного подтипа фермента ЦОГ, а именно ЦОГ-3, который находится в коре головного мозга. Таким образом, у парацетамола отсутствует противовоспалительное периферическое действие, а имеются только центральные антипиретический и анальгетический эффекты. Обезболивающее действие обусловлено влиянием на нисходящий нейрональный серотонинергический путь, L-аргинин/NO и каннабиоидную систему головного мозга [30]. Преимуществом данного препарата и обоснованием включения его в схему ММА является минимальное количество побочных эффектов [32]. Следует помнить о его гепатотоксичности, однако данное осложнение развивается лишь при превышении максимальной суточной дозы. Согласно рекомендациям ВОЗ, парацетамол входит в схемы лечения как легкой, сильной/умеренной, так и сильной/острой боли, т. е. нашел свое место на всех трех ступенях поэтапного обезболивания (WHO analgesic step ladder). Результатом систематического обзора, опубликованного в журнале «Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia» в 2016 г. и посвященного применению парацетамола, вводимого внутривенно после кардиохирургических вмешательств, стали следующие выводы. После внутривенного введения достигались более высокие плазменные концентрации препарата по сравнению с пероральным или ректальным путями введения, хотя это не оказывало влияния на выраженность его обезболивающего эффекта. Применение парацетамола в качестве монотерапии признано недостаточным для купирования болевого синдрома после операций на сердце; и в заключение — его рутинное использование не показало преимуществ [33]. В другом недавнем проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали обезболивающий эффект парацетамола, вводимого внутривенно после нейрохирургических вмешательств (краниотомии) [34]. Авторы ссылались на опиоид-сберегающий эффект парацетамола после ортопедических и абдоминальных операций, желая тем самым применить этот препарат в нейрохирургии ввиду отсутствия у него таких побочных эффектов, как угнетение сознания, влияние на ширину зрачков, депрессия дыхания с гиперкапнией и соответствующее повышение внутричерепного давления. Эти симптомы характерны для опиоидов и крайне нежелательны после нейрохирургических вмешательств. В результате не отмечено ни статистически значимой разницы в расходе опиоидов после операции, ни в балльной оценке боли, не говоря о таком показателе, как время готовности к переводу из отделения интенсивной терапии [34]. Единственным статистически значимым положительным эффектом была большая удовлетворенность (субъективное ощущение) аналгезией пациентов после применения парацетамола.

К препаратам данной группы, используемым в качестве адъювантов, относятся габапентин и прегабалин. Габапентин впервые использован в 1990 г. как противосудорожный препарат для лечения рефрактерной эпилепсии [35]. О его антиноцицептивных свойствах заговорили в 1997 г. В исследовании на мышах сравнивали эффективность «новых» противоэпилептических средств (в том числе габапентина) при лечении как острых, так и хронических болевых синдромов. Только габапентин показал снижение интенсивности тактильной и холодовой аллодинии, т. е. уже в ранних работах выявлены его антиноцицептивные свойства, связанные с устранением нейропатического компонента боли [36]. Габапентин является структурным аналогом гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), однако не взаимодействует ни с одним из типов ГАМК-рецепторов. Он проникает через гематоэнцефалический барьер, затем с током лимфы перемещается в спинной мозг и связывается с α2-δ-субъединицами пресинаптических потенциалзависимых Ca²⁺-каналов нейронов заднего рога спинного мозга. В результате блокады кальциевых каналов снижается перемещение кальция в нервные окончания и освобождение таких нейротрансмиттеров, как субстанция Р и глутамат [37]. Это так называемая классическая теория механизма действия. Хотя последние исследования говорят если не о полной несостоятельности объяснения антиноцицептивного эффекта этим механизмом действия, то о наличии других, не менее важных. К поиску новых механизмов действия подтолкнуло выявление отсутствия антиноцицептивных свойств габапентина при его интратекальном введении [38]. К примеру, в исследовании на мышах K. Hayashida и J. Eisenach [39] продемонстрировали совершенно новый механизм действия габапентина: он ингибировал пресинаптическое высвобождение ГАМК и индуцировал перемещение глутамата из астроцитов в голубом пятне (ГП) головного мозга. Это приводило к активации нейронов ГП, высвобождению норадреналина и активации нисходящего норадренергического антиноцицептивного пути [39]. Что касается его клинического применения, то результаты двух метаанализов показали значительное снижение потребления опиоидов и более низкую интенсивность боли в первые 24 ч после операции при превентивном назначении габапентина [40, 41]. Особую осторожность следует соблюдать при совместном назначении габапентина и опиоидов, так как одним из его побочных эффектов является депрессия дыхания. Особенно это касается пожилых пациентов. В ретроспективном анализе 8 567 пациентов после лапароскопической холецистэктомии оценивали влияние габапентина на респираторную функцию [42]. Выявлено, что угнетение дыхания встречалось у 153 из 1 000 пациентов. Мультивариантный анализ показал взаимосвязь между применением габапентина и развитием респираторной депрессии (ОШ 1,47, 95% ДИ от 1,22 до 1,76; р<0,001). Препараты данной группы нашли свое место и в кардиохирургии, показав в раннем послеоперационном периоде эффективность в уменьшении болевого синдрома и потреблении опиоидов, а также отсутствие побочных эффектов [43]. Однако для их рутинного использования у данной категории пациентов еще не существует достаточной доказательной базы. В один из метаанализов (2017) включили 4 РКИ по габапентину и 4 РКИ по прегабалину: результаты 3 РКИ по габапентину и 2 по прегабалину показали снижение потребления опиоидов и интенсивности болевого синдрома на фоне приема габапентиноидов, остальных — нет. В заключение авторы не советуют рутинно использовать габапентиноиды после кардиохирургических операций [44].

