Введение

Опиоиды — очень сильные обезболивающие лекарственные средства, но их применение ограничено частыми и опасными для здоровья и жизни нежелательными лекарственными реакциями (НЛР), такими как толерантность, зависимость, угнетение дыхания, тошнота, рвота и др., которые резко ухудшают качество жизни пациента и даже могут привести к его смерти. Это постоянно стимулирует исследования по поиску новых опиоидных лигандов с меньшими НЛР. Среди них лиганды со смещенным (англ. biased) воздействием — функционально селективные агонисты мю-опиоидных рецепторов представляются перспективными соединениями с точки зрения соотношения эффективности и безопасности. Крупнейшим достижением для фармакологии опиоидных анальгетиков стало открытие опиоидных рецепторов в 1973 г. [1]. Мю-опиоидный рецептор является рецептором, сопряженным с G-белком. Заслуга в открытии рецепторов, сопряженных с G-белком, принадлежит R.J. Lefkowitz и B.K. Kobilka [2, 3]. На сегодняшний день выявлена гетерогенность опиоидных рецепторов, расшифрована их молекулярная структура и функция. Принято выделять четыре основных типа опиоидных рецепторов: μ (мю), δ (дельта), κ (каппа), NOP-рецепторы (рецепторы ноцицептина/орфанина FQ). Международный союз по общей и клинической фармакологии (International Union of Basic & Clinical Pharmacology) рекомендует три классических рецептора (μ, δ, κ) обозначать как MOR, DOR, KOR соответственно. Анальгетический эффект опиоидов осуществляется в основном на уровне коры и стволовых структур головного мозга, хотя опиоидные рецепторы можно найти во многих тканях организма. Самая большая концентрация этих рецепторов обнаруживается в ростральной части передней цингулярной извилины и в средней части передней инсулы. Вторая область наибольшей концентрации опиоидных рецепторов — это кишечник. Исследования подтвердили, что опиоидная система играет ключевую роль в модуляции восприятия боли, а также участвует во многих физиологических реакциях, таких как дыхание, моторика желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), эндокринные и иммунные функции. Именно это приводит в клинической практике к развитию НЛР при применении опиоидов для лечения острой и хронической боли. Показано, что активация MOR в пребётцингеровском комплексе фентанилом способствует угнетению дыхания [4]. Воздействие на MOR в ЖКТ и их активация вызывает снижение моторики, что проявляется запором [5]. После острого воздействия в высокой дозе или длительного воздействия на MOR развивается толерантность к фармакологическим эффектам, вызванным опиоидами. Примечательно, что уровень толерантности зависит от фармакологического эффекта. Например, есть данные, свидетельствующие о том, что толерантность к угнетению дыхания слабее по сравнению с антиноцицептивной толерантностью [6], что может объяснить смертельную передозировку у потребителей опиоидов [7]. Многократное применение опиоидов приводит к развитию зависимости. Таким образом, MOR опосредуют как желательные (анальгезия), так и нежелательные (эйфория, угнетение дыхания, запор, толерантность и др.) фармакологические эффекты морфина, фентанила и других агонистов опиоидных рецепторов [8]. В течение последних десятилетий пытаются найти опиоидные лиганды, лекарственные средства с воздействием на MOR, способные вызывать мощный анальгетический эффект с наименьшим количеством НЛР.

