Пациенты с приобретенными и наследственными нарушениями системы гемостаза всегда являются сложными для ведения при выполнении различных инвазивных вмешательств, особенно кардиохирургических операций, сопровождающихся гепаринизацией. Это относится и к пациентам с редко встречающимися наследственными коагулопатиями, в частности с болезнью Хагемана (дефицит фактора свертывания крови XII, FXII).

Цель обзора литературы и описания клинического случая — выбор оптимального метода периоперационного ведения коморбидного пациента с нестабильной стенокардией и тяжелым врожденным дефицитом FXII в условиях выполнения аортокоронарного шунтирования на работающем сердце.

Известно, что дефицит FXII является достаточно редким (1 случай на 1 млн населения) наследственно обусловленным нарушением системы гемостаза [1]. В настоящее время в мире имеется описание не более 100 случаев данной патологии. Впервые описание дефицита FXII представлено в 1955 г. O. Ratnoff и J. Colopy [1, 2], которые длительно наблюдали 37-летнего пациента Джона Хагемана с синдромом изолированного удлинения времени кровотечения без клинических проявлений кровоточивости. В дальнейшем данный пациент погиб от тромбоэмболии легочной артерии на фоне длительной иммобилизации после перелома костей таза.

Окончательно роль FXII изучена недостаточно, при активации FXII превращается в протеазу FXIIa, которая затем катализирует активацию фактора XI, что впоследствии приводит к активации фактора IX и генерации тромбина [2]. Внутренний путь свертывания крови представляет собой последовательность протеолитических реакций, которые берут свое начало с активации FXII. Хотя FXII входит в состав контактной системы, его участие в системе гемостаза не является важным, так как у людей с дефицитом FXII не развиваются геморрагические осложнения. Экспериментальные исследования и клинические наблюдения показали, что роль FXII имеет большее значение для регуляции процессов фибринолиза, чем для коагуляционного ответа [2]. В связи с этим при наличии дефицита FXII у человека отсутствуют какие-либо геморрагические проявления, но отмечается повышенная предрасположенность к развитию тромбоза [1]. О роли FXII в развитии артериальных тромбозов получены весьма противоречивые данные. Многие годы преимущественно рассматривались не протромботические, а антитромботические свойства FXII в связи с его участием в процессе активации фибринолиза. Описаны клинические случаи развития венозного и артериального тромбозов, а также инфаркта миокарда у пациентов с дефицитом FXII [3]. Дальнейшие исследования показали, что развитие тромботических осложнений обусловлено не столько дефицитом FXII, сколько присутствием других триггеров тромбоза — беременности, послеродового периода, оперативного вмешательства, травмы, наличия внутривенного катетера, дефицита антитромбина, болезни Бюргера и других [4].

FXII относится к классу сериновых протеаз. Активированный FXIIa участвует в инициации внутреннего пути свертывания крови, фибринолиза, калликреин-кининовой системы, VII и XI факторов свертывания. Полноценная молекула FXII представлена одной полипептидной цепью из 596 аминокислотных остатков с массой около 8 кДа. FXII кодируется одним геном, который картирован в локусе 5q33-qter и состоит из 14 экзонов и 13 интронов [5]. Полиморфизм 46C/T в гене FXII характеризуется заменой цитозина на тимин в позиции 46 в 1-м экзоне. Представленный нуклеотидный полиморфизм, локализованный в 5’-нетранслируемой области, ассоциирован со снижением концентрации и активности FXII. Наследование аномалии синтеза FXII в основном аутосомно-рецессивное, в единичных более тяжелых случаях — аутосомно-доминантное. С точки зрения биохимических процессов, болезнь Хагемана характеризуется сниженным синтезом FXII, а не образованием его аномальных молекул [6]. Молекулярный механизм тромбообразования при наличии полиморфизма в гене FXII (46C/T) заключается в снижении активности фибринолиза вследствие недостаточной конверсии плазминогена в плазмин, при этом функциональная и клиническая значимость полиморфизма проявляются в снижении концентрации и активности плазменного FXII [6]. FXIIa играет роль в прямой активации плазмина в плазминоген [7—9].

