В многочисленных публикациях отмечено, что паллиативная медицинская помощь (ПМП) обеспечивает значительные и разнообразные возможности для неизлечимых пациентов с серьезными и сложными проблемами со здоровьем, уменьшая физические, психологические, духовные страдания и улучшая качество их жизни. Во всем мире ПМП признается как необходимый компонент для всех систем здравоохранения, требующий разработки соответствующей политики и выделения финансирования для его организации и осуществления.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет паллиативную помощь как предупреждение и облегчение страданий пациентов и членов их семей, сталкивающихся с проблемами, связанными с опасными для жизни заболеваниями, которые включают физические, психологические, социальные и духовные страдания. Основополагающие принципы паллиативной медицины провозглашены ВОЗ, главными из них являются: «паллиативная помощь направлена на раннее выявление, безупречную оценку и лечение этих страданий; повышает качество жизни, способствует достоинству и комфорту, а также может положительно повлиять на течение заболевания; обеспечивает сопровождение пациента и его семьи на протяжении всего периода болезни. Паллиативная медицина должна быть интегрирована и дополнять профилактику, раннюю диагностику и лечение хронических неизлечимых заболеваний, ограничивающих жизнь; может применяться на ранних стадиях заболевания в сочетании со специализированными методами лечения, направленными на продление жизни; предоставляет альтернативу сомнительной эффективности медицинских вмешательств, направленных на излечение и продление жизни в терминальном периоде заболевания, а также помогает принять решение об оптимальном использовании поддерживающих жизнь технологий; применима для людей с долгосрочными физическими, психологическими, социальными или духовными проблемами на фоне неизлечимых заболеваний или последствий их лечения; по потребности сопровождает и поддерживает членов семьи пациента после его смерти; направлена на смягчение патогенного воздействия бедности на пациентов и их семьи и защиту их от финансовых трудностей из-за болезни или инвалидности; умышленно не ускоряет смерть, а обеспечивает лечение, необходимое для достижения приемлемого уровня комфорта для пациента в контексте его ценностей; оказывается медицинскими работниками на всех уровнях системы здравоохранения, включая первичную медико-санитарную помощь; поощряет активное участие сообщества и его членов, некоммерческих благотворительных, волонтерских и религиозных организаций; должна быть доступна на всех уровнях системы здравоохранения, в том числе на дому; улучшает непрерывность и качество оказания медицинской помощи и, таким образом, укрепляет удовлетворенность системой здравоохранения в целом» [6]. То есть ПМП предусматривает раннее выявление боли и, соответственно, ее реальную оценку.

Исходя из определения ВОЗ, ПМП является подходом, направленным на улучшение качества жизни пациентов и их семей, и обусловлена тем, что в конце своей жизни большинство пациентов испытывают боль и множество других тяжелых симптомов, ухудшающих качество их жизни.

Согласно статье 36 ФЗ №323-ФЗ, ПМП представляет собой комплекс мероприятий, включающих медицинские вмешательства, мероприятия психологического характера и уход, осуществляемых в целях улучшения качества жизни неизлечимо больных граждан и направленных на облегчение боли и других тяжелых проявлений заболеваний. Следовательно, облегчение боли следует рассматривать как первоочередной фактор при оказании ПМП [1].

По данным Российской ассоциации по изучению боли, распространенность хронического болевого синдрома (ХБС) в России варьирует от 13,8% до 56,7%, составляя в среднем 34,3 случая на 100 человек. Более 40% пациентов, страдающих хронической болью, указывают на то, что боль серьезно снижает качество их жизни [24]. Распространенность ХБС у лиц, страдающих злокачественными новообразованиями при генерализации процесса с метастазированием или в терминальной стадии, — 66,4%, причем сильная боль беспокоит более трети (38,0%) пациентов [56, 58].

Возникает вопрос: когда начинать ПМП и, соответственно, когда начинать облегчение боли? ПМП предусматривает раннее выявление боли и по принципам обезболивания должна быть разделена на несколько этапов, тактика которых напрямую связана с прогнозом продолжительности жизни пациента и зависит от правильной оценки целей и задач каждого этапа обезболивания. Рассмотрим, какие этапы и методики выделяются при оказании ПМП, и определим, каким образом они связаны с прогнозом в отношении продолжительности жизни пациента.

Ежегодно проводится всемирный день хосписной и паллиативной помощи (World Hospice and Palliative Care Day). Существование на международном уровне двух понятий — hospice и palliative care предполагает различие между ними, и основная разница заключается в методиках помощи и, соответственно, в планируемой продолжительности жизни пациента. При паллиативной помощи планируется лечение, которое может продолжаться неопределенно долго, а хосписная помощь облегчает последние месяцы и недели жизни. То есть важным критерием оценки целей и задач является ожидаемая продолжительность жизни пациента, которая и определит порядок оказания паллиативной или хосписной помощи. Учитывая, что хосписная помощь занимает значимое место в системе ПМП, важно указать ее цели и задачи, в первую очередь задачи обезболивания пациентов.

