Введение

Острая боль является одним из наиболее частых симптомов при госпитализации детей в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1]. В связи с этим своевременное и эффективное лечение болевого синдрома (БС) в условиях ОРИТ является актуальной проблемой в области интенсивной терапии детского возраста [1, 2]. При купировании БС часто назначают опиоиды, применение которых у детей и подростков связано с тяжелыми побочными эффектами, включая угнетение дыхания, артериальную гипотонию и брадикардию [3]. В связи с этим за последние годы возобновился интерес к использованию кетамина в качестве анальгетика в низких дозах при интраоперационной и послеоперационной боли, БС на фоне онкологических заболеваний и нейропатической боли в педиатрической практике [2, 4—6]. Считается, что кетамин является наиболее подходящим препаратом для анальгезии у детей и подростков, поскольку он обеспечивает мощное обезболивание и имеет ряд преимуществ перед другими анальгетиками [6—8]. Известно, что кетамин обладает седативными, амнестическими, анальгетическими, противовоспалительными и симпатомиметическими свойствами [3, 6, 9, 10]. Кетамин вызывает диссоциативную анестезию при сохранении гортанных рефлексов и без угнетения дыхания, поддерживая функциональную остаточную емкость легких с умеренным бронхолитическим эффектом [7, 11, 12]. Этот анальгетик показывает выраженный обезболивающий эффект при достаточно болезненных манипуляциях, таких как оперативные вмешательства в абдоминальной и торакальной области, а также при крупных ортопедических операциях [13]. Он широко и эффективно используется в качестве моноанестезии при операциях на голове и шее, включая стоматологические процедуры и операции по восстановлению расщелины нёба в педиатрической практике [8]. Кетамин обеспечивает адекватное купирование БС во время перевязок, иссечения ожоговых зон и хорошо переносится детьми [6]. Его можно вводить внутримышечно пациентам с тяжелыми ожогами, у которых затруднена постановка венозного доступа [14].

Кетамин долгое время широко применялся в педиатрии в качестве монотерапии для процедурного обезболивания и седации, но уже с 90-х годов XX века продленная инфузия кетамина используется в основном в составе мультимодальной анальгезии (ММА) [12]. Считается, что использование кетамина в качестве адъюванта ММА позволяет достичь адекватного анальгетического эффекта без существенного влияния на гемодинамические показатели, что дает возможность снизить дозу опиоидов [12]. В «Руководстве по клинической практике Общества реаниматологов 2022 года» кетамин рассматривается в качестве вспомогательного седативного средства второго выбора в ОРИТ, главным образом у детей и подростков с нестабильностью гемодинамики [15]. Данный препарат входит в европейские клинические рекомендации по анальгезии и седации у детей, находящихся в критическом состоянии [6].

Однако помимо многих полезных свойств у кетамина имеются нежелательные побочные эффекты, связанные с его психомиметическим действием (делирий, психомоторное возбуждение, расстройства восприятия и мышления с галлюцинациями) и симпатомиметическим действием (артериальная и внутриглазная гипертензия, гиперсекреция слизи в дыхательных путях) [10]. В недавнем систематическом обзоре авторы пришли к выводу, что кетамин уменьшает БС достоверно эффективнее, чем опиоиды, с меньшим процентом тошноты и рвоты, но с более высоким риском психомоторного возбуждения [3]. Другие исследования, сравнивающие низкие дозы кетамина и морфина для лечения острой боли, не выявили различий в частоте побочных эффектов [16]. Побочные эффекты, связанные с приемом высоких доз кетамина (тошнота, рвота, яркие сновидения, галлюцинации), при применении этого анальгетика в субдиссоциативных дозах наблюдаются не чаще, чем при приеме плацебо [16].