Понятия функциональной селективности при воздействии на MOR и функционально селективных агонистов MOR

Изначально считалось, что лиганды вызывают различные фармакологические эффекты только благодаря взаимодействию с рецепторами [9]. Однако затем стало известно, что эффекты лигандов зависят не только от воздействия на рецептор, но и от того, что они тесно связаны с сигнальными молекулами, активируемыми через воздействие на рецептор [10]. Понятие функциональной селективности впервые было установлено для серотониновых рецепторов. Была описана способность рецептора, сопряженного с G-белком, активировать один или несколько сигнальных каскадов [11]. MOR также относятся к типу рецепторов, сопряженных с G-белком. После воздействия на MOR активируются несколько внутриклеточных сигнальных путей. Различная степень активации сигнальных путей после воздействия лиганда на рецептор получила название смещенного (англ. biased) воздействия [12, 13]. Среди сигнальных путей, активируемых после воздействия лиганда на MOR, основное внимание уделяется двум: связанному с G-белком и связанному с бета-аррестином-2. Бета-аррестины — это белки, существующие в двух изоформах (бета-аррестин-1 и -2). Они связываются с активированным и фосфорилированным рецептором и отвечают за его десенситизацию и интернализацию [14]. Было высказано предположение, что анальгетический эффект агонистов MOR опосредуется через G-белок-зависимый путь, в то время как бета-аррестин-2-зависимый путь опосредует большинство НЛР. При связывании с MOR лекарственные средства — опиоиды вызывают конформационные изменения в рецепторе, тем самым модулируя клеточную активность через сигнальные пути G-белка и бета-аррестина-2 [15—17]. Термин «агонист со смещенным воздействием» (англ. biased agonist) был впервые введен M.B. Jarpe и соавт. [18]. В книге «Фармакология мю-опиоидов: пути развития» [19] данный термин трактуется как «функционально селективные агонисты рецепторов», в том числе MOR. Концепция фактора смещения используется как мера проявления селективности агонистов MOR [13, 20]. Возможно определение степени смещения среди различных агонистов MOR (т.е. определение различий в силе воздействия на сигнальные пути G-белка и других сигнальных путей) для оценки их терапевтического индекса [21]. В 1999 г. L.M. Bohn и соавт. выполнили исследование на генетически модифицированных (нокаутных) мышах, у которых отсутствовал ген, кодирующий бета-аррестин-2. Исследование показало, что анальгетическое действие морфина у этих мышей усиливалось, а толерантность к обезболивающему действию была мало выражена [22, 23]. Последующие работы на генетически модифицированных (нокаутных) мышах показали, что при введении им морфина также были менее выражены угнетение дыхания и запор [24]. Полученные данные позволили предположить, что при активации MOR лекарственными средствами — агонистами сигнальный путь, зависящий от бета-аррестина-2, в большей степени способствует развитию НЛР. Это послужило началом поиска новых опиоидных лигандов — функционально селективных агонистов MOR. Эти лекарственные средства — лиганды, связавшись с MOR, могут преимущественно активировать процессы, зависящие от G-белка (такие как ингибирование аденилатциклазы или регуляция ионных каналов), и в меньшей степени процессы, зависящие от активации пути через бета-аррестин-2.

Олицеридин — первый функционально селективный агонист MOR, внедренный в клиническую практику

Исследования, направленные на создание молекул, являющихся функционально селективными агонистами MOR, привели к созданию соединения TRV-130, в последующем получившего название олицеридина [25, 26]. С 2013 по 2024 г. в 98 журналах из 28 стран было опубликовано 159 статей об олицеридине [27]. Олицеридина фумарат имеет молекулярную формулу C₂₂H₃₀N₂O₂S·C₄H₄O₄. Его молекулярная масса составляет 502,62 (фумаратная соль) и 386,55 (свободное основание) [28]. Олицеридин воздействует на MOR в 400 раз активнее, чем на другие виды опиоидных рецепторов [29]. Он проявляет степень активации сопряжения с G-белком, сравнимую с таковой у морфина, но его связывание с бета-аррестином-2 составляет примерно 14% от наблюдаемого у морфина [29, 30]. Доклинические исследования олицеридина показали, что соединение обладает более высокой, чем морфин, анальгетической активностью. Его эффективность на моделях острого термического воздействия у крыс и мышей в 4,5—10 раз превосходила эффективность морфина [31, 32]. При этом олицеридин меньше угнетал дыхание, меньше вызывал НЛР со стороны ЖКТ и седацию в экспериментальных моделях на крысах, что предполагает его лучший терапевтический индекс по сравнению с морфином [29, 33, 34]. В