Об анальгетических свойствах лидокаина при его внутривенном введении известно достаточно давно, однако до сих пор механизм (или, скорее, механизмы) его анальгетического действия остаются предметом оживленных дискуссий. Классическое объяснение действия лидокаина заключается в блокаде рецепторов потенциалзависимых Na⁺-каналов, при которой прекращается дальнейшая передача нервного импульса. Потенциалзависимые Na⁺-каналы представляют собой семейство гетерогенных интегральных мембранных гликопротеинов, связанных с различными α-субъединицами (Nav1.1—Nav1.9 и Nax) и регуляторными β-субъединицами (β1—β4) [45]. Некоторые изоформы рецепторов (Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.6) встречаются только в центральной нервной системе и являются мишенями для противоэпилептических препаратов, другие (Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9) расположены в периферической нервной системе и служат мишенями для местных анестетиков, их генетические аномалии приводят к возникновению болевых синдромов или аналгезии [45]. Кроме блокады передачи импульса, инактивация Na⁺-каналов приводит также к угнетению воспалительного ответа посредством уменьшения выработки индуцибельной NO-синтетазы и транспортера катионов аминокислот макрофагами, что обусловлено активацией Na⁺-каналов на мембране этих клеток [46]. Кроме того, немалая роль как в анальгетическом, так и в антигиперальгетическом действии принадлежит блокаде лидокаином Ca²⁺-потенциалзависимых каналов, K⁺— как потенциалзависимых, так и потенциалнезависимых каналов, а также АТФ-зависимых каналов [47]. Эти рецепторы расположены не в периферической нервной системе, а в головном и спинном мозге, что свидетельствует о дополнительных, центральных, механизмах действия лидокаина.

В ранних систематических обзорах, посвященных влиянию лидокаина, вводимого внутривенно, на интенсивность болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде и восстановление функции ЖКТ, однозначно говорится о его положительном эффекте [48—50], особенно это касается абдоминальной хирургии. При других хирургических вмешательствах (тонзиллэктомия, эндопротезирование тазобедренного сустава, реваскуляризация миокарда) подобный эффект лидокаина не выявлен [48]. Более раннее появление первых перистальтических шумов, первого послеоперационного стула у пациентов, получавших лидокаин, нежели у пациентов, получавших плацебо или без лечения, скорее является следствием меньшего потребления опиоидов (доходя до 85%) и соответственно меньшего отрицательного влияния опиоидов на перистальтику ЖКТ [49, 50]. Недавно установлено, что в мышечном слое гастроинтестинального тракта широко распространены изоформы Na⁺-рецепторов Nav1.5, инактивация которых приводит к восстановлению моторики ЖКТ [51].

Что же касается применения лидокаина в качестве адъюванта при ММА в кардиохирургии, то количество исследований на данную тему крайне ограничено. К примеру, в достаточно давней статье S. Insler и соавт., основываясь на результатах собственного рандомизированного проспективного исследования, пришли к выводу, что непрерывная инфузия низких доз лидокаина после операций реваскуляризации миокарда на работающем сердце не снижала потребность в дополнительных дозах фентанила, мидазолама или пропранолола [52]. Аналогично инфузия лидокаина не приводила к сокращению времени до экстубации, а также длительности пребывания в отделении интенсивной терапии или стационаре [52].

Последние опубликованные систематические обзоры и метаанализы также содержат более сдержанные выводы [53]. В общем, можно заключить, что эффективность использования внутривенной инфузии лидокаина с целью аналгезии требует дальнейших исследований и изучения.

Кетамин

Анальгетический и антигиперальгетический (способность препятствовать развитию гипералгезии) эффекты кетамина связаны в первую очередь с его свойствами неконкурентного антагонизма к фенциклидиновому сайту NMDA-рецепторов для глутамата [54]. Анальгетические свойства также обусловлены связыванием кетамина с μ- и δ-опиоидными рецепторами в головном, спинном мозге и периферических нервах [55]. Другими рецепторами, с которыми взаимодействует кетамин-распространенный NMDA-антагонист, являются не NMDA-глутаматные, кетамин-холинергические (никотиновые и мускариновые) моноаминергические рецепторы, а также натриевые и кальциевые каналы. Следует отметить, что аффинность кетамина к различным рецепторам зависит от концентрации препарата в крови. К примеру, для NMDA-рецепторов — это концентрация 0,9—2,5 ммоль/л, а для μ-опиоидных рецепторов требуется уже концентрация выше 28 ммоль/л, при концентрациях выше 50 ммоль/л происходит блокада натриевых каналов, а при концентрации 50—100 ммоль/л кетамин проявляет местные анестетические свойства [56]. Поскольку в клинической практике для аналгезии применяют субанестетические дозы кетамина (обычно от ¹/₁₀ до 1/5 анестетической дозы), то скорее всего его основные анальгетические свойства, как уже отмечалось, связаны с NMDA-рецепторами.