Однако для данного анальгетика свойственны и другие побочные эффекты, такие как аллергические реакции [17], ларингоспазм у новорожденных и детей до года (чаще рефрактерного генеза) [18—20], повышение внутричерепного давления, потеря нейронов, дисфункция синапсов и нарушение формирования нейронной сети [21]. Некоторыми авторами было показано, что применение кетамина в течение 7 дней подряд у тяжелобольных детей вызывает долгосрочные поведенческие и когнитивные последствия, особенно связанные с языковой сферой, а также с прямым нейротоксическим действием кетамина на развивающуюся центральную нервную систему [22]. Использование кетамина может вызвать отек легких при артериальной гипертензии (например, у детей с феохромацитомой) или у взрослых с ишемической болезнью сердца, что было связано с увеличением потребности миокарда в кислороде [23, 24]. У детей старше 8 лет наиболее частым побочным эффектом кетамина является тошнота и рвота [6], в то время как у детей младшего возраста (до 5 лет) чаще сообщается о десатурации [25]. В связи с этим, по некоторым данным, препарат противопоказан детям младше 3 мес из-за его склонности вызывать ларингоспазм [6]. Другая причина, по которой препарат считается небезопасным для новорожденных, заключается в риске снижения дыхательной активности и возникновения апноэ, в связи с чем его применение у детей до 12 мес на сегодняшний день также считается спорным [6].

Материал и методы

Проведен поиск и анализ современных иностранных и отечественных работ, связанных с применением кетамина в качестве анальгетика в педиатрической практике, с использованием баз данных Cochrane Library, Medscape, PubMed, eLibrary. Поиск литературных источников для обзора литературы проводился с помощью поисковых слов: кетамин, дети и подростки, анальгезия, побочные эффекты, сравнительная эффективность. При поиске литературных источников по ключевым словам было найдено 124 работы, опубликованные в высокорейтинговых зарубежных и отечественных журналах с 2002 по 2024 г. После анализа полученной информации для данного научного обзора было отобрано 52 работы, которые четко отвечают цели данного исследования. Критерии включения источников в обзор литературы: результаты научных исследований, в которых представлена информация об анальгетической эффективности кетамина у детей и подростков при различных формах БС, а также о выраженности и частоте основных побочных эффектов. Критерии невключения источников в обзор литературы: результаты научных работ, в которых освещены вопросы применения кетамина в качестве анальгетика в других популяциях (беременные, взрослые, пожилые пациенты).

Механизм анальгетического действия кетамина

Кетамин имеет уникальный фармакологический профиль благодаря своему действию на множество молекулярных мишеней в центральной нервной системе [6]. Анальгезирующие свойства кетамина в первую очередь обусловлены его влиянием на NMDA-рецепторы и во вторую очередь — его воздействием на опиоидные рецепторы [26]. NMDA-рецепторы представляют собой глутаматергические ионотропные субъединицы, широко распространенные в центральной нервной системе и периферической нервной системе [13]. Они играют решающую роль в синаптической пластичности, процессе, который позволяет в зависимости от активности облегчать (долговременное потенцирование) или ингибировать (долговременная депрессия) синаптическую передачу [13]. Они также участвуют в патогенезе тяжелого БС и его прогрессировании в хроническую форму за счет устойчивого облегчения ноцицептивной передачи [13]. На уровне спинного мозга активация NMDA-рецепторов приводит к развитию центральной сенситизации — усилению ноцицептивной передачи к высшим центрам головного мозга [13]. Кетамин является неконкурентным агонистом NMDA-рецепторов и ингибирует активацию глутаматного канала за счет чего снижается возбуждающее действие глутамата на центральную нервную систему, главным образом в префронтальной коре и гиппокампе [2, 6]. Именно его антагонистом к NMDA-рецепторам в значительной степени ответственен за диссоциативную анестезию [27]. Анальгезирующий эффект кетамина обусловлен его действием на опиоидные рецепторы, а также способностью уменьшать ноцицептивные стимулы [7, 8]. Показано, что кетамин вызывает анальгезирующий эффект путем ингибирования синтазы оксида азота через опиоидные рецепторы [28]. Действие кетамина на моноаминергические, холинергические, никотиновые и мускариновые рецепторы отвечает за его седативные и психомиметические эффекты [7, 29]. Кетамин снижает обратный захват катехоламинов, что приводит к повышению уровня норадреналина и дофамина, тем самым увеличивается катехоламинергический эффект [2]. Препарат повышает артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС), качество, которое чрезвычайно важно в неотложной помощи для детей с артериальной гипотонией или шоком [6].

