Введение

По оценкам Международного агентства по изучению рака (МАИР), в 2022 г. было зарегистрировано 20 млн злокачественных новообразований и 9,7 млн случаев, вызванных ими смертей. Прогнозируется, что к 2050 г. эта цифра вырастет на 77% и достигнет 35 млн. Значительная доля пациентов с онкологическим диагнозом подвергалась или будет подвергаться различным хирургическим вмешательствам. В связи с этим не теряет своей актуальности проблема острой послеоперационной боли, которая во многих случаях усугубляется такими факторами, как тревожные ожидания пациентов, обширная хирургическая травма, осложнения, связанные с периоперационным лечением, непереносимость обезболивающих препаратов, хронический болевой синдром и наличие толерантности к сильным анальгетикам, таким как опиоиды [1].

Послеоперационная боль продолжает оставаться серьезной проблемой, приводящей к негативным физиологическим, психологическим и социально-экономическим последствиям, которые взаимосвязаны между собой и влияют на то, как боль воспринимается, контролируется и оценивается [2—5].

Плохо контролируемая послеоперационная боль приводит к неблагоприятным клиническими исходам, таким как сердечно-легочные осложнения, ограничение подвижности, зависимость от ухаживающего персонала, увеличение продолжительности госпитализации, более медленная реабилитация, снижение качества жизни во время восстановления, что, в свою очередь, ведет к отсрочке последующего проведения адъювантной химиотерапии у пациентов онкологического профиля [6, 7].

Несмотря на широкий спектр лекарственных препаратов различных фармакологических групп, используемых при болевом синдроме у послеоперационных онкопациентов, опиоидные анальгетики остаются наиболее распространенными и массово применяемыми средствами [8, 9].

В настоящее время у данной когорты больных общепринятым считается использование мультимодального подхода, целью которого является снижение зависимости от опиоидов за счет применения неопиоидных анальгетиков с различными механизмами действия [10]. Однако вопросы выбора состава данных схем остаются спорными.

Цель исследования — оценка обезболивающего, опиоид-сберегающего, противовоспалительного и нежелательных эффектов фиксированной комбинации нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) диклофенака и миорелаксанта центрального действия — орфенадрина (Неодолпассе) для обезболивания в послеоперационном периоде у пациентов онкологического профиля после открытых полостных вмешательств, включая расширенно-комбинированные, с использованием лапаротомного доступа.

Задачи исследования: изучить динамику уровня провоспалительных маркеров (С-реактивный белок, СРБ) перед оперативным вмешательством, до начала мультимодальной анальгезии, через 2 ч после окончания обезболивания; оценить анальгетический эффект мультимодальных схем обезболивания с помощью 100 мм визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) в покое и при глубоком дыхании и кашле; провести сравнительную оценку эффективности и безопасности применения данных схем обезболивания; оценить вероятность нефротоксичности при применении НПВП (креатинин крови); выявить частоту нежелательных явлений при использовании изучаемых схем обезболивания, а также провести анализ вида и тяжести хирургических осложнений с помощью шкалы Клавьен—Диндо для установления их связи с применением коротких курсов НПВП.

Материал и методы

В рандомизированное одноцентровое проспективное сравнительное исследование вошли 40 онкологических пациентов, перенесших различные открытые полостные операции, в том числе расширенно-комбинированные вмешательства, сопряженные с резекцией 3 и более органов, с использованием лапаротомного доступа.

Критерии включения: возраст — старше 18 лет; операционный доступ — лапаротомия; ясное сознания и продуктивный контакт с пациентом; отсутствие эрозивных или язвенных поражений слизистой пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при дооперационной эзофагогастродуоденоскопии и клинических проявлений желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК); отсутствие признаков почечной дисфункции (KDIGO 0); стабильное состояние гемодинамики; согласие пациента участвовать в данном исследовании.

