Динамика изменения показателей общего анализа крови у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом на фоне различных вариантов терапии

Псориаз представляет собой хроническое многофакторное генетически обусловленное воспалительное заболевание кожи с частым вовлечением в патологический процесс опорно-двигательного аппарата, основу патогенеза которого составляют явления гиперпролиферации и нарушения дифференцировки кератиноцитов, а также нарушение соотношения между про- и противовоспалительными цитокинами [1, 2]. Псориаз является системной патологией, часто сочетающейся с широким спектром сопутствующих заболеваний, в число которых входят сердечно-сосудистые расстройства, метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет и пр. [3].

В большинстве случаев при локализованном и бляшечном псориазе можно ограничиться местным лечением, в то время как при тяжелом течении и распространенной форме заболевания применяется системная терапия [4].

Топическое лечение псориаза направлено на снижение интенсивности воспалительного процесса и нормализацию состояния кожи. К таким методам относятся применение топических кортикостероидов, аналогов витамина D и ингибиторов кальциневрина [5]. Такая терапия крайне редко сопровождается развитием системных нежелательных явлений, что зависит от частоты аппликаций, количества наносимого стероида, участка кожи и других факторов [6].

Особую сложность в отношении лечения представляют пациенты со среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза, которые характеризуются более слабым ответом на топическую терапию и нуждаются в назначении системных препаратов. Основными средствами системной терапии в этом случае являются метотрексат (иммуносупрессивное средство), ацитретин (ретиноид) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП): ингибиторы фосфодиэстеразы-4, блокаторы янус-киназ, ингибиторы фактора некроза опухоли (TNF)-α, ингибиторы интерлейкина (IL)-17 [2]. Следует отметить, что применение метотрексата, помимо влияния на гепатобилиарную, дыхательную, иммунную системы, может оказывать токсическое действие и на органы кроветворения, в том числе костный мозг, проявляющееся в виде миелосупрессии, что приводит в ряде случаев к развитию анемии, лейкопении, лимфопении, тромбоцитопении, гипогаммаглобулинемии, панцитопении [7, 8]. В соответствии с имеющимися данными такие лабораторные изменения встречаются достаточно редко и носят транзиторный характер, однако необходим систематический мониторинг состояния пациентов, получающих лечение системными иммуносупрессантами [9]. Применение ГИБП, в частности ингибиторов IL-17, как правило, не сопровождается возникновением выраженных побочных явлений и отклонениями в общем и биохимическом анализах крови, что может свидетельствовать о высокой безопасности этих средств [10].

Цель исследования — оценить динамику показателей общего анализа крови у больных псориазом в зависимости от вида проводимой терапии.

В исследование включено 155 пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением псориаза. Возраст пациентов составил от 18 до 78 лет (средний — 45±12,5 года). Распределение по полу было следующим: 90 (58,06%) женщин и 65 (41,94%) мужчин.

Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, подтвержденный диагноз «псориаз вульгарный», длительность заболевания от 6 мес до 3 лет (медиана 15,00 (8,25—23,00) мес), отсутствие терапии топическими глюкокортикостероидными средствами (тГКС), метотрексатом и ингибиторами IL-17 в последние 6 мес, наличие подписанного информированного добровольного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения: наличие тяжелой хронической соматической патологии в период обострения, а также инфекционных и психических заболеваний, беременность и период лактации, алкогольная и наркотическая зависимость, прием терапии тГКС, метотрексатом и ингибиторами IL-17 в последние 6 мес. Пациенты исключались из исследования в связи с возникновением тяжелых нежелательных явлений, несоблюдением режима и отказом от участия в исследовании, а также развитием в период наблюдения любых состояний, соответствующих критериям невключения.

Исследование одобрено комитетом по биоэтике при ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России (Протокол №287, 11.06.2024).

При проведении исследования клиническую симптоматику пациентов с диагнозом «псориаз» оценивали на основании субъективных жалоб, характерного анамнеза, в том числе семейного, а также физикального обследования с последующей оценкой полученных данных с помощью шкал PASI и BSA. При сборе анамнестических данных обращали внимание на генетическую предрасположенность, проявляющуюся в наличии заболевания у ближайших родственников. У 110 (70,97%) обследуемых семейный анамнез был не отягощен, у остальных в семейном анамнезе было обнаружено данное заболевание либо у матери (18 (11,61%) пациентов), либо у отца (27 (17,42%)).

