Нейротравматизм в последние 50 лет стал актуальнейшей медико-социальной проблемой [1]. Общая частота черепно-мозговой травмы (ЧМТ) в Европе составляет 262 на 100 000 населения, уровень смертности — 10,5 на 100 000. Наиболее распространенными являются ката- и автотравмы [2]. По данным статистики Центров по контролю и профилактике заболеваний в США, общая частота ЧМТ в этой стране составляет 577 на 100 000 населения (около 1,7 миллиона случаев в год), смертность — 17,6 на 100 000 населения (51 000 случаев в год) [3]. Ежегодное число случаев ЧМТ, зафиксированных в России, составляет от 600 тыс. до 1 млн 200 тыс. [1]. Доля ЧМТ составляет около 40% от всех видов травм и имеет тенденцию к увеличению в экономически развитых странах мира приблизительно на 2% в 1 год [4]. Клиническое и социальное значение ЧМТ определяется не только частотой, но и высокой инвалидизацией — более 100 тысяч человек ежегодно, причем 40—60% из них признаются инвалидами II и I групп (в 30—35% случаев это происходит спустя многие годы после травмы) [5].

ЧМТ различаются по этиологии, тяжести, структурным повреждениям. Тяжесть травмы определяется не только первичными, а зачастую вторичными повреждениями, такими как ишемия, нейровоспаление, апопотоз. Большинство первоначальных признаков травмы не приводят непосредственно к долгосрочным последствиям. Эти факторы затрудняют создание универсального протокола диагностики, контроля лечения и прогнозирования исходов при ЧМТ. Неоднородность заболевания, возрастные и расовые морфофункциональные различия, отсутствие стандартизированного подхода к лечению и выбору препаратов также затрудняют анализ и точную оценку уровня травматизма, прогнозирование клинического исхода и анализ литературных данных [6, 7].

Непрерывно совершенствуются методики диагностики и контроля лечения, появляются новые методы нейровизуализации: функциональная, диффузионно-взвешенная, диффузно-тензорная магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная спектроскопия. Поиск информативных биомаркеров повреждения мозговой ткани изначально проводился в качестве альтернативного или синергического дополнения к радиологическим методам диагностики ЧМТ и ее последствий. В настоящее время активно исследуются вещества, определяемые в крови, ликворе, слюне, которые могут облегчить диагностику, контроль лечения, прогнозирование течения заболевания и исхода [3, 8—10].

Основными требованиями, предъявляемыми в настоящее время к биомаркерам ЧМТ, являются высокая чувствительность и специфичность, выявление в легко доступных биологических жидкостях, доступность лабораторных методик [8—11].

Протеин S100β является наиболее изученным маркером ЧМТ. Большое количество этого белка содержится в астроцитах, однако он присутствует и в адипоцитах, и в хондроцитах, и в эпидермальных клетках Лангерганса, а также в клетках меланомы, что во многом определяет его низкую специфичность как биомаркера ЧМТ. Концентрация S100β в спинномозговой жидкости в норме крайне низкая, в сыворотке не превышает 0,05 нг/мл [12—15]. S100β расценивают, прежде всего, как маркер повреждения глии и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). После травмы диагностически значимые концентрации белка появляются в первые часы, достигая пика в сыворотке крови через 6 ч, а затем постепенно уменьшаясь в течение 96 ч. Повышение уровня S100β в сыворотке более 0,1 мкг/л может свидетельствовать о ЧМТ. Вторичный пик S100β (повышение даже до 0,05 мкг/л), обнаруживаемый в сыворотке через 48 ч после травмы, сильно коррелирует с неблагоприятным прогнозом [15]. Белок S100β как биомаркер диагностики ЧМТ обладает высокой чувствительностью (98%) и низкой специфичностью (около 60%), но в то же время он может быть отличным маркером исключения ЧМТ. Американская ассоциация врачей скорой помощи считает, что проведение КТ головного мозга (ГМ) не является обязательным, если сывороточная концентрация S100β остается менее 0,1 нг/мл в течение первых 4 ч после травмы [15, 16].