Критерии исключения: печеночная недостаточность; хроническая болезнь почек со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин; периоперационные поражения головного мозга (ОНМК, постгипоксическая или метаболическая энцефалопатия); послеоперационное кровотечение >1,4 мл/кг/час; выраженная сердечно-сосудистая (инотропный индекс >10) и/или дыхательная (PaO₂/FiO₂<200 мм рт.ст.) недостаточность; психические заболевания в анамнезе; наличие противопоказаний к назначению диклофенака, орфенадрина, кетопрофена, трамадола или индивидуальная непереносимость препаратов этих групп; отказ пациента от участия в данном исследовании.

Схема послеоперационного обезболивания

В первые послеоперационные сутки в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии всем пациентам проводили мультимодальное обезболивание, включающее: парацетамол в дозе 1 г в/в инфузия в течение 15 мин, за 30 мин до экстубации трахеи до 4 г/сутки+продленная эпидуральная анальгезия ропивакаином 0,2% со скоростью 5—8 мл/ч. В зависимости от степени выраженности болевого синдрома, при показателях ВАШ >40 мм, дополнительно вводился опиоидный анальгетик трамадол в дозе 100 мг в/м и/или НПВП кетопрофен в дозе 100 мг в/в.

Со 2-х по 3-и послеоперационные сутки, после перевода в профильное онкохирургическое отделение, пациенты были рандомизированы в две группы, по 20 человек в каждой.

В 1-й группе (Н) назначали 4-компонентную схему анальгезии, включающую фиксированную комбинацию диклофенака по 75 мг и орфенадрина по 30 мг, которую вводили в виде внутривенной инфузии объемом 250 мл в течение 2 ч 2 раза в сутки с интервалами между инфузиями не менее 8 ч. Применение данного препарата комбинировали с продленной эпидуральной анальгезией ропивакаином 0,2% со скоростью 5—6 мл/ч. В зависимости от степени выраженности болевого синдрома, при ВАШ >40 мм, пациентам дополнительно назначали трамадол в дозе 100 мг в/м.

Пациенты 2-й группы (К) получали 3-компонентную схему. Базовая анальгезия: внутривенная 30-минутная инфузия кетопрофена в дозе 100 мг разведенного в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида, дважды в сутки+продленная эпидуральная анальгезия ропивакаином 0,2% 5—6 мл/ч. Дополнительная анальгезия: трамадол в дозе 100 мг в/м (в зависимости от степени выраженности болевого синдрома при ВАШ >40 мм).

Клинические характеристики пациентов, такие как пол, возраст, виды хирургических вмешательств, длительность послеоперационной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), особенности операции (количество и время стояния дренажей), средний послеоперационный койко-день, приведены в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных

Для регистрации всех исследуемых показателей была разработана индивидуальная карта послеоперационного обезболивания пациентов.

Оценку интенсивности боли осуществляли и фиксировали трижды в день, во время минимальной двигательной активности больного (глубокий вдох, кашель) с помощью 100 мм визуально-аналоговой шкалы (J. Scott, E.C. Huskisson, 1976). Проводили исследование функции почек (креатинин крови, скорость клубочковой фильтрации), печени (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), показатели провоспалительных маркеров (СРБ) до операции, перед введением препаратов, на 3-и и 4-е сутки после оперативного вмешательства, ежедневно оценивали показатели свертывающей системы крови (коагулограмма) и клинического анализа крови (уровень гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов). Учитывали послеоперационную кровопотерю по дренажам. Согласно стандартному протоколу, всем пациентам в послеоперационном периоде назначали ингибитор H⁺- K⁺-АТФазы эзомепразол в дозе 40 мг/сутки в/в. На протяжении всего периода наблюдения регистрировали нежелательные явления.

Статистический анализ выполняли с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Результаты оценены на нормальность распределения согласно критерию Шапиро—Уилка. Проводился расчет среднего арифметического (M) и стандартного отклонения (SD) (при нормальном распределении признака), медианы (Me) и межквартильного размаха (25-го и 75-го процентилей), если распределение признака достоверно отличалось от нормального распределения. Для сравнения количественных показателей в исследуемых группах использовали t-критерий Стьюдента и критерий Манна—Уитни, для качественных переменных — хи-квадрат и точный критерий Фишера. Статистически значимыми считались различия при p<0,05.