Основоположником философии хосписа и организатором хосписного движения в России В.В. Миллионщиковой отмечено: «Развитие хосписного движения привело к тому, что слово «хоспис» (хосписная служба) стало использоваться и как обозначение части системы паллиативной помощи, включающее в себя концепцию ухода за умирающими больными и всесторонней поддержки, оказываемой как самому пациенту, так и его близким в период заботы о нем и после утраты» [8]. На основании этого определения хосписная помощь предусматривает уход за больными с коротким прогнозом продолжительности жизни.

Пунктом 10 приложения №14 к «Правилам организации деятельности хосписа для взрослых» действующего в настоящее время Приказа Министерства здравоохранения РФ и Министерства труда и социальной защиты РФ от 14 апреля 2025 г. №208н/243н [2] утверждены показания к проведению специализированной ПМП в хосписе и определено, что основой хосписной помощи является:

— выраженный болевой синдром в терминальной стадии заболевания, преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, не поддающийся лечению в амбулаторных условиях, в том числе на дому или в стационарных организациях социального обслуживания (аналогичные пункты этого раздела соответствуют утратившему силу Приказу от 31 мая 2019 г. №345н/372н);

— нарастание тяжелых проявлений заболеваний, не поддающихся лечению в амбулаторных условиях, в том числе на дому или в стационарных организациях социального обслуживания, требующих симптоматического лечения под наблюдением врача в стационарных условиях;

— необходимость подбора схемы терапии для продолжения лечения на дому;

— отсутствие условий для проведения симптоматического лечения и ухода в амбулаторных условиях, в том числе на дому или в стационарных организациях социального обслуживания.

Таким образом, в первую очередь при оказании хосписной помощи рассматривается выраженный болевой синдром в терминальной стадии заболевания, то есть у пациентов с коротким прогнозом продолжительности жизни. Кроме того, хосписная помощь предусматривает помощь больным без активных вмешательств, а ПМП предполагает активное лечение, которое, как уже указывалось, может продолжаться неопределенно долго, иногда в течение нескольких лет, то есть больным с ожидаемой длительной продолжительностью жизни.

Анализируя дальнейшие различия между хосписной и паллиативной помощью, которые определяют стратегию лечения ХБС, обратимся к клиническим рекомендациям (КР) по лечению ХБС, основным разработчиком которых является Ассоциация профессиональных участников хосписной помощи. В настоящее время (применяется с 01.01.2024) КР «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи», рассматривается как основное руководство по лечению ХБС при ПМП, одобренное Минздравом России [4].

В КР перечислены основные препараты, используемые в клинической практике для лечения ХБС, и указано, что терапия опиоидами остается основным методом лечения боли при оказании ПМП онкологическим и неонкологическим больным. Отсюда следует вывод, что терапия неопиоидными препаратами имеет вторичное значение. При оказании хосписной помощи этот принцип действительно является ведущим, но он не соответствует принципам оказания ПМП.

Мы придерживаемся принципов, основанных на мнении нашего учителя, члена Международной ассоциации по изучению боли (IASP), члена Российского общества по изучению боли (РОИБ) и Ассоциации паллиативной медицины, заслуженного деятеля науки, профессора Н.А. Осиповой, которое до сих пор рассматривается как основополагающее: «Монотерапия наркотическими анальгетиками любых болевых синдромов, в том числе самых сильных, нецелесообразна. В целях повышения эффективности и безопасности наркотический препарат следует сочетать с ненаркотическими компонентами, избираемыми в соответствии с патогенезом конкретного болевого синдрома, что позволяет уменьшить дозу наркотика» [13]. Таким образом, основным методом лечения боли при оказании ПМП онкологическим и неонкологическим больным является не терапия опиоидами, а именно сочетание опиоидных и неопиоидных компонентов. В ряде случаев, например при боли, где основным компонентом является нейропатия, терапия неопиоидными компонентами имеет решающее значение. В частности, у онкологических больных нейропатическая боль достигает 40%, в терминальной стадии заболевания — 90% [30]. Отсюда следует вывод, что при оказании ПМП включение в схему терапии неопиоидных препаратов обязательно.

В КР представлена устаревшая (1986 г.) схема терапии ВОЗ (рисунок), противоречащая этому утверждению. В то же время в своих работах представители Ассоциации профессиональных участников хосписной помощи (основные разработчики данных клинических рекомендаций) указывают, что данная схема является лишь обучающей.

«Лестница обезболивания» Всемирной организации здравоохранения, 1986 г.

Знак ± обозначает возможное, но не обязательное добавление, это противоречит установке об обязательности сочетания наркотического препарата с ненаркотическими компонентами, избираемыми в соответствии с патогенезом конкретного болевого синдрома. Если данная схема является обучающей, ее можно рассматривать как вариант оказания помощи при терапии в конце жизни, однако эта схема неприемлема для длительного лечения боли при проведении ПМП, при котором именно сочетание опиоидных и неопиоидных компонентов имеет ведущее значение.