Особенности фармакокинетики кетамина

Кетамин обладает низкой способностью связываться с белками плазмы крови (10—30%) и хорошо растворяется в липидных и водных средах [2, 26]. У детей кетамин имеет меньший объем распределения по сравнению со взрослыми с коротким периодом полувыведения (2—4 ч) [10]. Благодаря своей липофильности препарат легко проникает через гематоэнцефалический барьер, в связи с этим его концентрация в головном мозге в 4—5 раз превышает концентрацию в плазме крови [2, 7, 26]. Это приводит к быстрому началу обезболивающего эффекта [26]. Кетамин метаболизируется в печени до норкетамина (с анальгетической активностью исходного соединения 20—30%) и других неактивных метаболитов, после чего выводится из организма с желчью и мочой [13]. При внутривенном введении начало действия составляет 30—40 с, при этом средняя продолжительность действия препарата достаточно короткая — 5—10 мин со средним периодом восстановления около 60—90 мин [7]. При внутримышечном введении всасывается 90—93% кетамина, а эффект может наступать уже через 5 мин при среднем периоде восстановления 90—150 мин [10]. При этом продолжительность эффективной диссоциации после однократного введения этим путем у препарата составляет около 20—30 мин [10]. Помимо внутривенного и внутримышечного введения кетамин с целью обезболивания можно назначать ректально, интраназально, перорально и трансдермально, хотя внутривенный и внутримышечный способы введения являются наиболее популярными [6, 30, 31].

Дозирование кетамина в качестве анальгетика

Существует множество режимов дозирования кетамина в различных клинических ситуациях [26]. Более высокие дозы препарата у детей назначаются для индукции анестезии (1—4,5 мг/кг внутривенно), для быстрой последовательной интубации (1—2 мг/кг внутривенно) и для процедурной седации (0,5—1 мг/кг внутривенно) [26]. Кетамин, вводимый в субдиссоциативных дозах (то есть в низких дозах: 0,1—0,3 мг/кг внутривенно или 0,5 мг/кг внутримышечно), обеспечивает достаточную анальгезию без существенной седации [1, 3, 16, 26]. Другие возможные пути введения препарата включают трансдермальный (25 мг/24 ч), подкожный (0,05—0,15 мг/кг/ч) и ректальный (10 мг/кг) [2]. Пероральные дозы кетамина могут начинаться с 2—25 мг 3—4 раза в день и увеличиваться до 40—60 мг 4 раза в день для достижения достаточного уровня обезболивания [26].

Эффективность кетамина как анальгетика в педиатрической практике

Болевой синдром в интраоперационном и постоперационном периоде

Консенсус 2017 г. Американского общества анестезиологов, Американского общества регионарной анестезии и лечения боли и Американской академии лечения боли рекомендует применение кетамина для лечения хронической боли, а консенсус 2018 г. — для лечения острого БС [32]. У детей и подростков кетамин широко используется в качестве адъюванта к другим анальгетикам в интраоперационном периоде [7]. Исследования сообщают об усилении анальгезии, вызванной опиоидами и об опиоидсберегающем эффекте кетамина во время различных оперативных вмешательств [7, 33]. Так, А.P. Tucker и соавт. [34] исследовали дозу кетамина, которая может принести клиническую пользу при одновременном применении с опиоидами. Ими было показано, что концентрация кетамина в сыворотке крови в пределах 30—120 нг/мл может усиливать антиноцицептивный эффект фентанила у детей и подростков во время хирургических операций. Кетамин можно использовать для профилактики и лечения интраоперационной боли, а также БС, не связанного с хирургическим вмешательством, особенно в сочетании с другими анальгетиками [6, 7]. Например, постоянные подкожные инъекции кетамина (0,1 мг/кг/ч) обеспечивали достаточную анальгезию с минимальными побочными эффектами у детей с острой скелетной травмой [7].