Результаты

Всем пациентам после перевода из отделения реанимации и интенсивной терапии в онкохирургическое отделение назначали мультимодальную схему обезболивания, включающую: инфузии препаратов Неодолпассе (группа Н) или кетопрофен (группа К), 2-дневным курсом, дважды в день, с интервалами не менее 8 ч и продленную эпидуральную анальгезию ропивакаином 0,2% со скоростью 5—6 мл/час.

В результате проводимой анальгетической терапии в группе Н, сравнение динамики интенсивности болевого синдрома с учетом двигательной активности внутри группы продемонстрировало устойчивую тенденцию к снижению средних показателей боли по ВАШ. Так, на 2-е послеоперационные сутки 30% пациентов испытывали умеренную боль (от 50 до 60 мм), на 3-и сутки данный процент составил 15%, а на 4-е сутки, все 100% больных отмечали боль слабой интенсивности (табл. 2).

Таблица 2. Интенсивность болевого синдрома с учетом двигательной активности пациентов в исследуемых группах, %

При сравнительном анализе показателей средней степени боли в обеих группах отмечен более выраженный анальгетический эффект в группе Н по сравнению с группой К, а различия оказались значимыми практически на всех этапах исследования (рис. 1). К концу исследования пациенты обеих групп не испытывали боль сильной или умеренной интенсивности, а показатели ВАШ не превышали 20—35 мм.

Рис. 1. Динамика выраженности болевого синдрома с учетом двигательной активности пациентов в исследуемых группах, ВАШ (мм).

При плановой оценке выраженности болевого синдрома персоналом и в периоды времени между осмотрами тем пациентам, которые испытывали сильные болевые ощущения (более 40 мм по ВАШ), к проводимой анальгетической терапии добавляли трамадол в дозе 100 мг в/м. Так, в группе Н дополнительное обезболивание в дозе 100 мг, однократно в сутки, потребовалось 40% больным во 2-е и 35% в 3-и сутки. В группе К данные показатели были более высокие, 60 и 75% больных соответственно испытывали боль умеренной интенсивности (от 50 до 70 мм), а у трех человек суточная доза трамадола составила 200 мг (рис. 2).

Рис. 2. Потребность в дополнительном обезболивании трамадолом в исследуемых группах в среднем, %.

Результаты оценки нежелательных эффектов в обеих исследуемых группах представлены в табл. 3. В группе Н у 5% больных, в группе К у 40% пациентов была отмечена тошнота, у 5 и 20% человек соответственно — рвота, что объясняется побочным действием трамадола. Различия между группами зависели от дозы и были достоверны. Такие симптомы, как сонливость и слабость, также превалировали в группе кетопрофена, несмотря на то что орфенадрин, входящий в состав препарата Неодолпассе, является миорелаксантом центрального действия и обладает седативным эффектом. Парез кишечника и снижение темпа диуреза встречались с одинаковой частотой и не имели достоверных отличий.

Таблица 3. Нежелательные явления проводимой терапии

Для наглядности проявление нежелательных явлений отображено на графике (рис. 3).

Рис. 3. Появления нежелательных явлений проводимой терапии в процентах

В группах сравнения средний показатель уровня креатинина крови не превышал допустимых значений и к окончанию исследования составил 70,75±9,6 мкмоль/л в группе Н и 75,15±12,5 мкмоль/л в группе К соответственно. В группе кетопрофена у 2 пациентов на фоне гиповолемии отмечено транзиторное повышение уровня креатинина, нормализовавшееся к концу исследования (табл. 4).

Таблица 4. Средний показатель уровня креатинина крови, M±SD

С целью мониторинга степени травматичности хирургического вмешательства, а также для оценки противовоспалительного эффекта НПВП, пациентам обеих групп проведен анализ динамики изменений провоспалительного маркера СРБ. Перед операциями у 6 больных в группе Н и у 9 в группе К отмечался повышенный уровень СРБ (10—50 мг/л), что можно объяснить тесной связью воспаления и злокачественности. После оперативных вмешательств повышение СРБ отмечалось в обеих группах, нарастало к 3-м суткам, в среднем составляло 110,25±34,83 мг/л в группе Н и 100,2±30,36 мг/л в группе К, но имело тенденцию к снижению уже на 4-е послеоперационные сутки, что является хорошим прогностическим признаком в течение послеоперационного периода (табл. 5) [11, 12].