Необходимо отметить, что утверждение «терапия опиоидами остается основным методом лечения боли при оказании ПМП онкологическим и неонкологическим больным» является приоритетным практически во всех руководствах, рассматриваемых специалистами Ассоциации хосписной помощи в качестве руководящих.

Показательным примером может служить переводное издание «Основы паллиативной помощи» одного из основоположников мирового хосписного движения Р. Твайкросса [7]. Как указано в предисловии к Introducing Palliative Care (5-е издание): «В этом руководстве освещаются основополагающие аспекты паллиативной помощи, знакомство с которыми поможет вам заботиться об умирающих пациентах…». В этом случае речь вновь идет о помощи умирающим пациентам — и применение сильных опиоидов может действительно служить основой терапии. Но фраза «об умирающих пациентах» в издании, посвященном паллиативной помощи, отражает задачи именно хосписной помощи.

Показательно, что фраза «сильные опиоиды (морфин и его аналоги) являются основными препаратами в паллиативной помощи» неизменно звучит в каждом издании этого автора. Эта фраза уместна в издании «Паллиативная помощь, экономное издание для субконтинента Индии и Африки», где в предисловии подчеркнуто: «Термин «паллиативная помощь» в этом руководстве часто используется как синоним термина «хосписная помощь» в тех странах, где ПМП в полном объеме пока невозможна по экономическим соображениям. В них целесообразнее заботиться хотя бы об умирающих пациентах — оказывать помощь в любом доступном виде и в первую очередь применять сильные опиоиды.

В данном аспекте заслуживают внимания рекомендации Международного комитета контроля наркотиков (МККН) правительствам стран с низким уровнем дохода: «МККН рекомендует предоставить право назначать контролируемые вещества более широкому кругу медицинских работников, и в первую очередь специально обученным медсестрам» [5]. То есть сильные опиоиды (морфин и его аналоги) в экономически неразвитых странах рекомендуется использовать шире, заботясь об умирающих пациентах. Главными аргументами в пользу такой доктрины является повышение доступности и экономическая целесообразность, то есть стремление минимизировать затраты государств на препараты, необходимые для облегчения боли и страданий. Этот, казалось бы, прагматичный подход основан на веских демографических аргументах (нищета, голод, высокая заболеваемость и смертность в десятках стран мира). Однако оборотной стороной этой экономически целесообразной терапии сильными опиоидами и самым дешевым препаратом — морфином короткого действия становятся такие сложные проблемы, как опиоидная толерантность, гипералгезия и смерти пациентов, связанные с вынужденной передозировкой опиоида.

Практическому врачу необходимо учитывать, что в предисловии к русскому переводу 5-го издания Р. Твайкросса указано следующее: «Ни издательство Palliativedrugs.com Ltd, ни редакторы не несут ответственности за любой ущерб, который наступил в результате использования или практического применения любой информации, изложенной в данной книге. Упоминание конкретных товарных брендов не следует рассматривать как рекомендацию к их использованию. Когда врач (или любой другой специалист, обладающий правом выписывать рецепты) выписывает препарат в первый раз, он обязан ознакомиться с общей характеристикой лекарственного препарата, обращая особое внимание на показания, противопоказания, меры предосторожности, взаимодействие с другими лекарственными препаратами и побочные эффекты» [7].

Если руководствоваться этими рекомендациями в практической деятельности, то нам с вами необходимо еще раз продумать постулат «терапия опиоидами остается основным методом лечения боли при оказании паллиативной медицинской помощи онкологическим и неонкологическим больным» и в первую очередь необходимо рассмотреть особенности применения сильных опиоидов. На основании методических материалов, изложенных в главе «Проблемы использования опиоидных анальгетиков в клинической практике: требования сегодняшнего дня» [19], необходимо помнить: при принятии решения о назначении опиоидного анальгетика (ОА) пациентам с выраженным ХБС любого генеза, а также при выборе конкретного ОА и его лекарственной формы врач должен помнить о развитии в процессе терапии опиоидной толерантности, рост которой закономерно снижает эффект анальгезии, вынуждая врача повышать дозы ОА, что, в свою очередь, увеличивает выраженность нежелательных побочных эффектов, свойственных ОА [40, 47, 52].

Скорость формирования опиоидной толерантности зависит не только от характеристик самого ОА, но и, что не менее важно, от его лекарственной формы (растворы для парентерального введения, таблетки/капсулы с немедленным и продленным высвобождением лекарственного вещества, трансдермальные терапевтические системы/пластыри). В многочисленных исследованиях отмечается прямая связь между скоростью поступления наркотических средств (НС) в кровоток и скоростью развития опиоидной толерантности и гипералгезии, которые формируются значительно быстрее при использовании ОА короткого действия (создание пиков концентрации), прежде всего в инъекционных формах [10, 12, 17, 26, 40, 41, 49, 51, 54]. Создание пиковых концентраций НС в крови происходит при применении любой (в том числе и неинвазивной) короткодействующей лекарственной формы, поэтому способность приводить к быстрому росту опиоидной толерантности свойственна всем короткодействующим препаратам (с немедленным высвобождением действующего вещества) [14, 36]. Применение короткодействующих опиоидов (в том числе и в таблетированных формах) в отличие от лекарственных средств с замедленным высвобождением приводит к быстрому росту не только опиоидной толерантности, но и лекарственной зависимости.