тесте погружения хвоста мышей в горячую воду (тест тепловой иммерсии хвоста) толерантность к анальгетическому эффекту не фиксировалась после 3 дней введения лекарственного средства животным [33]. В 2014 г. было проведено клиническое исследование фазы I олицеридина в группе здоровых добровольцев (n=30) для изучения его фармакокинетики и переносимости. Олицеридин продемонстрировал линейные фармакокинетические характеристики в зависимости от величины вводимых доз. При этом он имел хорошую переносимость в широком диапазоне доз [35, 36]. Фармакокинетическое исследование показало, что корректировка дозы олицеридина не требуется у пациентов с почечной дисфункцией или у пациентов с легкой и умеренной печеночной дисфункцией. При тяжелой печеночной недостаточности следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы с последующим тщательным мониторингом. Среди лиц с терминальной стадией почечной недостаточности или печеночной недостаточности олицеридин вызывал легкие НЛР [37]. Было проведено сравнительное исследование с использованием олицеридина, плацебо и морфина для оценки анальгетической эффективности, безопасности и переносимости олицеридина. Исследование показало, что в группах участников, получавших олицеридин в дозах 3 и 4,5 мг, был достигнут более выраженный и быстрый анальгетический эффект, чем в группе, получавшей морфин в дозе 10 мг. Одновременно констатировано, что в группах пациентов, применявших олицеридин, наблюдалось меньшее снижение активности дыхательного центра и была менее выражена тошнота [38, 39]. В рамках фазы II было проведено рандомизированное двойное слепое контролируемое клиническое исследование по изучению эффективности, безопасности и переносимости олицеридина по сравнению с морфином и плацебо у пациентов с умеренной и сильной болью после операции абдоминопластики. В исследование были включены 200 участников. У пациентов, получавших олицеридин, наблюдалось значимое снижение показателей интенсивности боли по сравнению с плацебо. При применении олицеридина наблюдалась меньшая частота НЛР (таких как тошнота, рвота, нарушение функции дыхания), чем при применении морфина (p<0,05). Серьезных НЛР при применении олицеридина не было зарегистрировано. Был сделан вывод, что олицеридин обеспечивает более быструю анальгезию и вызывает меньшее количество НЛР, таких как гиповентиляция, тошнота и рвота, по сравнению с морфином [40, 41]. В другое клиническое исследование фазы II вошли 144 пациента, испытывавших умеренную или сильную острую боль после операции бунионэктомии (хирургической коррекции hallux valgus). Пациенты в разных группах получали олицеридин в дозах 0,5; 1; 2 мг или 3 мг каждые 3 ч; плацебо; или морфин 4 мг каждые 4 ч внутривенно. Олицеридин в дозах 2 и 3 мг вызывал значительно более выраженное облегчение боли после первого введения, чем морфин (p<0,005), значимое облегчение боли наступало менее чем через 5 мин. Эти результаты продемонстрировали, что олицеридин быстро вызывает выраженную анальгезию при сильной и умеренной острой послеоперационной боли [42]. Данные клинических исследований фазы I и фазы II были использованы для разработки фармакокинетико-фармакодинамической модели. Эта модель показала количественную корреляцию между уровнями концентрации лекарственного средства в крови и его анальгетическим эффектом, что позволило интегрировать ее в разработку протокола для последующих стадий клинических исследований [43, 44]. В рандомизированном контролируемом исследовании фазы III у пациентов с послеоперационной острой болью, имевшей умеренную и высокую интенсивность, после проведения пластических и ортопедических операций олицеридин, вводимый внутривенно «по требованию» в дозах 0,1 мг, 0,35 и 0,5 мг, был значимо эффективнее плацебо, не уступал морфину и при этом демонстрировал лучший профиль переносимости по сравнению с морфином [45]. В двойном слепом рандомизированном исследовании фазы III, APOLLO-1, в котором участвовали 418 пациентов, было показано, что олицеридин эффективно снижает интенсивную боль при бунионэктомии. Пациенты в разных группах получали плацебо, олицеридин (1,5 мг) или морфин (4 мг), а затем дозы по потребности в рамках контролируемой пациентом анальгезии (КПА) — 0,1; 0,35 и 0,5 мг олицеридина в сравнении с 1 мг морфина или с плацебо. По результатам исследования был сделан вывод, что олицеридин — эффективный внутривенный анальгетик, обеспечивающий быстрое обезболивание при умеренной и сильной острой послеоперационной боли по сравнению с плацебо, не уступающий морфину [46, 47]. В двойном слепом рандомизированном исследовании фазы III, APOLLO-2 оценивалась эффективность олицеридина при острой боли