Таким образом, дефицит FXII закономерно приводит к депрессии фибринолиза и, как следствие, к высокому риску развития тромбоза [10]. Однако мнения о значении полиморфизма FXII 46C/T в механизме венозного тромбообразования остаются спорными. Так, одни авторы [11] указывают на значительный риск венозной тромбоэмболии при гомозиготном носительстве аллеля 46T, в то время как другие [12] такой связи не обнаруживают. Несмотря на выраженное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), как правило, данные пациенты не подвержены риску кровотечения. Предположительно дефицит FXII может привести к увеличению риска развития тромбоза. Так, исследования в китайской популяции у пациентов с наличием наследственного дефицита FXII показали, что между случаями тромбоза и умеренной недостаточностью FXII, вызванными гетерозиготными мутациями, нет или существует только слабая связь [2]. Данный факт требует проведения дальнейших исследований протромбогенного состояния, возникающего при дефиците FXII.

Дефицит FXII чаще всего обнаруживается случайно [13]. При лабораторном исследовании дефицит FXII приводит к статистически значимому удлинению показателя АЧТВ in vitro с сохранением коагуляции in vivo. В настоящее время врожденный дефицит FXII подтверждается наличием изолированного удлинения АЧТВ после исключения других причин [8] (рис. 1).

Особые трудности для анестезиолога представляет анестезиологическое обеспечение пациентов с болезнью Хагемана, подвергающихся оперативным вмешательствам, в том числе на сердце. Пациенты с коагулопатиями при хирургических вмешательствах подвергаются дополнительному повышенному риску развития осложнений в виде кровотечений, связанных как с самим оперативным вмешательством, так и влиянием лекарственных препаратов. Особенно это становится актуальным при кардиохирургических операциях и необходимости проведения гепаринизации и использования экстракорпоральных контуров, которые дополнительно оказывают разрушительное воздействие на большинство компонентов и факторов крови [14]. Мониторинг эффекта, вызываемого гепарином, во время операции на сердце у пациентов с тяжелым дефицитом FXII становится затруднительным в связи с тем, что обычные хронометрические тесты внутреннего пути свертывания возможны в присутствии FXII для точного отражения антикоагуляции in vivo [14].

В связи с этим для снижения риска развития осложнений во время операций на открытом сердце у пациента с выраженным дефицитом FXII предложено использовать донорскую свежезамороженную плазму (СЗП) непосредственно перед оперативным вмешательством. Предлагается так же смешивать плазму пациента с плазмой донора перед трансфузией [15]. Это позволяет несколько скорректировать показатели АЧТВ и использовать препараты гепарина во время операции под контролем уровня АЧТВ [14—16]. Данный метод коррекции компенсирует отсутствие FXII и обеспечивает относительно точный мониторинг эффекта экзогенного гепарина у пациентов с болезнью Хагемана. Ограничения данного метода заключаются в потребности в экзогенном FXII из донорской СЗП и достижении нормального исходного модифицированного уровня АЧТВ до введения гепарина. Кроме того, различия между показателями белков плазмы донора и пациента, а также различия активности антитромбина III могут влиять на эффективность модифицированного показателя АЧТВ [14].

Представляем вниманию читателей клинический опыт использования алгоритма диагностики дефицита FXII периоперационного ведения пациента, перенесшего аортокоронарное шунтирование в условиях работающего сердца.

Пациент О., 65 лет, уроженец Архангельской области. Масса тела 74 кг, рост 164 см, индекс массы тела — 29 кг/м², не курит. Поступил 10.10.18 в кардиохирургическое отделение ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич» (Архангельск) в плановом порядке для выполнения коронароангиографии (КАГ) с диагнозом: ИБС. Атеросклероз коронарных артерий. Стенокардия напряжения. Функциональный класс (ФК) II—III. Постинфарктный кардиосклероз (переднебоковой Q-инфаркт миокарда неизвестной давности, переднебоковой не Q-инфаркт миокарда от 26.08. 18). Митральная регургитация I ст. Трикуспидальная регургитация II ст. ФК СН II (NYHA). Артериальная гипертензия III—IV степени, риск 4. Атерогенная дислипидемия. Хроническая болезнь почек IIIА степени. Кисты печени.

В анамнезе у пациента отмечались частые спонтанные носовые кровотечения, при экстракции зуба отмечено длительное кровотечение до 2 сут. Дебют ИБС в 2016 г., когда впервые появились приступы стенокардии. Пациент перенес переднебоковой Q-инфаркт миокарда неизвестной давности, наблюдался у кардиолога поликлиники по месту жительства. 26.08.18 возник рецидив переднебокового не Q-инфаркта миокарда. С 2018 г. постоянно принимает базисную терапию ИБС: двойную антитромбоцитарную терапию (аспирин 100 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут), бисопролол 2,5 мг/сут, эналаприл 12,5 мг/сут, аторвастатин 40 мг/сут. При появлении стенокардических болей принимал нитраты (кардикет). Ухудшение в течение 6 мес в виде стенокардии напряжения. Наследственный и аллергический анамнез не отягощен. Родители умерли от онкологических заболеваний.