Согласно данным современных исследований, использование кетамина в периоперационном периоде улучшает качество послеоперационного обезболивания и уменьшает потребление опиоидов при различных хирургических вмешательствах [35]. Приводятся данные об эффективности использования кетамина у пациентов хирургического профиля, длительно получающих опиоиды, и о доказанной роли кетамина в предотвращении персистирующего послеоперационного БС [35]. Было показано, что кетамин снижает потребность в опиоидах и приводит к уменьшению послеоперационной тошноты [26]. K. Becke и соавт. [36] дополнительно вводили низкие дозы кетамина во время операции и показали уменьшение послеоперационной боли и потребления морфина у детей, перенесших урологические хирургические вмешательства. Кетамин также эффективно использовался внутривенно для уменьшения послеоперационной боли после аденотонзиллэктомии в детском возрасте [37]. Комбинацию интраназального суфентанила (1 мкг/кг) и мидазолама (0,3 мг/кг) сравнивали с интраназальным кетамином (5 мг/кг) и мидазоламом (0,3 мг/кг) для седативного эффекта и послеоперационного обезболивания у детей, перенесших удаление зубов [38]. В обеих группах была обеспечена эффективная послеоперационная анальгезия при множественном удалении зубов. Интраназальный кетамин также эффективно используется для послеоперационной анальгезии после эндоскопических операций на носу [39]. Спрей кетамина можно применять для анальгезии у детей после тонзиллэктомии с высоким уровнем обезболивающего эффекта [40]. Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) показало, что препарат также эффективен для облегчения боли после операции по поводу сколиоза у подростков (36 пациентов в возрасте от 10 до 19 лет) [41]. Сообщалось также о непрерывной инфузии низких доз кетамина и контролируемой пациентом анальгезии с морфином для послеоперационного обезболивания у 13-летней девочки, проходящей оперативную коррекцию сколиоза [42]. M.C. White и C. Karsli [43] сообщили об использовании длительной инфузии кетамина в качестве опиоидного адъюванта в течение 37 дней у 9-летнего мальчика с ожогом 42% поверхности тела. Авторы показали, что кетамин обеспечивал превосходное обезболивание и хорошо переносился.

Болевой синдром на фоне онкологических заболеваний

В настоящее время кетамин считается эффективным адъювантным анальгетиком в паллиативной помощи при онкологических заболеваниях во многих странах, в том числе у детей и подростков [26, 44]. Использование кетамина вместе с опиоидами может повысить эффективность терапии БС при раке [6, 26]. В настоящее время препарат включен в список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения для пациентов, устойчивых к опиоидам или имеющих резистентный БС на фоне онкологических заболеваний [6]. Для обезболивания при онкологической патологии кетамин можно вводить, используя различные схемы: перорально, внутривенно, интратекально, подкожно и местно [26]. Хотя кетамин часто рассматривается для лечения рефрактерного онкологического БС, имеющихся клинических данных недостаточно, чтобы сделать какой-либо вывод о его эффективности в педиатрической практике [13]. Небольшие РКИ смогли показать, что добавление кетамина повышает эффективность морфина у детей и подростков на фоне онкологических заболеваний [13, 45]. Имеются также сообщения о случаях, показывающих эффективную анальгезию при рефрактерной нейропатической боли, связанной с раком, с использованием интратекальных инфузий кетамина, хотя профиль безопасности и потенциальная нейротоксичность этого препарата у детей пока еще не ясны [13]. У двухлетнего ребенка с сильным БС, вызванным онкологическим процессом, продемонстрированы эффективные обезболивающие свойства инфузии кетамина, используемого в сочетании с морфином. Комбинация 40 мг внутривенного кетамина с 5 мг внутривенного морфина оказалась более эффективной, чем использование морфина в качестве монотерапии [6].