Таблица 5. Средний показатель СРБ

На протяжении всех этапов исследования в группах сравнения лабораторные показатели свертывающей системы крови оставались в пределах референсных значений, а данные биохимических исследований соответствовали исходной патологии, характеру и объему перенесенного оперативного вмешательства. Средний послеоперационный койко-день в исследуемых группах составил 9 сут, что сопоставимо с гладким течением послеоперационного периода (см. табл. 1).

Послеоперационные осложнения оценивались согласно классификации Клавьена—Диндо (The Clavien—Dindo Classification of Surgical Complications, 2009) (табл. 6).

Таблица 6. Сравнительный анализ непосредственных результатов лечения в исследуемых группах больных (Клавьен—Диндо, 2004)

По результатам сравнительного анализа на момент выписки больных из стационара отмечено, что осложнения I степени наблюдались у 1 (5%) больного группы Н и включали транзиторное повышение панкреатической амилазы после гастрэктомии с расширенной лимфодиссекцией, разрешившееся на 5-е сутки послеоперационного периода на фоне планово проводимой антисекреторной терапии и введения аналогов соматостатина.

Осложнения II степени, потребовавшие коррекции планово проводимой послеоперационной медикаментозной терапии, имели место у 3 (15%) больных в группе Н: дефицит факторов свертывания у пациента после правосторонней гемигепатэктомии с пострезекционной печеночной недостаточностью степени тяжести В по ISGLG (International Study Group of Liver Surgery), что потребовало трансфузии свежезамороженной плазмы; левосторонняя нижнедолевая пневмония у пациента после гастрэктомии, комбинированной с краевой резекцией поджелудочной железы и резекцией нижней трети пищевода с тораколапаротомным доступом по Осава—Гэрлоку (смена антибактериальной терапии); нозокомиальная пневмония у пациента с анатомической резекцией VII сегмента печени, комбинированная с резекцией правого купола диафрагмы (смена антибактериальной терапии).

В группе К осложнение II степени отмечено у 2 (10%) больных: развитие внутрибольничной нозокомиальной правосторонней нижнедолевой пневмонии после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки (разрешение на фоне смены антибактериальной терапии) и после гастрэктомии с лимфаденоэктомией D2.

Осложнения IIIa степени, потребовавшие выполнения минимально инвазивных вмешательств под местной анестезией зарегистрированы у 3 пациентов: одного пациента в группе Н (дренирование жидкостного коллектора в подпеченочном пространстве после гастропанкреатодуоденальной резекции) у 2 (10%) пациентов в группе К: острая задержка мочи у больного после удаления опухоли забрюшинного пространства (пункционная цистостомия) и дренирование парапанкреатического коллектора после гастропанкреатодуоденальной резекции.

Осложнения IIIb, IV и V степени по Клавьену—Диндо не отмечены ни в одной из групп пациентов. При сравнении степени осложнений в двух исследуемых группах статистически значимых различий не зарегистрировано (p>0,05).

За время исследования ни в одном случае не было зафиксировано осложнений, связанных с применением НПВП, таких как повышенный темп отделяемого геморрагического характера по дренажам, несостоятельность анастомозов и ЖКК.

Обсуждение

Преимущество использования мультимодального подхода к обезболиванию у абдоминальных больных основано на концепции применения методов региональной анальгезии и одновременного назначения нескольких препаратов различных фармакологических групп или их фиксированных комбинаций. Данный подход обеспечивает возможность уменьшения доз вводимых анальгетиков, достижения максимального опиоидсберегающего эффекта и позволяет нивелировать нежелательные явления за счет аддитивных или синергических эффектов препаратов входящих в схему анальгезии [14, 15].