Данные КАГ от 11.10.18 (лучевой доступ). Правый тип кровоснабжения. Левая коронарная артерия: ствол — стеноз дистального отдела 40% протяженностью до 0,5 см. Передняя межжелудочковая артерия с неровными контурами, кальциноз проксимального отдела, стеноз до отхождения первой диагональной ветви 50—55% до 1 см, стеноз после отхождения первой диагональной ветви 80% до 0,5 см. Огибающая артерия с неровными контурами, критический стеноз от устья 99% протяженностью до 1 см. Правая коронарная артерия с неровными контурами, стеноз дистального отдела 55—60% до 1 см (рис. 2).

С целью оценки состояния системы гемостаза (протромбогенной и геморрагической готовности) использовали базовые хронометрические показатели, активность факторов внешнего и внутреннего путей свертывания крови, тромбоэластометрию (ТЭМ) — ROTEM («Tem Innovations GmbH», Германия) (табл. 1, рис.

При анализе исходных показателей системы гемостаза обращено внимание на удлинение АЧТВ. В базовых показателях гемостазиограммы отмечено состояние нормокоагуляции, кроме теста АЧТВ (отсутствие образования сгустка), что свидетельствовало о состоянии гипокоагуляции по внутреннему пути свертывания крови. Для исключения циркуляции патологических антикоагулянтов проведено определение индекса Рознера (индекс циркулирующих антикоагулянтов). При определении АЧТВ в тесте смешивания плазмы индекс Рознера составил 2 ед., что свидетельствовало о наличии дефицита факторов свертывания и отсутствии патологических антикоагулянтов.

По данным ТЭМ от 19.10.18 (см. рис. 3), у пациента установлен значительный дефицит факторов свертывания по внутреннему пути свертывания — выраженная гипокоагуляция по внутреннему пути свертывания крови в отсутствие клинических проявлений кровотечения, что явилось показанием к определению активности факторов XI и XII. В результате обследования выявлен тяжелый дефицит FXII — активность фактора составила 1,6% при референсном значении 67—143% (см. табл. 1). Молекулярно-генетическое исследование методом полимеразной цепной реакции (RealTime) показало, что пациент являлся носителем гетерозиготного аллельного полиморфизма в гене ингибитора активации плазминогена PAI-I (4G/5G), что дополнительно являлось фактором риска депрессии фибринолиза, гомозиготного полиморфизма в гене тромбоцитарного рецептора ITGA2807 (T/T) и генах фолатного обмена (MTHFR 1298 A/C, MTR 2756 G/G, MTRR 66 A/G), детерминирующих развитие дисфункции эндотелия и атеротромбоза.

Таким образом, в результате использования диагностического алгоритма нами выявлен редко встречающийся наследственный дефицит FXII, с которым ассоциирован риск развития протромбогенной активности во время оперативного вмешательства [13]. В свою очередь это определило необходимость персонализации ведения пациента при выполнении анестезиологического обеспечения и оперативного вмешательства.

05.02.19 пациент О. поступил для выполнения планового оперативного вмешательства — аортокоронарного шунтирования в условиях работающего сердца. Оценен риск анестезиологического обеспечения и оперативного вмешательства (EuroSCORE Risk Profile Additive — 4, Logistic — 2,24% EuroSCORE II — 1,01%, STS Risk of Mortality — 0,721%, высокий риск тромбоэмболических осложнений (болезнь Хагемана). При исходном лабораторном мониторинге состояния системы гемостаза 05.02.2019 перед операцией подтверждено отсутствие коагуляции по тесту АЧТВ (см. табл. 1), по данным ТЭМ — выраженная гипокоагуляция по внутреннему пути свертывания крови (рис. 4).

Поскольку патофизиологическими основами дефицита FXII являются нарушение активации противосвертывающих механизмов и компенсация гипокоагуляции за счет депрессии фибринолитической системы, у пациента отмечен риск развития тромботических осложнений — интраоперационного инфаркта миокарда и венозной тромбоэмболии [17—19].