Пациенты были рандомно разделены на три группы для применения того или иного метода специфической терапии. Пациенты всех исследуемых групп получали терапию в течение 3 мес. Пациенты группы 1 (n=52, средний возраст 39±11,83 года) использовали аппликации мометазона фуроата в виде 0,1% мази, нанося тонким слоем на пораженные участки кожи 1 раз в сутки ежедневно в течение 1-го месяца лечения с последующим переходом на интермиттирующую схему¹. Пациенты группы 2 (n=51, средний возраст 46±13,43 года) получали метотрексат внутримышечно по 15 мг 1 раз в неделю по схеме в течение 3 мес. Для снижения вероятности развития нежелательных явлений лечение сопровождалось применением препарата фолиевой кислоты перорально 5 мг 1 раз в неделю через 24 ч после приема метотрексата. Лечение пациентов группы 3 (n=52, средний возраст 45±10,94 года) осуществляли секукинумабом подкожно 300 мг в качестве начальной вводимой дозы на 0, 1, 2 и 3-й неделях с последующей поддерживающей терапией в виде ежемесячного введения начиная с 4-й недели. Каждую дозу 300 мг вводили в виде двух отдельных подкожных инъекций по 150 мг. У пациентов всех групп дополнительно наружно применяли эмоленты.

При сборе анамнеза учитывали длительность заболевания и возраст начала терапии. Для участия в исследовании отобраны пациенты, длительность заболевания у которых составляла от 6 мес до 3 лет без предшествующей терапии в течение последних 6 мес.

Поражение кожного покрова оценивали с помощью шкалы PASI. В соответствии с индексом PASI доля пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением составляла 60,64% (n=94) и 39,36% (n=61) соответственно (до лечения). Значение индекса PASI в зависимости от тяжести варьировало от 12 до 72 баллов. Средние значения индекса PASI до лечения составили 18 баллов у пациентов группы 1, 19 баллов у пациентов групп 2 и 3. Следует отметить, что число пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением псориаза указано корректно в данном абзаце. Средние значения PASI у пациентов всех исследуемых групп соответствовали диапазону среднетяжелого течени0 от 10 до 19 баллов, согласно клиническим рекомендациям.

Для оценки площади пораженной поверхности кожи также использовали индекс BSA (%), в соответствии с которым определялась тяжесть заболевания. Клиническая картина 97 (62,58%) пациентов соответствовала средней степени тяжести псориаза, 58 (37,42%) — тяжелой. Значение индекса BSA в зависимости от степени тяжести варьировало от 9 до 95%. Средние значения индекса BSA составили 16% у пациентов группы 1, 18% — группы 2 и 17,5% — группы 3.

Статистический анализ проведен с использованием программы StatTech v. 4.11.0 (ООО «Статтех», Россия). Для оценки полученных результатов использовались параметрические и непараметрические методы статистики. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

До начала терапии все параметры общего анализа крови были в пределах референтных значений, однако для некоторых показателей выявлены статистически значимые различия между исследуемыми группами (табл. 1).

Таблица 1. Результаты оценки параметров общего анализа крови у пациентов в зависимости от группы до начала лечения

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).RBC — эритроциты; HCT — гематокрит; MCV — средний объем эритроцита; MCH — среднее содержание гемоглобина в эритроците; MCHC — средняя концентрация гемоглобина в эритроцитена в эритроците; MCHC — средняя концентрация гемоглобина в эритроците.

Как видим из табл. 1, статистически значимые различия обнаружены только для эритроцитарного ростка кроветворения, однако необходимо еще раз подчеркнуть, что абсолютные значения данных параметров были в пределах физиологической вариации.

При анализе показателей ОАК после проведенной терапии (пациенты всех исследуемых групп получали терапию в течение 3 мес — дополнительно указано в разделе «Материалы и методы») у пациентов были выявлены статистически значимые различия для некоторых параметров в зависимости от группы, что представлено в табл. 2. При оценке параметров эритроцитарного ростка кроветворения в зависимости от группы установлены статистически значимые различия для следующих показателей: эритроциты (RBC), гематокрит (HCT), средний объем эритроцита (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC), индекс распределения эритроцитов (RDW-SD, фл), индекс распределения эритроцитов (RDW-CV, %). Наиболее значимо изменялись уровни гематокрита, среднего объема эритроцита, среднего содержания гемоглобина в эритроците, но при этом данные показатели клеточного состава крови отражают физиологическое кроветворение. При оценке количества лейкоцитов у пациентов разных групп после проведенной терапии установлены статистически значимые различия только для значения эозинофилов. Однако следует отметить, что изучаемый фактор не влиял на содержание лейкоцитов и их соотношение, а также находился в пределах биологической вариации. При сравнении мегакариоцитарного ростка кроветворения после проведенной терапии у пациентов разных групп статистически значимых различий не было (см. табл. 2). Таким образом, статистически значимые различия по большинству параметров эритроцитарного ростка кроветворения, которые наблюдались до лечения, сохранились и после, в то же время также выявлены статистически значимые различия значений эозинофилов между группами.