Хронический болевой синдром

Сообщения о клиническом использовании кетамина при состояниях хронической боли датируются концом 1990-х годов, когда кетамин начали применять для лечения хронического БС [26]. С тех пор этот препарат используется при различных хронических БС, особенно нейропатического генеза [6, 26]. Антагонистическое действие кетамина на NMDA-рецепторы делает его привлекательным адъювантным анальгетиком при лечении хронической боли [13]. РКИ показали, что кетамин оказывает обезболивающее действие при БС от легкой до умеренной степени тяжести и при различных состояниях хронической боли (это, например, нейропатическая боль, центральные БС, головные боли и патология височно-нижнечелюстного сустава) [13]. Кетамин активно используют при хронических болевых расстройствах, особенно с нейропатическим компонентом, таких как фантомные боли, фибромиалгия, комплексный регионарный болевой синдром (КРБС) типа I, синдром раздраженного кишечника и мигрень [6]. Несколько РКИ показали эффективность непрерывной инфузии низких доз кетамина (в пределах субанестезирующего диапазона доз) для контроля нейропатической боли, в том числе в педиатрической практике [11, 46]. Внутривенное введение кетамина в дозе 0,1—0,3 мг/кг/ч в течение 4—8 ч 3 дня подряд достоверно снижало интенсивность БС у детей и подростков с хронической болью, при этом наибольшая польза наблюдалась именно при КРБС [47].

Эффективность кетамина по сравнению с другими анальгетиками при купировании болевого синдрома в детском возрасте

Данные по применению кетамина у детей и подростков при купировании БС по сравнению с другими анальгетиками показывают спорные результаты. В РКИ, проведенном T. Umuroğlu и соавт., внутривенный кетамин (0,5 мг/кг) уступал по анальгетической эффективности морфину (0,1 мг/кг) и трамадолу (1,5 мг/кг) у 60 детей при выполнении аденотонзиллэктомии на этапе индукции [48]. В другом двойном слепом РКИ оценивали влияние внутримышечного кетамина (0,5—0,6 мг/кг) и внутривенного морфина (0,1—0,15 мг/кг) на послеоперационную анальгезию у детей (80 детей в возрасте 6—15 лет), перенесших тонзиллэктомию. Между группами не было различий в требованиях к дополнительной анальгезии и в побочных эффектах. Авторами сделан вывод, что кетамин в дозе 0,5 мг/кг внутримышечно может быть альтернативным анальгетиком для детей после тонзиллэктомии [49]. В исследовании с участием 37 детей в возрасте от 6 до 60 мес, перенесших плановое хирургическое вмешательство, не было выявлено каких-либо доказательств пользы кетамина для улучшения обезболивания при его назначении в дополнение к ММА с парацетамолом и опиатами [50]. Данное двойное слепое РКИ не выявило преимуществ интраназального кетамина (1 мг/кг) по сравнению с интраназальным фентанилом (1,5 мкг/кг) у детей в ОРИТ с умеренным и сильным БС. Было обнаружено, что интраназальный кетамин уступает фентанилу в облегчении боли через 10 мин после введения и имеет значительно более высокий уровень седативного эффекта и вызываемого головокружения [51]. По данным другого исследования, в котором участниками были дети в возрасте от 8 до 17 лет, поступившие в ОРИТ с умеренной и сильной болью на фоне травматических повреждений конечностей, кетамин обеспечивал эффективную анальгезию, не уступающую анальгезии фентанилом, хотя у участников, получавших кетамин, наблюдалось увеличение побочных эффектов, которые, впрочем, были незначительными и преходящими [52].

Заключение

Применение анальгетиков в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии в детском и подростковом возрасте является рутинной практикой для купирования болевого синдрома при различных патологических состояниях. Правильный выбор анальгетического препарата позволяет максимально качественно устранить проявления болевого синдрома, что имеет долгосрочные положительные эффекты, связанные как с комплайенсом, так и с улучшением качества жизни детей и их родителей. Кетамин должен рассматриваться как анальгетик в составе комбинированной терапии при купировании болевого синдрома различного генеза в педиатрической практике. Для подтверждения эффективности и безопасности кетамина необходимо проведение дополнительных рандомизированных контролируемых исследований с участием детей разных возрастных групп. Следует уделить больше внимания анализу побочных эффектов кетамина и разработке стратегий их минимизации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.