В работах ведущих специалистов, занимающихся проблемами обезболивания, не рекомендуется многократное использование НС короткого действия даже для купирования прорывов боли у пациентов с благоприятным прогнозом в отношении жизни, так как эти препараты благодаря более быстрому росту концентрации опиоидов в центральной нервной системе имеют более высокий наркогенный потенциал, чем НС с замедленным высвобождением [15—18, 31, 33, 35, 36, 38, 39, 48, 51].

Следующим вопросом, подлежащим обязательному рассмотрению, является выбор лекарственного средства. До настоящего времени достаточно часто специалистами в области паллиативной медицины «золотым стандартом» для купирования ХБС признается морфин короткого действия (немедленного высвобождения). Однако морфин немедленного высвобождения не должен применяться у пациентов с благоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни, так как он обладает очень высоким наркогенным потенциалом [27, 42, 43]. Наркогенный потенциал определяется не только темпом развития и степенью формирования зависимости, возникающей при повторном употреблении НС, но и тяжестью медицинских и социальных последствий их употребления. По опубликованным данным, риск злоупотребления при назначении морфина короткого действия возрастает вдвое на каждые 100 тыс. выписанных рецептов [32].

Необходимо акцентировать внимание на еще одном аспекте указанной проблемы — использовании короткодействующих форм НС (морфина) для подбора доз (титрования) для базовой терапии ХБС пролонгированными НС. В клинических рекомендациях для подбора эффективной дозы любого пролонгированного сильного НС предложено использовать морфин короткого действия (титрование морфином) с последующим переходом на эквианальгетическую дозу пролонгированного препарата. Однако для исключения возможной передозировки при переходе с одного НС (морфина короткого действия) на другой (препарат продленного действия) в тех же руководствах рекомендовано снижение полученной расчетной дозы пролонгированного препарата на 30—50% с дальнейшим ее повышением при необходимости. Возникает вопрос: всегда ли целесообразно проводить титрование короткодействующим НС, если в дальнейшем приходится начинать с меньшей дозы пролонгированного препарата, чем расчетная доза?

Кроме того, необходимо иметь в виду, что каждый пациент по-своему реагирует на конкретное лекарственное средство, поэтому его ответ на оттитрованную дозу морфина короткого действия может значительно отличаться от ответа на расчетную дозу пролонгированного НС (например, фентанила или оксикодона).

Зарубежные эксперты, в частности в клинических рекомендациях сотрудничающего с ВОЗ Национального онкологического центра Великобритании, считают, что титрование дозы сильного НС может быть выполнено и с использованием препаратов продленного действия, что упрощает подбор дозы и снижает риск развития опиоидной толерантности и зависимости. Терапия сильными НС может быть адекватно и безопасно начата с использованием различных терапевтических подходов, включая титрование дозы НС продленного действия, в том числе трансдермальным фентанилом [58].

Таким образом, можно сделать вывод: морфин (особенно в короткодействующей лекарственной форме) должен в основном применяться у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни [19].

Выбор оптимального терапевтического подхода и, соответственно, препаратов оптимального терапевтического подхода должен быть индивидуален и в первую очередь связан с прогнозом в отношении продолжительности жизни пациента. С этой точки зрения здесь уместна выдержка из письма профессора Н.А. Осиповой, написанного еще в 2018 г.: «Скоро и у нас, в России, от чрезмерного усердия после длительного воздержания может начаться «морфиновая эпидемия», как в США, Канаде, Австралии, — с толерантностью, зависимостью, передозировками и суицидами на фоне лечения коротким морфином. И мы — специалисты, и пациенты никак в этом не заинтересованы. В этом плане Ваша и наша ориентация на «долгоиграющие» опиоиды как раз в тему — это не встанет дороже, чем терапия нарастающими дозами короткого морфина, плюс последующие проблемы с сотнями тысяч лекарственных наркоманов».

Возвращаясь к изучению КР (в которых рекомендации по применению морфина встречаются чаще, чем других НС), мы обращаем внимание на уровень убедительности рекомендаций, уровень достоверности доказательств и, соответственно, на выбор рекомендуемых препаратов с учетом наличия их нежелательных побочных эффектов (НПЭ). Кроме того, необходимо принять во внимание опасность развития опиоидной зависимости, особенно важной при проведении ПМП с учетом неопределенно долгого лечения боли.

При оценке уровня убедительности рекомендаций следует отметить, что большинство рекомендаций по применению морфина быстрого высвобождения, приведенных в КР, имеют уровень убедительности рекомендаций (УУР) C, а уровень достоверности доказательств (УДД) 5¹.