Именно нарушение целостности ГЭБ рассматривалось ранее как обязательное условие появления большинства биомаркеров в крови, однако относительно недавно обнаружен путь между артериальным притоком, интерстициальной жидкостью ГМ, спинномозговой жидкостью и венозным оттоком, названный глимфатической системой из-за связи между глиальными клетками и аквапорин-4-зависимыми параваскулярными путями (имитирующими лимфодренаж из ГМ). Показано, что часть веществ, в том числе протеин S100β, нейронспецифическая энолаза (NSE) и глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), могут поступать в кровь через глимфатический дренаж [15, 17].

Вслед за первичной фазой ЧМТ (механического повреждения) следует системный и нейровоспалительный ответ или вторичная фаза, которая опосредуется периферическими иммунными клетками и активацией иммунокомпетентных нервных клеток. Вторичная фаза может развиваться в течение нескольких часов, дней и месяцев после первичной травмы. Уровни интерлейкинов (IL-6, IL-1, IL-8, IL-10) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) коррелируют с исходами травмы. Повышенные концентрации IL-6 и матриксной металлопротеиназы 9 (MMP9) имеют чувствительность 81% и специфичность 94% для диагностики ЧМТ. Повышенные уровни IL-8 и TNF-α в ликворе могут предсказывать развитие внутричерепной гипертензии и вторичных гематом. В ряде исследований показано, что первично повышаются провоспалительные цитокины, в то время как нарастание уровня IL-10 как в ликворе, так и в сыворотке происходит несколько отсроченно [18—23].

Семейство натрийуретических пептидов (НУП) представлено несколькими типами: тип, А (ANP) — предсердный НУП, тип B (BNP) — мозговой НУП, тип С (CNP), тип D (DNP) и уродилатин. Секреция ANP осуществляется в основном миоэндокринными клетками предсердий, преимущественно правого; секреция BNP — миоэндокринными клетками желудочков сердца и в головном мозге; CNP продуцируется в мозге и эндотелии, а также в эпителиальных клетках канальцев и собирательных трубочек почек и не секретируется кардиомиоцитами. BNP может быть маркером общего процесса микроциркуляторной дисфункции, характеризующейся системным воспалением и локальным тромбозом (например, при сепсисе). Провоспалительные цитокины также стимулируют выработку BNP. При повреждении ГМ более информативным считается изменение уровня BNP (определение предшественника мозгового натрийуретического пептида (NTpro-BNP) в сыворотке крови) [24—28].

Цель — выявление прогностической ценности динамики уровней белка S-100β, BNP, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α в сыворотке крови пациентов в остром периоде ЧМТ в условиях проведения лечебного наркоза по методике профессора А.Н. Кондратьева [29].

В исследование включены 22 пациента в возрасте от 18 лет до 71 года с тяжелой изолированной ЧМТ, из них женщин — 3, мужчин — 19. При поступлении тяжесть состояния оценивалась в 4—7 баллов по шкале комы Глазго (ШКГ). В течение первых 5—7 сут всем больным проводили лечебный наркоз по методике профессора А.Н. Кондратьева: опиоидный анальгетик — фентанил 0,5—1 мкг на 1 кг массы тела в час, альфа-2 адреноагонист — клонидин 0,2—0,5 мкг на 1 кг массы тела в час, тиопентал натрия 2—4 мг на 1 кг массы тела в час. Через 3—5 сут после начала лечебного наркоза проводили выведение пациентов в «диагностическое окно». При гармоничном пробуждении и вегетативной стабильности проведение лечебного наркоза продолжали, повторное выведение производили через 24—48 ч.