Неадекватно контролируемая послеоперационная боль после обширных абдоминальных вмешательств должна быть приоритетом исследований, поскольку она влияет на краткосрочные и долгосрочные результаты, ориентированные на пациента, такие как показатели качества жизни, восстановления функций и выживаемость без инвалидности [10, 16, 17].

Методика послеоперационного обезболивания сама по себе может оказывать негативное влияние не только на ранний послеоперационный период, но и на отдаленные результаты хирургического лечения. В частности, широкое использование опиоидов у онкологических пациентов может повышать риск метастазирования, вероятно, за счет потенциируемой ими иммуносупрессии, в результате трансактивации рецепторов фактора роста эндотелия сосудов и повышенной экспрессии опиоидных рецепторов [18]. Так, в экспериментальных исследованиях выявлено, что повышенные концентрации катехоламинов и воспаление травмированных тканей во время операции способствуют распространению циркулирующих злокачественных клеток в отдаленные органы, а также росту дремлющих опухолевых клеток и микрометастазов (известных как минимальная остаточная болезнь). В связи с этим было высказано предположение, что адекватное лечение послеоперационной боли имеет решающее значение для долгосрочной выживаемости пациентов, имеющих онкологический диагноз [19—23].

При операциях на брюшной полости применение продленной эпидуральной анальгезии является «золотым стандартом», а в отделениях реанимации и интенсивной терапии стало рутинной методикой, в связи с возможностью введения препаратов с помощью инфузоматов, доступностью мониторинга витальных функций и квалифицированности персонала. В условиях же хирургических отделений этот метод применяется значительно реже, что часто сопряжено с трудностями контроля за гемодинамическими параметрами пациента [24—26].

С точки зрения патофизиологии острой послеоперационной боли, наибольший интерес представляют неселективные НПВП, которые являются самыми широко применяемыми препаратами в условия хирургических отделений и представляют собой привлекательную альтернативу опиоидам. За счет влияния на различные патогенетические звенья послеоперационного болевого синдрома, прежде всего на ноцицептивный, они обеспечивают эффективную анальгезию, избегая при этом нежелательных явлений, таких как чрезмерная седация, угнетение дыхания и послеоперационные тошнота и рвота [27].

Именно НПВП являются ключевым опиоидосберегающим компонентом мультимодальной анальгезии, но тем не менее до сих пор ведутся споры о том, связаны ли НПВП с повышенными рисками послеоперационных осложнений, таких как несостоятельность кишечных анастомозов, острое повреждение почек и ЖКК [28].

В двух схожих наблюдательных исследованиях оценивались послеоперационные осложнения, у пациентов применявших НПВП. В первое исследование были включены 1503, а во второе 9264 пациентов, перенесших резекцию различных органов желудочно-кишечного тракта и получавших НПВП коротким трехдневным курсом. Целью исследований являлась оценка частоты нежелательных явлений, определяемая по классификации Клавьена—Диндо, выявление несостоятельности анастомозов и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная смерть, ишемический или геморрагический инсульты, тромбозы периферических артерий и вен). Так авторы обоих исследований пришли к аналогичным выводам, что применение НПВП коротким курсом в раннем послеоперационном периоде не было связано с серьезными осложнениями, такими как острое повреждение почек, несостоятельность анастомозов, послеоперационное кровотечение и сердечно-сосудистые события [29, 30].

Нельзя не упомянуть два систематических обзора и метаанализа НПВП для улучшения восстановления ЖКТ после колоректальной хирургии, в которые вошли 11 рандомизированных контролируемых исследований с участием 1555 пациентов. На основании полученных данных авторы пришли к выводам, что НПВП значительно ускоряют восстановление моторики кишечника после плановой колоректальной операции, обладают опиоидсберегающим эффектом и значительно снижают показатели системного воспаления [31, 32].

Внутривенный НПВП диклофенак играет общепризнанную роль в лечении послеоперационной боли умеренной и высокой интенсивности и используется в Европе уже несколько 10-летий [33—36]. Механизм действия диклофенака заключается в ингибировании изофермента циклооксигеназы 1 и 2, посредством снижения выработки простагландинов как на периферии, так и в центральной нервной системе [37].