С целью титрования дозы сильного опиоида при подборе необходимой дозы базового обезболивания с применением препаратов в пролонгированных формах предложено проводить ее титрование препаратами короткого действия, но без указания конкретных веществ. В этом случае УУР B (УДД 3)², то есть рекомендации более убедительны, но в комментариях, в которых не указаны УУР и УДД, даются ссылки на морфин быстрого высвобождения.

Таким образом, изложенные в изданных КР рекомендации по применению морфина быстрого высвобождения, по нашему мнению, имеют спорный характер, и морфин короткого действия должен применяться в основном у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.

Попытка использования НС должна проводиться только после того, как были исчерпаны другие методы лечения, эффективность которых имеет хорошую доказательную базу [44].

При более детальном изучении опасности развития опиоидной зависимости, основанном на препятствиях к широкому назначению НС, следует обратиться к списку контролируемых веществ U.S. Federal Schedules of Controlled Drugs. Вещества начала списка (диаморфин, оксиморфон, метадон) относятся в нашей стране к Списку I (запрещенные к применению), и, казалось бы, в этой работе их упоминание нецелесообразно. Однако следует понимать, что морфин, не входящий в Список I, по своим химико-фармакологическим параметрам является исходным продуктом для получения диаморфина (героина), который синтезируется из морфина путем ацетилирования. В организме диаморфин деацетилируется в тканях до морфина. Таким образом, диаморфин является исходным продуктом для образования в органах и тканях морфина. Эффекты, наблюдаемые при приеме диаморфина (героина), обусловлены действием морфина, формирующегося в результате деацетилирования, а также его метаболитов. Диаморфин и морфин — наркотические средства, близкие по механизму действия и, соответственно, по последствиям применения, заставляющие относится с осторожностью к назначению морфина (особенно короткого действия).

Действительно, морфин, изучение которого началось в 1803 г., в настоящее время продолжает служить эталоном для сравнительной оценки анальгетического эффекта всех НС. Но отмеченные еще в XIX веке проблемы³, возникающие при применении этого эффективного и дешевого анальгетика, заставляют относиться к морфину только как к «стандарту сравнения», но не как к «золотому стандарту» терапии (препарату выбора). Результаты исследований, проведенных учеными разных стран [37—39], не подтверждают преимуществ морфина по сравнению с другими НС при купировании ХБС и дают основания считать, что морфин сегодня не может считаться «золотым стандартом» терапии.

В руководстве И.Н. Пятницкой «Общая и частная наркология» [22], в разделе «Частная наркология», описан морфинизм, который и до настоящего времени считается эталоном наркоманической зависимости. При описании понятия «опиомания» сопоставляются наркотические эффекты морфина и героина, которые представляют интерес для практического врача с точки зрения предупреждения формирования морфинизма, и, что особенно важно, — сроки формирования морфинизма. Ориентировочно зная сроки формирования основных побочных эффектов употребления морфина, что особенно важно при употреблении морфина быстрого высвобождения, практический врач может принять решение об оптимальных сроках его назначения. В этом руководстве не рассмотрена таблетированная форма морфина короткого действия, но ранее мы упоминали тяжесть медицинских и социальных последствий его употребления, которые свойственны всем короткодействующим препаратам (с немедленным высвобождением действующего вещества) [14, 35]. Эти препараты благодаря более быстрому росту концентрации опиоидов в центральной нервной системе имеют более высокий наркогенный потенциал, чем НС с замедленным высвобождением [14, 16, 35, 38].

Начало зависимости (первая стадия опиомании) от морфина наступает через 10—15 инъекций (то есть через 3—4 сут). Для первой стадии опиомании характерны синдром психической зависимости и рост толерантности. При постоянном приеме морфинизм формируется через 2—3 мес, а далее наступает вторая стадия, для которой характерны продолжающийся рост толерантности, появление физической зависимости и жалоб, связанных с обострением целого ряда имеющихся хронических заболеваний. Появляются соматоневрологические жалобы, свидетельствующие о росте нейроинтоксикации, приводящей, в свою очередь, к повышению интенсивности болевого синдрома и изменению его характеристик. Именно раннее назначение короткодействующего морфина при длительном прогнозе жизни закономерно приводит к этому ряду дополнительных симптомов и жалоб. Важным фактором формирования второй стадии является подавление иммунитета. Так, опиоиды могут сочетанно с воздействием на μ-рецепторы вызывать иммуносупрессию, способствующую прогрессированию основного заболевания, причем наибольшую иммуносупрессию вызывает морфин [45, 55].

Конечно, скорость формирования и быстрота присоединения этих симптомов варьируют в зависимости от способа приема НС (парентеральный, пероральный), но тяга к приему формируется в течение нескольких недель, а сохраняется месяцы и годы [25, 57]. Этот фактор приобретает особую важность при оказании ПМП пациентам с длительным прогнозом продолжительности жизни. С другой стороны, значение этого фактора снижается при коротком прогнозе в отношении жизни, то есть при оказании хосписной помощи.