В связи с этим в план премедикации дополнительно включена коррекция состояния гипокоагуляции с использованием донорской СЗП из расчета 10 мл на 1 кг массы тела непосредственно перед оперативным вмешательством на операционном столе, а также рекомендован отказ от введения антифибринолитических препаратов. 06.02.19 мониторинг состояния системы гемостаза после трансфузии донорской СЗП непосредственно перед операцией показал тенденцию к нормализации коагуляционного потенциала крови (табл. 2, рис.

После трансфузии донорской СЗП пациенту выполнено маммарно-коронарное и аортокоронарное шунтирование двух артерий (первая ветвь тупого края и вторая ветвь тупого края) на работающем сердце без искусственного кровообращения. Перевязка ушка левого предсердия. В ходе операции (длительность 3 ч 10 мин) использовался аппарат Cell-Saver системы Fresenius C.A.T.S. («Fresenius Medical Care», Германия). Ингаляционная анестезия севораном. В ходе анестезиологического пособия выполнялся лабораторный мониторинг состояния системы гемостаза с использованием хронометрических показателей (см. табл. 2) и данных ТЭМ (рис. 6).

Профилактика тромбоэмболических осложнений в ходе операции осуществлялась за счет умеренной изоосмолярной гемодилюции, эластической компрессии нижних конечностей, гепаринизации 1 мг на 1 кг массы тела (7,8 тыс. ед.). В отделении кардиохирургической реанимации в раннем послеоперационном периоде при выявлении тенденции к гиперкоагуляции и депрессии фибринолиза (через 8 ч) начата медикаментозная профилактика тромботических осложнений с использованием низкомолекулярного гепарина (надропарин натрия 5700 ед/сут). При контрольной ультразвуковой допплерографии вен нижних конечностей через 3 сут после операции признаков тромбоза не было, продолжена профилактика тромбоэмболических осложнений с использованием низкомолекулярного гепарина, дозированной эластической компрессии и ранней активизации пациента. К 6-м суткам показатели системы гемостаза достигли исходного уровня (рис. 7).

В настоящее время пациент О. находится на учете у врача-гематолога. Пациенту даны рекомендации с учетом имеющегося наследственного дефицита FXII: противопоказано назначение ингибиторов фибринолиза (ингибиторы протеаз, транексамовая кислота), при планировании оперативного вмешательства — превентивная трансфузия донорской одногруппной СЗП из расчета 10 мл на 1 кг массы тела за 30 мин до операции.

Представленное нами клиническое наблюдение демонстрирует важность знания анестезиологом патофизиологических основ системы гемостаза, лабораторной диагностики, что в совокупности помогло диагностировать достаточно редкий наследственный дефицит фактора XII у пациента 65 лет. Уникальность данного клинического случая заключается в том, что дефицит фактора XII длительное время существовал у пациента бессимптомно (без клиники кровотечения), но, возможно, послужил одной из причин тромботических осложнений в виде рецидивов инфаркта миокарда и стенокардии напряжения. В нашем случае синдром удлиненного активированного частичного тромбопластинового времени перед плановой коронароангиографией обнаружен случайно. Это явилось поводом для применения диагностического алгоритма и установления диагноза болезни Хагемана в реальной клинической практике.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи — Н.А. Воробьева

Сбор и обработка материала — Н.А. Воробьева, Н.Я. Шемякина

Написание текста — Н.А. Воробьева

Редактирование — Н.А. Воробьева

Обследование и ведение пациента — Н.А. Воробьева, А.В. Аверьянова

Оперирующий врач сердечно-сосудистый хирург — М.В. Елизаров

Врач анестезиолог-реаниматолог — М.А. Путанов

Лечащий врач-кардиолог — А.В. Аверьянова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Воробьева Н.А. — https://orcid.org/0000-0001-6613-2485; e-mail: nadejdav0@gmail.com

Елизаров М.В. — e-mail: mval2006@rambler.ru

Аверьянова А.В. — e-mail: anna_averjanova@rambler.ru

Путанов М.А. — e-mail: test@test.test

Шемякина Н.Я. — e-mail: pomor44@yandex.ru

Автор, ответственный за переписку: Воробьева Н.А. — e-mail: nadejdav0@gmail.com

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Воробьева Н.А., Елизаров М.В., Аверьянова А.В., Путанов М.А., Шемякина Н.Я. Периоперационное ведение пациента с наследственным дефицитом фактора свертывания крови XII при кардиохирургической операции (клинический случай). Анестезиология и реаниматология. 2019;3:97-104. doi: 10.17116/anaesthesiology201903197