Орфенадрин — миорелаксант центрального действия, обладающий многокомпонентным механизмом действия. По химической структуре и механизмам действия он схож с антигистаминным препаратом дифенгидрамином [38], ненаркотическим анальгетиком нефопамом [39] и местным анестетиком лидокаином [40]. Кроме того, известно, что орфенадрин блокирует NMDA-рецепторы [40], а также взаимодействует с системой обратного захвата норадреналина и ингибирует натриевые каналы, нарушая проведение нервных импульсов, что, по видимому, обусловливает его влияние на центральные механизмы боли, а за счет воздействия на H1-гистаминовые и мускариновые рецепторы, оказывает слабый седативный эффект. Благодаря своему анальгетическому эффекту, орфенадрин нашел широкое применение и в лечении нейропатического типа боли [41—43]. В настоящее время в России зарегистрирована комбинация орфенадрина в дозе 30 мг и диклофенака по 75 мг в виде раствора для внутривенной инфузии, под коммерческим названием Неодолпассе.

Существуют многочисленные исследования по применению Неодолпассе в кардиоторакальной хирургии и у послеоперационных больных ортопедического и травматологического профилей [44—49]. В то же время его эффективность для послеоперационного обезболивания у пациентов после различных абдоминальных вмешательств практически не изучена.

Нам удалось найти единичные публикации о применении Неодолпассе в абдоминальной хирургии.

С января 2022 по август 2023 г. в Российской Федерации проведен ряд наблюдательных исследований под общим названием NEODOLEX-S, основной задачей которых являлась оценка эффективности и безопасности фиксированной комбинации орфенадрина и диклофенака (Неодолпассе) у пациентов после различных хирургических вмешательств. В исследовании приняли участие 7 ведущих клиник РФ и 326 пациентов после кардиохирургических, торакальных и абдоминальных операций, а также травматологического и ортопедического профилей. По результатам анализа всех исследований, авторы пришли к выводам, что данный препарат может эффективно и безопасно использоваться в мультимодальных схемах анальгезии и рекомендован ко включению в схемы послеоперационного обезболивания при создании и пересмотре клинических рекомендаций [50].

В простом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, вошедшем в NEODOLEX-S, приняли участие 48 пациентов, после эндовидеоскопической гемиколэктомии по поводу рака толстой кишки. Авторы сравнивали обезболивающий, опиоидсберегающий эффекты, а также профиль безопасности применения препаратов Неодолпассе и декскетопрофен в раннем послеоперационном периоде и пришли к выводам, что при дополнительном обезболивании необходимость в тримеперидине и парацетамоле была в среднем в 2 раза меньше у пациентов группе Неодолпассе. Таких осложнений, как несостоятельность анастомозов и ЖКК отмечено не было [51].

Так, еще в одно рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование были включены 65 пациентов, которым планировалась лапароскопическая холецистэктомия. Инфузию Неодолпассе (группа N, n=32 пациента) или физиологического раствора (NaCl 0,9%) (группа C, n=33 пациента) начинали превентивно за 2 ч до операции, с интервалом в 12 ч. Все больные получали сбалансированную общую анестезию и внутривенную инфузию парацетамола до 4 г в сутки. В качестве дополнительного анальгетика в режиме «по требованию» применялся трамадол в дозе 100 мг в/м. Авторы не обнаружили различий в демографических показателях, послеоперационной кровопотере и длительности госпитализации. В группе Неодолапассе по сравнению с контрольной на всех этапах исследования были отмечены более низкие показатели ВАШ (p<0,05). Применение фиксированной комбинации статистически значимо реже сопровождалось развитием тошноты и/или рвоты; меньшему количеству больных потребовалась дополнительная анальгезия трамадолом [52].