В плазме исследовали уровни белка S100β, NTpro-BNP, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α. Забор крови проводили при поступлении, в течение первых 3 суток ежедневно, затем на 5, 7, 9, 14, 21 и 28-е сутки после травмы. Исследования выполняли на иммунохемилюминесцентном анализаторе Immulite 1000 («Siemens Healthcare Diagnostics», Германия) и иммуноферментном анализаторе планшетного типа Personal Lab. Референсные значения и единицы измерения указаны в табл. 1. Контроль развития инфекционных осложнений осуществляли клинически и по лабораторным показателям.

Все пациенты разделены на 2 группы: 1-я группа (n=15) — пациенты с благоприятным исходом — 4—5 баллов по шкале исходов Глазго (ШИГ); 2-я группа (n=7) — пациенты с неблагоприятным исходом — умершие (n=1) или в состоянии глубокой инвалидизации (n=6) — 2—3 балла по ШИГ. Учитывая выраженное влияние вводимых во время наркоза препаратов на нейрогуморальную систему, внутри групп проводили разделение на 2 периода наблюдения — наркозный и постнаркозный.

Статистическая обработка данных. Полученные данные представлены в виде медианы и квантильных значений — Me (25%; 75%). Статистический анализ проводили с использованием непараметрических тестов Манна—Уитни и Манна—Кендалла. Анализ данных выполняли с использованием специализированного приложения, основанного на «Accord.NET Machine Learning» библиотеке. Значение p менее 0,05 означает статистическую значимость.

Основные показатели представлены в табл. 2.

У всех пациентов с ЧМТ выявлено повышение уровней цитокинов, белка S100β, NTpro-BNP. Наиболее существенно (в 10 и более раз) повышены уровни IL-6 и NTpro-BNP (р<0,01). Уровни IL-8, IL-10, IL-6 у пациентов обеих групп были выше в наркозном периоде (р<0,05).

У пациентов 2-й группы отмечены более высокие уровни IL-8 в течение первых 5—7 дней (p<0,05), белка S-100β и NTpro-BNP после 7 сут по сравнению с больными 1-й группы (p<0,05), уровень TNF-α в динамике у них нарастал (p<0,05).

У больных 1-й группы отмечены до лечения и в динамике более высокие уровни IL-10, чем у пациентов 2-й группы (p<0,01), в динамике у них наблюдалось снижение уровня NTpro-BNP и IL-6 (p<0,01).

При повышении уровня NTpro-BNP более 700 пг/мл и/или в отсутствие его снижения до нормальных показателей в динамике отмечался неблагоприятный исход заболевания — глубокая инвалидизация или летальный исход (p<0,01).

Использование биохимических маркеров способствует улучшению диагностики, прогнозирования исходов и контроля лечения пациентов с черепно-мозговой травмой. «Идеальный» биомаркер повреждения ткани головного мозга до сих пор не найден. Наши исследования подтверждают информационную ценность анализа динамики концентрации цитокинов и мозгового натрийуретического пептида для прогнозирования исхода черепно-мозговой травмы. Высокие уровни интерлейкинов, регистрируемые в сыворотке крови в первые 5—7 дней после травмы, когда еще отсутствуют инфекционные осложнения, косвенно подтверждают их синтез в центральной нервной системе и/или центральную стимуляцию их продукции на периферии. Высокий уровень противовоспалительных цитокинов (в нашем исследовании интерлейкин 10) может прогнозировать благоприятный исход заболевания. Однако наибольшей прогностической ценностью обладает мозговой натрийуретический пептид. Определение его уровня в динамике позволяет с высокой точностью определить прогноз для жизни и здоровья пациента.

Наличие адекватного нейрогуморального ответа на тяжелую черепно-мозговую травму свидетельствует о том, что лечебный наркоз сохраняет целесообразный и адекватный ответ на повреждение.

На наш взгляд, дальнейший анализ прогностической ценности уровня интерлейкинов и гормонов при черепно-мозговой травме является перспективным направлением.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts interest.