Ориентируясь в сроках формирования второй стадии морфинизма, мы можем условно рассчитать оптимальные сроки назначения морфина короткого действия при оказании ПМП в случае отсутствия альтернативы. В первую очередь следует понимать, что основным показанием к использованию морфина быстрого высвобождения должна стать помощь, оказываемая пациентам с коротким прогнозом продолжительности жизни, при которой весь вышеописанный комплекс усиления ХБС не успевает развиться.

Этот срок (2—3 мес) может быть и короче за счет более раннего начала нарастания нейроинтоксикации, связанного с другими причинами. Ярким примером может служить нейровоспаление, обусловленное проведением химиотерапии у онкологических больных. Например, нейротоксичность, вызванная противоопухолевыми агентами при использовании препаратов платины, составляет более 90%, что еще более сокращает оптимальный срок назначения морфина [20].

Заслуживает внимания исследование о переносимости опиоидов и гипералгезии у пациентов с хронической болью после одного месяца пероральной терапии морфином. Работа напрямую касается сроков назначения морфина. Вывод данного исследования звучит следующим образом: «Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что толерантность к опиоидам и гипералгезия, вызванная опиоидами, могут ограничивать клиническую полезность опиоидов в борьбе с хронической болью». Данное исследование подтверждает фармакологический подход к перспективному изучению этих явлений у пациентов с хронической болью и предполагает, что оба состояния действительно возникают в течение одного месяца после начала опиоидной терапии [37].

Неизбежным следствием регулярного приема морфина является снижение эффекта и укорочение сроков анальгетического действия ранее подобранной эффективной дозы. Это является отражением физиологической толерантности эндогенного опиоидного агента и продолжается в ходе дальнейшей терапии. Следствием нарастающей опиоидной толерантности может стать полная неэффективность опиоида и развитие гипералгезии, что значительно затрудняет дальнейшее обезболивание [14, 29].

Здесь необходимо акцентировать внимание на указанной проблеме гипералгезии, которая является проявлением нейротоксичности. Еще 20 лет назад Р. Твайкросс писал: «В настоящее время гипералгезия наблюдается в основном при использовании морфина. Это может быть связано с тем, что морфин является наиболее широко применяемым сильным опиоидом при лечении боли у онкологических больных, или с тем, что его основной метаболит, морфин-3-глюкуронид, более нейротоксичен, чем другие опиоиды и их метаболиты». В 2019 г. данная работа была переведена на русский язык и опубликована [23], но, очевидно, эта выдержка из публикации осталась незамеченной.

Опиоидная гипералгезия чаще отмечается при использовании высоких доз морфина, что является следствием толерантности и еще одним доказательством ошибочного назначения морфина в более ранние сроки. Раннее назначение морфина в случае ожидаемого длительного жизненного прогноза приводит к более продолжительному его применению, закономерно обуславливающего рост толерантности, что, в свою очередь, служит причиной повышения доз. Однако имеются сообщения, доказавшие, что морфин-индуцированная гипералгезиия может наблюдаться и в обычных, чаще применяемых дозах [53].

Проблемы, возникающие при применении этого хорошо изученного анальгетика, заставляют относиться к морфину только как к «стандарту сравнения». Заслуживает внимания статья, вышедшая в журнале The Prescriber, ведущем рецензируемом журнале Великобритании для медицинских работников по вопросам назначения лекарств и управления ими, в которой анализируется чувствительность к морфину [29] (таблица).

Чувствительность к морфину различных видов боли [по 29]

Примечание. НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты.

Данные, приведенные в таблице, говорят о том, что многие виды ХБС недостаточно чувствительны к морфину, а нейропатическая боль вообще не реагирует на морфин. Однако, несмотря на полученные данные, авторы продолжают считать морфин «золотым стандартом» терапии.

Мы уже неоднократно указывали на ошибочность утверждения о «золотом стандарте» терапии, подтвержденную данными, авторы которого провели обзор эффективности и переносимости различных опиоидов 3-й ступени с использованием метаанализа. Это исследование не выявило преимуществ эффективности и переносимости морфина по сравнению с другими опиоидами. Исходя из результатов обзора, морфин не является эталоном и препаратом выбора для лечения выраженной хронической боли [28].

Для оптимального решения вопроса о целесообразности широкого использования морфина в лечении ХБС при оказании ПМП больным с длительным прогнозом в отношении жизни мы приводим небольшую выдержку из статьи: «В последние годы было много достижений в использовании опиоидов для снятия сильной хронической раковой и нераковой боли. Положение морфина как «золотого стандарта» постепенно становится все более сомнительным, в основном из-за его серьезных побочных эффектов и доступности новых препаратов. Место морфина как варианта первой линии основано на его изученности, доступности или стоимости, но не на медицинских преимуществах. В ряде систематических обзоров не удалось продемонстрировать превосходство морфина над другими опиоидами с точки зрения эффективности или переносимости. Более того, некоторые сильные опиоиды показали улучшенную переносимость. В настоящее время морфин все еще может рассматриваться в качестве эталонного препарата сравнения, но не для принятия стратегических решений в области здравоохранения» [43].