Наше исследование, проведенное в период ранней активизации больных после различных открытых абдоминальных вмешательств, продемонстрировало выраженный анальгетических эффект НПВП. Так, при исходно высоких показателях ВАШ (41—70 мм), где 80% больных обеих групп испытывали боль умеренной интенсивности, на фоне проведенной обезболивающей терапии Неодолпассе или кетопрофеном, отмечено значительное снижение степени выраженности болевого синдрома. К концу исследования в группах сравнения все 100% больных ощущали слабую боль, не требующую дополнительной анальгезии опиоидами. Однако в группе Неодолпассе средние показатели по ВАШ имели более низкие значения, чем в группе кетопрофена, данная тенденция сохранялась на всех этапах исследования и имела достоверные различия.

Кроме того, при оценке нежелательных явлений схема с применением Неодолпассе показала лучший профиль безопасности. Эпизоды тошноты, рвоты и сонливости встречались достоверно ниже, чем в группе кетопрофена, что вероятно связано с меньшей потребностью в опиоидном анальгетике трамадоле.

При анализе динамики изменений уровня провоспалительного маркера СРБ у 100% пациентов групп сравнения данный показатель был повышен и к концу 3-х суток имел максимальные цифры (110,25±34,83 в группе Н и 100,2±30,36 в группе К). Однако, начиная с 4-х послеоперационных суток, отмечена тенденция к снижению его уровня, что может свидетельствовать о благоприятном прогнозе исхода лечения.

Данную гипотезу подтверждают и проанализированные послеоперационные осложнения по Клавьену—Диндо. Осложнения I, II или IIIa степеней отмечены у 30% пациентов в группе Н и 25% в группе К, где в основном преобладали назокомиальные пневмонии, требующие смены антибактериальной терапии. Осложнения IIIb, IV и V степени по Клавьену—Диндо не отмечены ни в одной из групп пациентов.

Таким образом, использование фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина в сочетании с продленной эпидуральной анальгезией ропивакаином позволило достичь более адекватного обезболивания с использованием опиоидов в меньших дозировках по сравнению с мультимодальной схемой, в которой применяли кетопрофен и ропивакаин.

В группе Н трамадола потребовалось в 2 раза меньше, чем в группе сравнения, что являлось достоверным на всех этапах исследования. Анализ динамики маркеров повреждения почек не выявил значимых отклонений на всех этапах исследования, лишь в группе кетопрофена, у 2 пациентов отмечалось повышение уровня креатинина крови, нормализовавшееся к концу исследования. При изучении послеоперационных осложнений по шкале Клавьена—Диндо все описанные события не имели прямой связи с использованием НПВП. Побочных эффектов, таких как несостоятельность анастомозов, ЖКК или иных геморрагических проявлений, зафиксировано не было.

Заключение

Проведенное исследование показало, что у пациентов онкологического профиля после расширенно-комбинированных хирургических вмешательств с использованием лапаротомного доступа, применение коротких курсов НПВП обладало хорошим профилем безопасности, подтвержденным оценкой послеоперационных осложнений по классификации Клавьена—Диндо и динамикой клинико-лабораторных показателей (уровень креатинина крови и СРБ). Включение фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина (Неодолпассе) в схемы мультимодальной анальгезии приводило к наиболее выраженным анальгетическому и опиоидсберегающему эффектам и сопровождалось наименьшей частотой нежелательных явлений по сравнению с группой, в состав которой входил НПВП кетопрофен.

В рамках одного исследования не представляется возможным изложить все аспекты послеоперационной анальгезии у пациентов, перенесших операции на органах брюшной полости. При выборе того или иного метода обезболивания необходимо ориентироваться на его патогенетическую направленность и способностью не только снижать интенсивность боли, но и оказывать положительное влияние на исход перенесенного хирургического вмешательства. С этих позиций нам представляется оптимальным использование продленной эпидуральной анальгезии в сочетании с НПВП короткими курсами у пациентов, с отсутствием противопоказаний к их применению.

Вместе с тем полученные данные о высокой эффективности и хорошей безопасности препарата Неодолпассе у пациентов онкохирургического профиля свидетельствуют о необходимости продолжения доказательных исследований в этом направлении.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Семенков А.В.

Сбор и обработка материала — Тульских Д.А., Хитров Н.В., Скугарев А.Л., Яворовская Д.А.

Написание текста — Семенков А.В.

Редактирование — Семенков А.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.