после проведения операции абдоминопластики. Пациенты получали плацебо, олицеридин (1,5 мг) или морфин (4 мг), а затем дозы по требованию с помощью КПА — 0,1; 0,35; 0,5 мг олицеридина, или 1 мг морфина, или плацебо (с 6-минутным интервалом блокировки). Как и в исследовании APOLLO-1, был сделан вывод, что олицеридин — безопасный и эффективный внутривенный анальгетик для купирования умеренной и сильной острой послеоперационной боли у пациентов, перенесших абдоминопластику, не уступающий морфину [48]. Анализ НЛР в обоих исследованиях APOLLO показал, что олицеридин вызывал дозозависимое угнетение дыхания, но выраженность этой НЛР была меньше, чем у морфина [49]. Было также показано, что соотношение выраженности анальгетического эффекта и угнетения дыхания при применении олицеридина было более безопасным по сравнению с морфином [50]. После операций бунионэктомии и абдоминопластики олицеридин в дозах по потребности 0,1; 0,35 и 0,5 мг продемонстрировал меньший риск возникновения тошноты и рвоты у получавших его пациентов по сравнению с пациентами, которых лечили морфином [51]. В рамках фазы III также было проведено многоцентровое открытое клиническое исследование ATHENA. В нем оценивались безопасность и переносимость олицеридина при внутривенном введении в условиях реальной клинической практики. В это исследование были включены 768 пациентов, 94% из них после различных хирургических операций (ортопедических — 30%, колоректальных — 15%, гинекологических — 15%, урологических — 5%, кардиохирургических и торакальных — 2,4%, по снижению веса — 2,4%), при этом 32% пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Интенсивность боли оценивалась по 11-балльной нумерологической шкале (NRS). Базовый средний балл боли по NRS составил 6,3±2,1. Оценка интенсивности боли через 30 мин после введения олицеридина выявила среднее снижение оценки боли по NRS на 2,2±2,3 балла от исходного значения, что указывает на быстрый анальгезирующий эффект, который сохранялся в течение всего периода лечения. Частота НЛР была низкой. Важно, что в исследование ATHENA были включены пациенты с высоким риском НЛР, такие как пожилые, с наличием апноэ во сне, с избыточным весом. Наиболее частыми НРЛ у пациентов были снижение парциального давления кислорода в крови менее 90% (6% случаев), тошнота (31% случаев), запор (11% случаев), рвота (10% случаев). Из них 37% НЛР расценены как легкие, 25% — умеренной тяжести [52]. Таким образом, клинические исследования III фазы (APOLLO-1, APOLLO-2, ATHENA) доказали эффективность обезболивания олицеридином при умеренной и сильной боли после различных операций, при этом данное лекарственное средство показало достаточно высокий профиль безопасности по сравнению с морфином [53, 54]. В обсервационном ретроспективном исследовании, проведенном S.D. Bergese и соавт. в 2020 г., по данным анализа медицинских карт, частота депрессии дыхания на фоне применения морфина и олицеридина составила 30,7 и 8,0% соответственно [54]. Хорошая переносимость олицеридина в сравнении с морфином была отмечена в недавно опубликованном литературном обзоре Y. Liu и соавт. [55]. Исследования показали, что олицеридин обладает высоким потенциалом эффективности применения у пациентов, перенесших различные оперативные вмешательстваа, в том числе эндоскопические [56—61]. Переносимость и безопасность олицеридина оценили в проспективном когортном исследовании VOLITION. Лекарственный препарат применяли для лечения острой послеоперационной боли. В исследование были включены 204 пациента, которым предстояло хирургическое вмешательство, не связанное с кардиохирургией. Целью было количественно оценить долю пациентов с дыхательной недостаточностью в течение первых двух послеоперационных дней. Респираторная функция и параметры сердечно-сосудистой системы постоянно контролировались с помощью пульсоксиметрии, капнографии и плетизмографии. Клинически значимые респираторные события определялись по следующим параметрам: концентрация углекислого газа в конце выдоха в течение 3 мин и более; частота дыхания в течение 3 мин и более; сатурация кислорода 85% и менее в течение 3 мин и более; появление апноэ. Оценивали также наличие/отсутствие НЛР со стороны ЖКТ (отсутствие/наличие рвоты и необходимость в экстренном применении противорвотных препаратов). Из 203 пациентов у 45 (23%) пациентов были зарегистрированы подтвержденные эпизоды дыхательной недостаточности. Снятие признаков угнетения дыхания налоксоном не потребовалось [62]. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food Drug Administration) 7 августа 2020 г. одобрило олицеридин в форме раствора для внутривенного применения под коммерческим названием «Олинвик» (Olinvyk). Каждый миллилитр раствора содержит 1,0 мг олицеридина (1,3 мг фумарата олицеридина). Согласно инструкции по медицинскому применению, этот лекарственный препарат предназначен для краткосрочного внутривенного применения с целью лечения умеренной и сильной острой боли у взрослых, в том числе для проведения КПА [63]. Доза олицеридина 1 мг эквивалентна дозе морфина 5 мг. Начальная доза препарата составляет 1,5 мг, рекомендуемый болюс при КПА: 0,35—0,50 мг с 6-минутной блокировкой и максимальной суточной дозой 27 мг. Препарат быстро начинает действовать. Время начала анальгезии составляет 1—2 мин после введения, максимум действия наступает через 6—12 мин. Эффект продолжается до 3 ч. Терапевтический диапазон доз достаточно широк, что устраняет необходимость корректировки дозировки для пациентов, имеющих различия в возрасте, поле, расе, массе тела, функции печени или почек [37]. Липофильные свойства молекулы олицеридина способствуют быстрому его проникновению в мозг, где он связывается с MOR. Связывание с белками плазмы крови составляет 77%; объем распределения (Vd) равен 90—120 л. Лекарственный препарат метаболизируется в основном до неактивных метаболитов с помощью CYP3A4 и CYP2D6, также незначительное участие в метаболизме принимают CYP2C9 и CYP2C19. У здоровых людей с низким уровнем метаболизма на CYP2D6 площадь под фармакокинетической кривой «концентрация—время» примерно в 2 раза больше, чем у людей с нормальным уровнем метаболизма на CYP2D6. Период полувыведения составляет 1,3—3 ч. Олицеридин выводится с мочой в виде метаболитов (70%) и в неизмененном виде (до 6,75%). Остальная часть выводится через кишечник с калом [30, 64]. В настоящее время применение олицеридина при состояниях, проявляющихся болью, расширяется. Недавно было проведено проспективное исследование, впервые изучившее клиническое применение олицеридина у пациентов с ожоговой болью. Результаты показали, что ежедневные значения интенсивности боли по нумерологической шкале были достоверно ниже в группе пациентов, получавших олицеридин, по сравнению с группой пациентов, получавших терапию традиционными сильными опиоидами (такими как оксикодон, гидроморфон, морфин). Сегодня существует консенсус в отношении того, что ожоговым центрам следует рассмотреть возможность включения олицеридина в протоколы анальгетической терапии [56, 65, 66]. Наряду с острой болью хроническую боль вызывает большое количество заболеваний. Хроническая боль может оказывать глубокое воздействие на состояние пациента [67]. В Китае проведено клиническое исследование олицеридина у пациентов с рефрактерной хронической неонкологической болью [68]. В это исследование были отобраны 32 пациента с хронической неонкологической мышечно-скелетной болью (капсулит, хроническая боль в спине, синдром хронической миофасциальной боли). В рамках исследования делались внутривенные инъекции возрастающих доз олицеридина (от 0,75 до 3 мг) всем участникам. Оценивались фармакокинетические параметры и проводился мониторинг НЛР. Результаты исследования подтвердили эффективность этого лекарственного препарата при неонкологической хронической боли. Фармакокинетические параметры олицеридина у пациентов из Китая были аналогичны параметрам, полученным в проведенных ранее исследованиях в США. В ходе исследования серьезных НЛР зарегистрировано не было. Характер НЛР, возникших во время лечения, были аналогичны НЛР в ранее проведенных исследованиях. В январе 2024 г. Национальным управлением по лекарственным препаратам Китая (National Medical Products Administration — NMPA) для медицинского применения в этой стране был одобрен лекарственный препарат тегилеридина фумарат. Тегилеридин, изначально имевший обозначение SHR-8554, — это агонист MOR для лечения умеренной и сильной послеоперационной боли. Тегилеридин достаточно схож по химическому строению с лекарственным средством олицеридин. Он также является функционально селективным агонистом MOR, преимущественно активирующим сигнальный путь G-белка [69]. При исследовании фармакокиненетики тегилеридина были идентифицированы семнадцать основных метаболитов в крови, моче и фекалиях. Тегилеридин выводится из организма с мочой через почки как в неизмененной форме, так и в форме метаболитов [70]. В проведенных в Китае клинических исследованиях фазы II и фазы III тегилеридин значительно снижал интенсивность умеренной и сильной боли у взрослых пациентов после абдоминальных или ортопедических операций. При этом препарат достаточно хорошо переносился. Наиболее частыми НЛР при его применении были тошнота и рвота [71]. В 2023 г. было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II/III. Клиническое