Отсюда следует вывод: терапию любых болевых синдромов (онкологического или неонкологического профиля) необходимо проводить с учетом патогенетических факторов их формирования, обращая внимание на прогноз продолжительности жизни пациентов.

При длительном прогнозе продолжительности жизни пациентов мы должны не только обращать внимание на эффективность терапии, но и учитывать возможность роста толерантности и зависимости к назначаемым препаратам. При коротком прогнозе продолжительности жизни пациентов (в случаях оказания хосписной помощи) мы должны обращать первоочередное внимание на эффективность терапии, но в таких случаях проблемы роста опиоидной толерантности неактуальны и вопросы возможного развития опиоидной зависимости не должны рассматриваться вообще.

Морфин считается препаратом номер один при боли, связанной с онкологической патологией, главным образом потому, что он является относительно более распространенным и доступным, но не более эффективным, чем другие опиоиды [34]. Точно в такой же степени это относится и к неонкологической боли при любом прогнозе продолжительности жизни пациентов. При оказании ПМП пациентам с запущенными и прогрессирующими хроническими заболеваниями онкологического или неонкологического профиля этиологический фактор развития болезни не является определяющим при выборе тактики лечения хронической боли. Решающее значение приобретают патогенетические факторы формирования болевого синдрома у пациента с учетом его индивидуальных психологических, социальных и духовных потребностей [11].

В настоящее время не решен целый ряд проблем опиоидной терапии, в первую очередь значения оценки факторов риска. В одной из статей, посвященных ХБС в онкологии, отмечено: «Опиоиды должны использоваться только тогда, когда преимущества их применения в лечении боли и расширении физической активности перевешивают риски их применения», что, по нашему мнению, должно являться основным фактором при решении вопроса о назначении опиоидов, в том числе при проведении ПМП. Но в этой же статье указано: «Лекарственная терапия опиоидными препаратами является основным методом лечения боли при оказании ПМП онкологическим больным» [9]. Таким образом, можно сделать ошибочный вывод, свидетельствующий о том, что при включении пациента в группу паллиативного лечения этот пациент автоматически подлежит терапии, при которой опиоиды являются основным методом лечения боли, а не только тогда, когда их преимущества перевешивают недостатки. По нашему мнению, принцип перевешивания недостатков должен применяться ко всем пациентам, в том числе подлежащим ПМП с длительным прогнозом в отношении продолжительности жизни пациентов.

Комплексная терапия с включением ОА является незаменимым средством облегчения боли и страданий, что особенно важно при проведении ПМП. Длительная терапия нарастающей ХБС любыми опиоидными препаратами имеет свои специфические особенности, проявляющиеся по мере увеличения доз и продолжительности поступления опиоида в организм. Главная из них — постепенное формирование толерантности к опиоиду с вероятностью дальнейшего развития гипералгезии и «прорывов боли», препятствующих достижению адекватного контроля боли и создающих угрозу вынужденной передозировки опиоида пациентом. Важными элементами проведения опиоидной терапии ХБС с самого ее начала являются: информация и взаимодействие с пациентом на всех этапах терапии, персонализированный подход, титрование минимальной анальгетической дозы опиоида, мультимодальность терапии с учетом типа ХБС, поиск новых средств, препятствующих формированию опиоидной толерантности и гипералгезии [46]. Важность деления ПМП по принципу прогноза в отношении продолжительности жизни нами неоднократно подчеркнута.

Целесообразно рассмотрение вопроса о назначении опиоидов неонкологическим больным. В КР прописано, что терапия опиоидами остается основным методом лечения боли при оказании ПМП онкологическим и неонкологическим больным. В фундаментальном руководстве» Р. Твайкросса «Основы паллиативной помощи» указано: «Расширение применения опиоидов при хронической боли неонкологического генеза учащает случаи зависимости и смертельной передозировки» [23]. То есть единого четкого мнения о назначении этих препаратов неонкологическим больным пока нет. Выработка критериев назначения НС пациентам неонкологического профиля с благоприятным жизненным прогнозом (чаще это пациенты с неблагоприятным прогнозом в отношении выздоровления и восстановления утраченных функций) является одной из важнейших задач [35, 36].

Здесь следует отметить, что в получении паллиативной помощи нуждается значительное количество неонкологических больных. Так, ПМП необходима пациентам с прогрессирующими заболеваниями различного профиля: сердечно-сосудистой системы (38,5%), с хроническими респираторными заболеваниями (10,3%), с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) (5,7%), с сахарным диабетом (4,6%) и другими заболеваниями и состояниями, такими как хронические заболевания печени, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, ревматоидный артрит, неврологические заболевания, деменция, врожденные пороки, мультирезистентный туберкулез, хроническая почечная недостаточность [11].