Таблица 2. Результаты оценки параметров общего анализа крови у пациентов с псориазом после лечения в зависимости от группы

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05). RBC — эритроциты; HGB — гемоглобин; HCT — гематокрит; MCV — средний объем эритроцита; MCH — среднее содержание гемоглобина в эритроците; MCHC — средняя концентрация гемоглобина в эритроците; RDW-SD — индекс распределения эритроцитов (фл); RDW-CV — индекс распределения эритроцитов (%); WBC — количество лейкоцитов; NEU — количество нейтрофилов; LYM — количество лимфоцитов; MON — количество моноцитов; EOS — количество эозинофилов; BAS — количество базофилов; PLT — количество тромбоцитов; PDW — индекс распределения тромбоцитов; MPV — средний объем тромбоцита; P-LCR — относительное содержание крупных тромбоцитов; PCT — тромбокрит.

При сравнении параметров общего анализа крови у пациентов разных групп до и после проведенной терапии для некоторых параметров выявлены статистически значимые различия. Так, у пациентов группы 1 (табл. 3) при сопоставлении параметров эритроцитарного ростка кроветворения выявлены статистически значимые различия для RDW-SD, при этом основные показатели не имели статистически значимых различий до и после проведенной терапии. Таким образом, установлено, что в нашем исследовании топическая терапия не влияла на количество и средние характеристики эритроцитов, но вызвала перестройку распределения клеток по объему, что может рассматриваться как маркер системной редукции воспаления, достаточной для нормализации костномозгового эритропоэза.

Таблица 3. Сравнение параметров общего анализа крови у пациентов группы 1 до и после лечения

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05). RBC — эритроциты; HGB — гемоглобин; HCT — гематокрит; MCV — средний объем эритроцита; MCH — среднее содержание гемоглобина в эритроците; MCHC — средняя концентрация гемоглобина в эритроците; RDW-SD — индекс распределения эритроцитов (фл); RDW-CV — индекс распределения эритроцитов (%); WBC — количество лейкоцитов; NEU — количество нейтрофилов; LYM — количество лимфоцитов; MON — количество моноцитов; EOS — количество эозинофилов; BAS — количество базофилов; PLT — количество тромбоцитов; PDW — индекс распределения тромбоцитов; MPV — средний объем тромбоцита; P-LCR — относительное содержание крупных тромбоцитов; PCT — тромбокрит.

При анализе динамики изменения показателей лейкоцитарного ростка на фоне терапии у пациентов группы 1 установлено статистически значимое снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, что отражает системную редукцию воспаления, несмотря на местный путь введения. При этом количество лимфоцитов и моноцитов не изменилось, что свидетельствует о благоприятном профиле безопасности препарата.

При статистическом анализе количество тромбоцитов не имело различий до и после терапии, однако различия качественных параметров, отражающих состояние тромбоцитарного ростка, имели статистически значимый характер, находясь в рамках физиологической вариации. Данные изменения можно объяснить тем, что, несмотря на то, что тГКС в первую очередь действуют локально в месте нанесения, при наличии обширных участков поражения кожи активные компоненты всасываются в кровоток и оказывают системное противовоспалительное действие. При псориазе тромбоциты находятся в состоянии гиперреактивности и высвобождают широкий спектр провоспалительных факторов, что ведет к усугублению кожных поражений. Параметры тромбоцитарного ростка в общем анализе крови служат чувствительными системными маркерами, отражающими тяжесть воспалительного процесса. На фоне терапии происходит редукция системного воспалительного фона, что сопровождается нормализацией тромбопоэза. Костный мозг перестает продуцировать избыточное количество крупных гиперреактивных форм, обусловливая снижение P-LCR. Одновременно с этим в периферический кровоток начинают поступать тромбоциты различных размеров, что восстанавливает физиологическую гетерогенность пула и находит отражение в росте PDW. Увеличение MPV на фоне снижения P-LCR не является противоречием, а свидетельствует о перераспределении клеток внутри популяции: прекращение поступления наиболее крупных реактивных форм и естественной элиминации клеток малого размера смещает средний объем оставшейся популяции в сторону зрелых, функционально полноценных тромбоцитов. При этом рост показателя тромбокрита (PCT) при стабильном количестве тромбоцитов отражает сопутствующее изменение объемных характеристик клеток и подтверждает перестройку пула.