исследование фазы II проводилось в 23 центрах Китая, а фазы III — в 43 центрах. В исследовании изучались эффективность и безопасность внутривенного введения тегилеридина при послеоперационном обезболивании после проведения ортопедических операций (одностороннего тотального эндопротезирования коленного сустава или реконструкции связок коленного сустава). В проведенном исследовании фазы II участвовал 121 пациент. Пациенты были разделены на четыре группы, которые получали различные дозы тегилеридина или морфина при КПА. Средние различия, рассчитанные по методу наименьших квадратов, для групп тегилеридина в дозах 0,05; 0,1 и 0,2 мг по сравнению с морфином составили 16,8 (p=0,01), 7,4 (p=0,27) и 0,2 (p=0,98) соответственно. Анализ безопасности показал, что в группе, получавшей тегилеридин в дозе 0,2 мг, наблюдалась более высокая частота НЛР по сравнению с группами, получавшими меньшие дозы препарата. В исследование фазы III были включены 320 пациентов, распределенных по аналогичным группам, включая также группу плацебо. Фаза III подтвердила эффективность тегилеридина в дозах 0,05 мг и 0,1 мг по сравнению с плацебо, при этом средние различия, рассчитанные по методу наименьших квадратов, составили 15,4 (p=0,0001) и 19,8 (p<0,0001) соответственно. По результатам проведенного исследования было сделано заключение, что внутривенное введение лекарственного препарата тегилеридин эффективно при лечении умеренной и сильной боли после ортопедических операций по сравнению с плацебо [72].

Несмотря на то что функционально селективные агонисты MOR в значительно большей степени воздействуют на сигнальный путь, связанный с G-белком, по сравнению с путем, опосредованным бета-аррестином-2, первоначальные надежды на то, что эти препараты не будут иметь НЛР, подобных морфину и другим агонистам MOR, не оправдались. Некоторые исследователи ставят под сомнение концепцию смещенного агонизма, предполагая, что наблюдаемое смещение скорее является проявлением низкой внутренней эффективности агониста [73] или кинетики связывания [74]. A. Kliewer и соавт. предположили, что угнетение дыхания, вызванное морфином, не связано с сигнализацией бета-аррестина-2 [75]. Действительно, препараты этой группы вызывают характерные для опиоидов НЛР тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, запор, кожный зуд и угнетение дыхания. Есть экспериментальные данные, подтверждающие «опиоидные» НЛР при исследовании олицеридина. На крысах при применении метода транскраниальной электростимуляции мозга олицеридин продемонстрировал те же эффекты, что и морфин [33]. На модели внутривенного самовведения у крыс была продемонстрирована эквивалентность эффектов олицеридина и оксикодона [21]. В экспериментах на мышах введение олицеридина дозе 10 мг/кг приводило к статистически значимому обусловленному предпочтению места [34]. Недавнее экспериментальное исследование J. Xia и соавт. показало, что как сигнальный путь G-белка, так и путь, опосредованный бета-аррестином-2, способствуют развитию НЛР, вызываемых морфином [76].

В исследованиях на людях с использованием анкеты, позволяющей оценить субъективные эффекты после внутривенного введения олицеридина и морфина у здоровых мужчин-добровольцев, эффекты обоих препаратов были схожими в различных временных точках [35].

Заключение

Разработка новых мощных и безопасных опиоидных анальгетиков с более широким терапевтическим диапазоном соответствует потребностям современной медицины. Одним из направлений подобных разработок явилось создание и начало применения в реальной клинической практике лечения острой послеоперационной боли новых лекарственных средств — функционально селективных агонистов мю-опиоидных рецепторов. Эти лекарственные средства в проведенных клинических исследованиях продемонстрировали определенные преимущества по сравнению с морфином в эффективности и безопасности. Два лекарственных препарата на сегодня зарегистрированы в США и Китае и используются для лечения острой послеоперационной боли в стационарах. Необходимы дальнейшие исследования зарегистрированных лекарственных препаратов из группы функционально селективных агонистов мю-опиоидных рецепторов, что позволит в большей степени понять, насколько велики их преимущества перед морфином и другими сильными опиоидами, агонистами мю-опиоидных рецепторов, уточнить молекулярные механизмы их действия. Продолжающееся развитие технологий создания лекарственных средств позволяет совершенствовать функционально селективные агонисты мю-опиоидных рецепторов, что сохраняет перспективы создания новых лекарственных средств из этой группы.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.