При благоприятном жизненном прогнозе для этих пациентов следует установить правила назначения опиоидов. Необходимо тщательно анализировать ситуацию и исследовать статус пациента на предмет оценки рисков развития зависимости, выбирать лекарственные формы и лекарственные средства с более низким риском развития опиоидной толерантности и с более низким наркогенным потенциалом, назначать их насколько возможно более кратковременно и с учетом планируемого срока окончания жизни. Разумеется, предсказать наступление последних часов жизни невозможно, но здесь разумно ориентироваться на переносимость опиоидов, возможность формирования толерантности и опиоидной гипералгезии, зависящих от дозы НС. В ряде эпидемиологических исследований не получено данных о снижении показателей уровня боли при долговременном применении опиоидов [50]. Несомненно, что риск развития побочных эффектов НС значительно увеличивается при повышении дозы и оптимальной является минимальная эффективная доза, подбор которой не должен усложнять тактику и приводить к появлению или росту нежелательных побочных эффектов, в первую очередь опиоидной толерантности и зависимости.

«Опиоидная эпидемия» в США, где врачи несколько лет назад начали довольно широко назначать опиоиды 3-й ступени неонкологическим пациентам разного профиля с ХБС, плохо купируемым другими средствами, показала опасность такого применения. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, в период 1999—2014 гг. объем рецептурных продаж НС увеличился вчетверо, но «уровень боли» при этом не изменился. В то же время отмечены случаи клинических проявлений опиоидной толерантности/гипералгезии, участились случаи «прорывов боли», возросло количество случаев вынужденного превышения пациентами рекомендованных врачом доз опиоидного анальгетика и связанных с этим смертей от передозировки. По мнению некоторых исследователей, «опиоидная эпидемия» приняла беспрецедентные масштабы и усугубила и без того трагический общенациональный кризис.

Актуальную проблему представляет оптимизация стратегии опиоидной терапии ХБС, в частности: конкретизация критериев ее начала, уточнение механизмов развития опиоид-индуцированной гипералгезии, поиск путей ее предотвращения и устранения, индивидуальный подход с учетом физического и психологического состояния пациента. Обязательно следует разъяснять пациенту суть предстоящей терапии в плане ожидаемого конечного эффекта (значительное снижение интенсивности ХБС или полное ее устранение) и обязательно нужно указывать ее возможные последствия.

Американским обществом клинической онкологии (ASCO) изложены основные принципы организации паллиативной помощи, среди которых пусть не основное, но все же требующее внимания место занимает снижение стоимости терапии.

В журнале «Фармакоэкономика» интересна опубликованная статья, рассматривающая экономические аспекты и организационные проблемы использования пролонгированных форм опиоидных анальгетиков для лечения ХБС у онкологических больных, в которой отмечено: «Применение современных эффективных неинвазивных форм сильнодействующих опиоидных анальгетиков, не имеющих ограничений, накладываемых нормативными документами при назначении наркотических средств, позволит повысить доступность, а также снизить затраты на адекватную терапию хронического болевого синдрома средней и сильной интенсивности у пациентов с онкологическими заболеваниями по сравнению с использованием эквивалентных суточных доз морфина» [21].

В связи с опасностью повышения рисков опиоидной зависимости и сочетанным с ней ростом немедицинского применения опиоидов важно понимание значения данных, приведенных в резюмирующей части «Всемирного доклада о наркотиках» УНП ООН. Согласно оценкам, опиоиды в 2021 г. употребляли 60 млн человек в мире. Около 38% лиц, получавших наркологическую помощь, назвали опиоиды своим основным наркотиком. Опиоиды остаются самой смертоносной группой наркотиков: на них приходится две трети всех смертей, непосредственно связанных с употреблением наркотиков (в основном в результате передозировки). В 2021 г. объем изъятий опиоидных лекарственных средств резко увеличился, что подтверждает долгосрочную тенденцию к росту. Основным видом наркотиков, являющихся причиной обращения за наркологической помощью в Европе, остаются опиоиды. Важным сегментом «Всемирного доклада о наркотиках» УНП ООН стала информация о том, что в 2021 г. экспансия наркорынков в даркнете продолжалась, в основном за счет развития «Гидры» — крупнейшей в мире русскоязычной торговой площадки в теневой сети [3].

Для всех нас важен поиск новых решений, способных улучшить качество и безопасность терапии ХБС. Необходимо нивелировать присущие опиоидам недостатки, избежать риски и создать в конечном итоге оптимальную стратегию поиска эффективных средств воздействия на наиболее значимые мишени, поддерживающие и усиливающие хроническую боль. Препаратами выбора должны стать ОА, вызывающие значительно меньше нежелательных побочных явлений, кроме того, важна доступность обезболивающего препарата. Терапия ОА была и должна всегда оставаться лечением, строго регламентированным не только юридическими рамками и пониманием ответственности за судьбу пациента, но и моральными принципами врача, от которого требуется высочайший профессионализм в решении этих вопросов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹УУР С — слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества, все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными); УДД 5 — имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов.

²УУР В — условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными); УДД 3 — нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования.

³Морфин, обладая быстрым и сильным обезболивающим действием, становится главным анальгетическим средством при лечении тяжелых ранений. Однако зависимость от морфина стала так широко распространяться среди солдат во время Гражданской войны в США, что ее часто называли «солдатской болезнью».