Кетамин представляет собой рацемическую смесь двух изоформ: S (+) — и R (–)-стереоизомеров. В последнее время доступны растворы чистых изомеров. Сродство S (+)-стереоизомера кетамина к NMDA-рецепторам в 4 раза выше, чем у R (–)-стереоизомера, поэтому S (+)-изоформа имеет более выраженный анальгетический эффект, чем рацемические смеси или чистые растворы R (–)-изомера, хотя длительность действия чистого S (+)-стереоизомера кетамина в 2 раза короче его рацемической смеси [57].

Кетамин в качестве анальгетика изучен в различных областях хирургии и зарекомендовал себя как хороший адъювант при ММА: это операции на ЛОР-органах [58], спинальная хирургия [59], ортопедия [60], торакальная хирургия [61] и операции на органах брюшной полости [62]. К примеру, N. Nesher и соавт. исследовали пациентов после торакальных операций, получавших контролируемую пациентом аналгезию морфином в сочетании с кетамином или только морфином [61]. Пациентам, получавшим комбинацию морфина и кетамина, потребовались в 2 раза меньшие дозы анальгетика, чем пациентам, получавшим морфин. По ВАШ, а также по частоте послеоперационной тошноты и рвоты комбинация морфина и кетамина имела значимые преимущества [61]. Что касается кардиохирургии, то кетамин также исследовали в этой группе пациентов. P. Lahtinen и соавт. сравнивали эффективность аналгезии у пациентов 2 групп после операций реваскуляризации миокарда через стернотомный доступ: пациенты одной группы получали в качестве послеоперационного обезболивания контролируемую пациентом аналгезию оксикодоном и S (+)-кетамином, другой группы — оксикодоном и плацебо [63]. Через 48 ч общее потребление опиоидов в группе S (+)-кетамина было статистически значимо меньше, чем в группе плацебо (103±44 и 125±45 мг соответственно, р=0,023). Время после экстубации до первой требуемой болюсной дозы опиоида было статистически значимо больше в группе кетамина (134±125 и 101±197 мин соответственно, р=0,013). По ВАШ уровень боли статистически значимо не различался, зато удовлетворенность пациентов аналгезией была выше в группе кетамина (60% по сравнению с 35%) [63]. Наиболее частыми побочными эффектами оказались тошнота и рвота, которые встречались с одинаковой частотой у пациентов обеих групп. Более того, у 4 из 90 пациентов, получавших инфузии кетамина, наблюдались транзиторные галлюцинации.

Дексмедетомидин является селективным агонистом α₂-адренорецепторов. Его седативный и анальгетический эффекты обусловлены активацией данных рецепторов, расположенных в ГП ствола головного мозга. В кардиохирургии дексмедетомидин хорошо зарекомендовал себя в качестве препарата для послеоперационной седации, а также для лечения послеоперационного делирия (в данном случае является препаратом первой линии) [64, 65]. Недавние исследования посвящены новому аспекту влияния дексмедетомидина в кардиохирургии — нефропротекции [66]. В данной работе китайские коллеги описали свой опыт применения дексмедетомидина у пациентов после плановых операций с ИК по коррекции клапанных пороков. В группе дексмедетомидина его введение начинали за 15 мин до индукции и продолжали в виде постоянной инфузии до конца операции. Установлено, что частота острого повреждения почек в послеоперационном периоде ниже у пациентов, получавших дексмедетомидин [66]. Это говорит о многогранности данного препарата. Что касается его анальгетического эффекта, то на данный момент проведено уже достаточно исследований на эту тему. В систематическом обзоре 2018 г. по влиянию дексмедетомидина на выраженность послеоперационного болевого синдрома после кардиоторакальных вмешательств (выполненных посредством торакотомии или стернотомии) показано, что у пациентов, получавших дексмедетомидин, интенсивность боли была значительно ниже [67]. Из отобранных 12 исследований, включающих 804 пациента, в 2 сообщалось о значительном снижении потребности в послеоперационной аналгезии дополнительными средствами, в 1 — о значительном снижении частоты возникновения эпизодов острой боли у пациентов, получавших дексмедетомидин. В 10 исследованиях показано, что общее потребление наркотических анальгетиков было значительно ниже у пациентов, получавших дексмедетомидин. Из осложнений наиболее часто регистрировались тошнота/рвота, брадикардия и артериальная гипотензия, а также чрезмерная седация, однако частота депрессии дыхания встречалась значительно реже у пациентов, получавших дексмедетомидин, что связано с отсутствием влияния на дыхательный центр и опосредован