В результате оценки динамики параметров эритроцитарного ростка у пациентов второй группы на фоне проведенной терапии (табл. 4) выявлены статистически значимые различия для RDW-SD, в то время как для остальных параметров статистически значимые различия не установлены. Рост RDW-SD без изменения MCV свидетельствует о появлении разнородных популяций эритроцитов, что, с одной стороны, может отражать репаративные процессы в костном мозге после прекращения воспаления, а с другой — свидетельствовать о начальных проявлениях фолат-зависимых нарушений эритропоэза: развитии макроцитоза в результате нарушения синтеза ДНК в эритроцитах под действием метотрексата [8, 11].

Таблица 4. Сравнение параметров общего анализа крови у пациентов группы 2 до и после лечения

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05). RBC — эритроциты; HGB — гемоглобин; HCT — гематокрит; MCV — средний объем эритроцита; MCH — среднее содержание гемоглобина в эритроците; MCHC — средняя концентрация гемоглобина в эритроците; RDW-SD — индекс распределения эритроцитов (фл); RDW-CV — индекс распределения эритроцитов (%); WBC — количество лейкоцитов; NEU — количество нейтрофилов; LYM — количество лимфоцитов; MON — количество моноцитов; EOS — количество эозинофилов; BAS — количество базофилов; PLT — количество тромбоцитов; PDW — индекс распределения тромбоцитов; MPV — средний объем тромбоцита; P-LCR — относительное содержание крупных тромбоцитов; PCT — тромбокрит.

При сопоставлении показателей лейкоцитов до и после проведенной терапии установлены статистически значимые различия для количества лейкоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, однако их абсолютные значения находились в рамках биологической вариации. Снижение абсолютного числа лейкоцитов, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, вероятно, отражает как прямой иммуносупрессивный эффект метотрексата на костный мозг, так и снижение системного воспаления, характерного для псориаза.

При оценке мегакариоцитарного ростка кроветворения у пациентов группы 2 до и после соответствующей терапии установлены статистически значимые различия для тромбоцитарных индексов, но при этом их значения не выходили за пределы физиологической вариации. Наблюдаемая динамика тромбоцитарных индексов отражает редукцию системного воспаления по механизму, описанному выше.

Сравнение различных показателей ОАК у пациентов группы 3 представлено в табл. 5. Рост RDW-SD без изменения MCV указывает на репаративные процессы в костном мозге, аналогичные изменениям у пациентов групп 1 и 2. В результате оценки содержания лейкоцитов выявлены статистические различия для лейкоцитов и нейтрофилов, но абсолютные значения данных параметров не выходили за рамки биологической вариации. Ключевое отличие пациентов группы 3 от пациентов групп 1 и 2 — отсутствие снижения содержания эозинофилов и базофилов. Данный факт может быть связан не только с менее выраженной способностью ингибиторов IL-17 к угнетению кроветворения, но и с особенностями воздействия данных препаратов на функционирование иммунных клеток. Описано опосредованное данных ГИБП на иммунные пути, связанные с IL-12/23, вследствие чего происходит иммунное отклонение от Th1-цитокинового паттерна псориаза в пользу Th2-фенотипа, при котором вырабатываются цитокины, стимулирующие эозинофилопоэз [12]. В результате оценки мегакариоцитарного ростка кроветворения на фоне терапии выявлены статистически значимые различия для тромбоцитарных индексов, однако их значения также не выходили за пределы физиологической вариации.

Таблица 5. Сравнение параметров общего анализа крови у пациентов группы 3 до и после лечения

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05). RBC — эритроциты; HGB — гемоглобин; HCT — гематокрит; MCV — средний объем эритроцита; MCH — среднее содержание гемоглобина в эритроците; MCHC — средняя концентрация гемоглобина в эритроците; RDW-SD — индекс распределения эритроцитов (фл); RDW-CV — индекс распределения эритроцитов (%); WBC — количество лейкоцитов; NEU — количество нейтрофилов; LYM — количество лимфоцитов; MON — количество моноцитов; EOS — количество эозинофилов; BAS — количество базофилов; PLT — количество тромбоцитов; PDW — индекс распределения тромбоцитов; MPV — средний объем тромбоцита; P-LCR — относительное содержание крупных тромбоцитов; PCT — тромбокрит.

Проведенное исследование продемонстрировало, что у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением псориаза 3-месячный курс терапии как тГКС, так и системными иммуносупрессивными и генно-инженерными биологическими препаратами не сопровождается развитием клинически значимых токсических эффектов в отношении системы кроветворения. Абсолютные значения большинства показателей общего анализа крови после периода наблюдения и лечения оставались в пределах референтных значений, что свидетельствует о благоприятном профиле безопасности применяемых методов терапии и рационально подобранных режимах дозирования.

Вместе с тем детальный анализ отдельных параметров кроветворения выявил ряд статистически значимых изменений, которые, несмотря на их минорный характер, имеют важное патофизиологическое и прогностическое значение. Наиболее выраженная динамика зафиксирована для тромбоцитарных индексов, которые продемонстрировали однонаправленные изменения у пациентов всех групп, независимо от вида терапии. У пациентов всех исследуемых групп на фоне лечения наблюдалось статистически значимое увеличение показателей индекса распределения тромбоцитов (PDW), среднего объема тромбоцита (MPV) и PCT, сопровождающееся достоверным снижением относительного содержания крупных тромбоцитов (P-LCR) при отсутствии значимых колебаний абсолютного числа тромбоцитов. Данная динамика отражает качественную перестройку тромбоцитарного пула, которая находит свое патофизиологическое обоснование, описанное выше. Важно подчеркнуть, что однонаправленность изменений тромбоцитарных индексов у пациентов всех групп, несмотря на принципиально различные механизмы действия применявшихся препаратов (местное противовоспалительное действие, антиметаболитное действие, таргетная блокада IL-17), указывает на то, что данные параметры являются чувствительными биомаркерами системного воспалительного ответа, а не специфическими эффектами конкретного лекарственного средства. Это подтверждает, что даже топическая терапия у пациентов с обширными поражениями кожи способна оказывать системное противовоспалительное действие, достаточное для нормализации тромбопоэза.

Анализ других ростков кроветворения показал, что изменения эритроцитарного ростка преимущественно касались индексов, отражающих гетерогенность популяции (RDW-SD), без значимого изменения количества эритроцитов, уровня гемоглобина и средних объемных показателей. Это свидетельствует о репаративных процессах в костном мозге, связанных с уменьшением воспалительной стимуляции, и отсутствии токсического влияния на эритропоэз. Межгрупповые различия, выявленные после лечения (более высокий уровень RBC и HCT в группе секукинумаба, более низкие эритроцитарные индексы MCV, MCH и MCHC в этой же группе), отражают специфические фармакологические эффекты: метотрексат как антифолат может индуцировать макроцитарные изменения, тогда как секукинумаб таковых не вызывает.

Изменения лейкоцитарного ростка характеризовались снижением общего количества лейкоцитов, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов у пациентов групп 1 и 2, тогда как у пациентов группы 3 снижение эозинофилов не отмечено. Этот феномен согласуется с данными литературы: ингибиторы IL-17 не подавляют эозинофилопоэз, а напротив, могут способствовать иммунному отклонению в сторону Th2-фенотипа, что объясняет сохранение или даже рост уровня эозинофилов у пациентов, получающих терапию секукинумабом [12].

Полученные результаты подтверждают, что мониторинг общего анализа крови остается обязательным методом контроля состояния пациентов с псориазом, особенно при проведении длительной терапии потенциально токсичными препаратами. Кратность таких исследований регламентирована соответствующими клиническими рекомендациями. В то же время выявленные минорные, но статистически значимые изменения тромбоцитарных индексов и других параметров периферической крови имеют не только диагностическое, но и прогностическое значение. Они могут быть использованы для построения прогностических моделей, позволяющих оценивать эффективность терапии, а также риск возникновения осложнений при применении того или иного метода лечения. Особый интерес представляет возможность использования тромбоцитарных индексов (PDW, MPV, P-LCR, PCT) в качестве дополнительных биомаркеров для оценки динамики системного воспаления у пациентов с псориазом, что открывает перспективы для их клинического применения в качестве интегративных показателей ответа на терапию и контроля заболевания.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares no conflicts of interest.

¹Согласно современным клиническим рекомендациям по псориазу, можно начинать лечение с тГКС. В данном исследовании методы терапии назначались пациентам рандомизированно, без предварительного назначения конкретного вида терапии конкретному пациенту. Через 3 мес при необходимости принималось решение о смене препарата.